生长激素作用机制.ppt

生长激素作用机制生长激素作用机制2011.2.19长春GHGH的相关基础知识的相关基础知识n生长激素的概述生长激素的概述n生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控n生长激素的分泌生长激素的分泌n生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素n生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素n生长激素的生理作用生长激素的生理作用生长激素概述生长激素概述n结结 构：含有构：含有191191个氨基酸残基的单链，个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连结的蛋白质由两个二硫键连结的蛋白质 n分分 泌：垂体前叶嗜酸细胞分泌泌：垂体前叶嗜酸细胞分泌n分子量：分子量：22KD22KD生长激素的天然构象生长激素的天然构象第一张生长激素晶体衍射照片显示–SCIENCE，，1992；；255：：306-312生长激素概述生长激素概述生长激素的分泌调节生长激素的分泌调节高级神经中枢下丘脑垂体前叶生长激素GHRH(+)SRIF(-)IGFs(亦称生长介素)直接作用甲状腺性腺生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控受控于两种神经激素受控于两种神经激素 1. 1. 生长激素释放激素（生长激素释放激素（GHRHGHRH）） 2. 2. 生长激素释放激素抑制因子生长激素释放激素抑制因子（（SRIFSRIF））生理下生长激素的分泌模式生理下生长激素的分泌模式间隔3~5小时* ，约8个脉冲/日，夜间最高生长激素的分泌生长激素的分泌n特点：脉冲式分泌特点：脉冲式分泌; ;n频率：每频率：每3-43-4小时分泌一次小时分泌一次; ;n高峰：睡后一小时分泌量是一天总量的高峰：睡后一小时分泌量是一天总量的一半以上一半以上; ;青春期不同阶段生长激素的分泌青春期不同阶段生长激素的分泌青春期前早中后成人年龄（岁）9.0±0.311.5 ±0.214.4 ±0.216.4 ±0.423.0 ±0.624hGH浓度(ug/L)6.7 ±1.04.7 ±0.713.8 ±2.44.4 ±0.93.9 ±0.5GH脉冲强度(ug/L)14.4 ±1.312.8 ±1.322.4 ±2.814.7 ±3.910.3 ±1.3GH脉冲数(24h)8.8 ±0.77.0 ±0.57.8 ±0.66.6±0.66.1 ±0.5GH分泌(ug•kg-1 •24h-1)2920601917生长激素的生理作用生长激素的生理作用(1)(1)nGHGH促生长作用：促生长作用： A A：：GHGH刺激软骨细胞在局部产生刺激软骨细胞在局部产生IGF-1IGF-1，促进软骨细，促进软骨细 胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。

胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加 B B：骨骺融合后，：骨骺融合后，GHGH可直接刺激成骨细胞骨代谢，并可直接刺激成骨细胞骨代谢，并 对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用 C C：：GHGH协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑，协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑， 其可通过其可通过IGF-1IGF-1诱导维生素诱导维生素D D活化生长激素的生理作用生长激素的生理作用(2)(2)nGHGH调节物质代谢作用调节物质代谢作用 A A：：GHGH可可促促进进蛋蛋白白质质合合成成，，促促进进氨氨基基酸酸转转运运入入细细胞胞，，胞胞内内RNARNA合合成成增增多，出现正氮平衡多，出现正氮平衡B B：：GHGH对对脂脂肪肪有有降降解解作作用用其其对对脂脂肪肪细细胞胞融融脂脂速速率率有有重重要要调调节节作作用用因为其诱导脂肪细胞膜上因为其诱导脂肪细胞膜上ββ肾上腺素能受体，导致融脂效应肾上腺素能受体，导致融脂效应C C：：GHGH对对糖糖代代谢谢作作用用复复杂杂其其可可降降低低细细胞胞对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性，，也也可可减少外周组织对葡萄糖利用，长期使用可致血糖升高。

减少外周组织对葡萄糖利用，长期使用可致血糖升高D D：：GHGH对对水水、、矿矿物物质质代代谢谢有有重重要要作作用用GHGH可可使使细细胞胞内内钾钾、、磷磷酸酸盐盐滞滞留留，，还还可可促促进进肾肾小小管管钠钠回回吸吸收收，，激激活活肾肾素素- -血血管管 紧紧张张素素- -醛醛固固酮酮系统，引起水、钠滞留系统，引起水、钠滞留生长激素的生理作用生长激素的生理作用(3)(3)n其他其他: : GH GH具有抗衰老，促进脑功能效应并对增强心功能、具有抗衰老，促进脑功能效应并对增强心功能、免疫功能，提高肌力及促进精子形成、排卵等方面研免疫功能，提高肌力及促进精子形成、排卵等方面研究效果引人瞩目究效果引人瞩目生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素n深睡眠深睡眠n运动运动n应激状态应激状态n低血糖低血糖n药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等精氨酸等n快眼运动睡眠快眼运动睡眠n心理因素心理因素n中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤n分娩损伤分娩损伤n药物：糖皮质激素等药物：糖皮质激素等n甲状腺功能低下甲状腺功能低下生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素GH-IGF-IGH-IGF-I轴对轴对GHGH分泌的调控分泌的调控生长激素作用机制生长激素作用机制生长激素通过直接作用于骨骼或通过生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。

介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长抗抗GHGH抗体阻碍抗体阻碍GHGH与受体结合，从而抑制与受体结合，从而抑制IGF-1IGF-1的产生，进而其促生长效果的产生，进而其促生长效果Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children. Rougeot C, Marchand P, Dray F, et al. Horm Res. 1991; 35(1):76-81.肝脏肝脏生长激素发展史生长激素发展史19561956年年年年从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯GHGH1958-19851958-1985年年年年 美国至少有美国至少有美国至少有美国至少有80008000名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种GHGH治疗治疗治疗治疗 19851985年年年年报道报道报道报道GHGH治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病（（（（Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob病）禁用病）禁用病）禁用病）禁用19851985年年年年体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功rhGHrhGH的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能19851985年－年－年－年－逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗 FDAFDA批准生长激素适应症批准生长激素适应症1985 1985 儿童生长激素缺乏症（儿童生长激素缺乏症（儿童生长激素缺乏症（儿童生长激素缺乏症（GHDGHD））））1993 1993 慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前 1996 HIV1996 HIV感染相关性衰竭综合征感染相关性衰竭综合征感染相关性衰竭综合征感染相关性衰竭综合征 1996 Turner1996 Turner综合征综合征综合征综合征1997 1997 成人成人成人成人GHD GHD 2001 2001 小于胎龄儿小于胎龄儿小于胎龄儿小于胎龄儿(SGA)(SGA)2002 2002 Prader-WilliPrader-Willi综合征综合征综合征综合征 2003 2003 特发性矮身材（特发性矮身材（特发性矮身材（特发性矮身材（ISSISS））））谢谢。