医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导课件.ppt

细胞的信号转导细胞的信号转导 信号转导（信号转导（signaltransduction）：）：细胞之间的细胞之间的信号分子信号分子与靶细胞的受体受体特异性结合，通过信号转信号转换系统换系统把细胞外信号转变成细胞内的信号细胞内的信号，从而使细胞对外界信号作出适当的反应这种由细胞外信号转变成细胞内细胞内信号的过程称为信号转导信号分子信号分子(signalmolecule)受体受体(receptor)信号转导通路信号转导通路(signalpathways)一、信号分子一、信号分子 是与受体特异结合，通过受体介导对细胞产生是与受体特异结合，通过受体介导对细胞产生效应的分子，又称配体效应的分子，又称配体（ligand）物理性的信号：光、热、电流物理性的信号：光、热、电流化学性的信号：化学性的信号：短肽、蛋白质、短肽、蛋白质、CO、NO、氨、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等1.脂溶性信号分子：脂溶性信号分子：固醇类激素、固醇类激素、甲状腺素、甲状腺素、NO2.水溶性信号分子：如，神经递质、水溶性水溶性信号分子：如，神经递质、水溶性肽类激肽类激素、素、生长因子生长因子等（第一信使）等（第一信使）第二信使第二信使：细胞膜受体被激活后，在细胞内产生细胞膜受体被激活后，在细胞内产生的能介导信号转导通路的活性物质，如的能介导信号转导通路的活性物质，如cAMP,cGMP,Ca2+,DAG,IP3等。

等第二信使的作用：对细胞外信号起转换和放大第二信使的作用：对细胞外信号起转换和放大二、受体二、受体（receptor）受体受体：能识别和选择性结合信号分子（配体）：能识别和选择性结合信号分子（配体），将细胞外信号，将细胞外信号转变转变成细胞内信号，引起胞成细胞内信号，引起胞内生物学效应的蛋白质内生物学效应的蛋白质1.配体结合区域配体结合区域2.效应区域效应区域 受受体体的的结结构构 受体受体去 ：为DNA结合蛋白，与胞外亲脂性 信号分子结合，作为转录因子参 与基因表达调控一）细胞内受体（一）细胞内受体（二）（二）细胞膜表面受体细胞膜表面受体：镶嵌在膜上的糖蛋白，接受水溶性信号分子一）细胞内受体（二）细胞膜表面受体3.具备酶活性的受体具备酶活性的受体胞外域胞外域跨膜域跨膜域胞内域胞内域1.1.离子通道型受体离子通道型受体2.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 受体组成 1.1.离子通道型受体离子通道型受体型：型：烟碱型乙酰胆碱受体烟碱型乙酰胆碱受体型型：光受体嗅神经受体光受体嗅神经受体型型：肌浆网膜上的肌浆网膜上的Ca2+通道通道 信号分子信号分子：神经递质：神经递质 2.2.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 （Gprotein-coupledreceptor，GPCR）一条多肽链（400-500aa）七次跨膜形成的糖蛋白。

N端在细胞外，C端在细胞内信号分子信号分子：多种激素（多种激素（肾上腺素和胰高肾上腺素和胰高血糖素血糖素）、神经递质、神经肽、光、）、神经递质、神经肽、光、气味分子等气味分子等配体与受体结合配体与受体结合激活受体激活受体 激活激活G蛋白蛋白产生第二信产生第二信使G蛋白蛋白结构结构静息状态活化状态（guanylatebindingprotein，Gprotein）（1）由、亚基 组成异三聚体2）亚基具有结合GDP或GTP能力，还具有 GTP酶活性3）通过构象改变调节效 应蛋白的活性，实现 信号传递G蛋白：是指能够与鸟苷酸结合的蛋白质的总称功能G蛋白蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein）功能G蛋白蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein）功能G蛋白蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein）功能G蛋白蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein）功能piG蛋白蛋白（guanylatebindingprotein，Gprotein）激动型G蛋白（Gs）抑制型G蛋白(Gi)磷脂酶C型G蛋白(Gq)GDPGDPG蛋白蛋白功能G蛋白介导的信号通路蛋白介导的信号通路ACPLCcAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路cAMP细胞胞内反应 ACcAMP信号通路信号通路PKA底物蛋白（Gs）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（adenylateadenylate cyclasecyclase,ACAC）分布于几乎所有细胞质膜分布于几乎所有细胞质膜G蛋白效应蛋白之一蛋白效应蛋白之一调节胞内调节胞内cAMP水平水平M1M2C1C2磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP分解分解ATPcAMPcAMP细胞胞内反应 ACcAMP信号通路信号通路PKA底物蛋白（Gs）蛋白激酶蛋白激酶A调节亚单位催化亚单位cAMP分子cAMP-调节亚单位复合体活化的催化亚单位+CCRRRRCC激酶活性（proteinkinaseA，PKAPKA）PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性PKA对预存蛋白活性的调节底物蛋白底物蛋白组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录的阻碍作用的阻碍作用核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白细胞膜蛋白细胞膜蛋白心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白底物蛋白底物蛋白磷酸化的作用磷酸化的作用生理意义生理意义DNADNA进行转录进行转录加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成膜蛋白构象膜蛋白构象及功能改变及功能改变改变膜对水及改变膜对水及离子通道的通透性离子通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变影响细胞分泌影响细胞分泌易与易与Ca2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩 PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性（2）调节基因表达活性结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质PKA对基因表达的调节作用 PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性（2）调节基因表达活性cAMP细胞的胞内反应 ACcAMP信号转导通路信号转导通路PKA底物蛋白细胞外信号分子和来源细胞外信号分子和来源靶细胞靶细胞主要反应主要反应肾上腺素肾上腺素（肾上腺髓质）（肾上腺髓质）胰高血糖素胰高血糖素（胰岛）（胰岛）ATCH（脑垂体前叶）脑垂体前叶）心肌、脂肪、肌细胞心肌、脂肪、肌细胞肝细胞、脂肪细胞肝细胞、脂肪细胞肾上腺、脂肪细胞肾上腺、脂肪细胞心率心率收缩收缩糖原糖原脂肪脂肪糖原分解、血糖糖原分解、血糖脂肪分解脂肪分解分泌皮质醇、脂肪分解分泌皮质醇、脂肪分解某些激素通过某些激素通过cAMP诱导的细胞反应诱导的细胞反应ATCH:促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素生长激素抑制素生长激素抑制素抗血管紧张素抗血管紧张素胰岛素等胰岛素等胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素GsGiG蛋白介导的信号通路蛋白介导的信号通路ACPLCcAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(PIP2)信号通路信号通路DAGIP3二磷脂酰肌醇二磷脂酰肌醇（PIP2）磷脂酶磷脂酶CPLC DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放CaCa2+2+/钙钙调素调素（CaCa2+2+CaMCaM)Ca2+CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶，从而磷酸化相可以激活蛋白激酶或磷酸酶，从而磷酸化相应的底物蛋白，实现对细胞代谢活动的调节。

如，环核苷酸应的底物蛋白，实现对细胞代谢活动的调节如，环核苷酸磷酸二脂酶（磷酸二脂酶（PDE）CaMCaM与靶与靶蛋白结合蛋白结合2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径磷脂酰肌醇信号途径：磷脂酰肌醇信号途径：信号分子信号分子G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C（PLC）G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体PIP2IP3DG胞内胞内CaCa2+2+活化钙调蛋白活化钙调蛋白（CaM）激活蛋白激酶激活蛋白激酶或磷酸酶或磷酸酶糖原分解糖原分解微管解体微管解体活化活化PKC底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化分泌、肌肉收缩、分泌、肌肉收缩、细胞增殖、分化细胞增殖、分化IP3/CaCa2+2+DG/PKC组胺释放组胺释放平滑肌收缩等平滑肌收缩等G蛋白作用的效应蛋白蛋白作用的效应蛋白 离子通道离子通道 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 磷脂酶磷脂酶C 磷脂酶磷脂酶A2 磷酸二脂酶磷酸二脂酶C2（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路 1.cAMP信号通路 2.磷脂酰肌醇信号通路（二）催化型受体介导的信号转导通路 1.受体酪氨酸蛋白激酶信号通路（三）其他 1.cGMP信号通路 五、信号转导的终止五、信号转导的终止 1 1、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收 受体被内吞而失去作用。

受体被内吞而失去作用2 2、与、与G G蛋白或蛋白或RasRas蛋白结合的蛋白结合的GTPGTP被水解成被水解成GDPGDP失活失活 3 3、第二信使被降解、第二信使被降解 PDE（环核苷酸磷酸二酯酶）（环核苷酸磷酸二酯酶）降解降解cAMP生成生成5-AMP 终止终止cAMP的作用的作用 信号终止障碍可导致疾病的发生信号终止障碍可导致疾病的发生六、受体异常引起的疾病六、受体异常引起的疾病（一）受体异常与疾病（一）受体异常与疾病 遗传性受体病：遗传性受体病：家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编码基因突变，血浆中码基因突变，血浆中LDLLDL不能进入细胞代谢（不能进入细胞代谢（LDLLDL与与胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高用而浓度升高二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病：自身产生抗受体的抗体，使受体失去功能自身产生抗受体的抗体，使受体失去功能1.1.重症肌无力重症肌无力 患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与AChR3结构相似的物质而产生抗AChR的抗体，干扰ACh与受体的结合，同时还能促进AChR分解，并从肌肉表面消失(受体减少一半以上)，肌肉收缩无力。

三）（三）G G蛋白功能异常与疾病蛋白功能异常与疾病 霍乱：霍乱：霍乱弧菌产生的外毒素，不可逆的结合在亚基上，使亚基与、亚基分离，并丧失了GTP酶的活性因此G处于不可逆激活状态，不断刺激AC产生大量的cAMP，导致小肠上皮细胞通道蛋白持续开启，大量离子和水转运入肠腔，引起严重的腹泻四）G G蛋白偶联受体相关的疾病蛋白偶联受体相关的疾病病因：病因：1）编码）编码抗利尿激素抗利尿激素受体受体基基因突变因突变，在受体，在受体mRNA中引入一个终止密码子，中引入一个终止密码子，多肽链合成过早终止，多肽链合成过早终止，使受体分子变短使受体分子变短先天性肾原性尿崩症（先天性肾原性尿崩症（CNDI）病因：病因：2 2）弱化突变）弱化突变 第三跨膜片断和第三跨膜片断和第二胞内环之间连接第二胞内环之间连接部位出现一个部位出现一个氨基酸氨基酸置换置换，不能结合，不能结合G G蛋白五）继发性受体病（五）继发性受体病 患者因受体前、受体、受体后异常导致细患者因受体前、受体、受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低胞对胰岛素的反应性降低机体代谢紊乱引起机体代谢紊乱引起肥胖引起胰岛素受体活性下降，引起糖尿病肥胖引起胰岛素受体活性下降，引起糖尿病。

3 3）受体酪氨酸激酶）受体酪氨酸激酶RTK是单次跨膜是单次跨膜螺旋受体蛋白螺旋受体蛋白胞外区：配体结合域，起受体作用胞外区：配体结合域，起受体作用跨膜区：单次跨膜的疏水跨膜区：单次跨膜的疏水螺旋区螺旋区胞内区：含有酪氨酸激酶活性的细胞内区：含有酪氨酸激酶活性的细胞内结构，有自磷酸化位点、胞内结构，有自磷酸化位点、激酶功能域激酶功能域3.单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine p。