兰州大学有机合成讲义.ppt

有机合成化学有机合成化学Organic Synthesis商商 永永 嘉嘉一、有机合成的意义一、有机合成的意义 人类最基本的需求：人类最基本的需求：生存生存（食品（食品- -农药）农药） 人类最高级的渴望：人类最高级的渴望：长寿长寿（疾病（疾病- -医药）医药） 有机合成是一门艺术分子建筑风格有机合成是一门艺术分子建筑风格第一章第一章 绪绪 论论科学科学自然科学自然科学理学理学化学化学无机化学无机化学有机化学有机化学分析化学分析化学物理化学物理化学高分子化学高分子化学●● ●第一章第一章 绪绪 论论四四大大基基础础化化学学！！！！！！第一章第一章 绪论绪论 有机化学有机化学Organic chemistry有机分析化学有机分析化学Organic analytic chemistry物理有机化学物理有机化学Physical organic chemistry有机合成化学有机合成化学Organic synthetic chemistryIntroduction第一章第一章 绪论绪论有机分析化学有机分析化学: : 天然产物的分离、鉴定和结构测定天然产物的分离、鉴定和结构测定 长春新碱，抗肿瘤药长春新碱，抗肿瘤药第一章第一章 绪论绪论物理有机化学物理有机化学: :研究反应的机理，探索反应过程研究反应的机理，探索反应过程有机合成化学有机合成化学：从简单的、商品化的原料合成复：从简单的、商品化的原料合成复杂的、天然的有机化合物杂的、天然的有机化合物•本课程主要讲授：本课程主要讲授： 现代有机合成方法论现代有机合成方法论 合成设计的逻辑和策略合成设计的逻辑和策略第一章第一章 绪论绪论•并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，即设计、合成具有重要理论意义的指定构象即设计、合成具有重要理论意义的指定构象（（conformationconformation））, ,构型构型( (configurationconfiguration) )的目的目标分子标分子 ( (target moleculetarget molecule) )；；设计合成具有特设计合成具有特殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机分子。

分子 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 H.KobleH.Koble，，他于他于18451845年实现了从元素单质合成年实现了从元素单质合成乙酸，并第一次用到乙酸，并第一次用到““合成合成””这个词来描述从这个词来描述从其他物质制取化合物的过程其他物质制取化合物的过程 •有有 机机 合合 成成 的的 另另 一一 个个 里里 程程 碑碑 是是 1856年年W.H.Perkin的的苯苯胺胺紫紫合合成成，，这这是是第第一一个个合合成成染料，被视为第一个工业精细有机合成染料，被视为第一个工业精细有机合成 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势×•19世纪最重要的全合成是世纪最重要的全合成是 E.Fischer完成的（＋）－葡完成的（＋）－葡萄糖合成萄糖合成 (+)- 葡萄糖二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势E.Fischer获获1902年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖•Robinson在在1917年通过仿生途径，从丁二醛，年通过仿生途径，从丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了托品托品酮酮 。

二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势Robinson获获1947年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖•20世纪世纪50年代，年代，NMR技术开始运用在有机化合技术开始运用在有机化合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势300M核磁共振仪核磁共振仪•有机合成进入有机合成进入R. B. Woodward时代 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势奎宁的结构奎宁的结构R. B. Woodward 获获1965年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖•J.C. Sheehan领导的小组在二战结束后的领导的小组在二战结束后的1957年才最终完成青霉素年才最终完成青霉素V的全合成的全合成 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势•有机合成进入有机合成进入CoreyCorey时代时代 •一是系统建立了逆合成分析方法一是系统建立了逆合成分析方法; ;•二是在全合成中设计、发展新的合成试二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法剂与方法 。

二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势•KishiKishi教授于教授于19891989年完成了年完成了岩沙海葵毒素岩沙海葵毒素（（PalytixinPalytixin））羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势•B. MerrifieldB. Merrifield发展固相合成技术与组合化学发展固相合成技术与组合化学 B. Merrifield多肽固相合成技术获得多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势•2020世纪世纪9090年代的有机合成有三个显著特点：年代的有机合成有三个显著特点： 一一. .是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现 ；；二二. .是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴 定，成为有机合成的新挑战定，成为有机合成的新挑战 ；；三三. .是不对称合成成为合成研究的主流。

是不对称合成成为合成研究的主流 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势W. S. Knowles、、R. Noyori和和B. M. Sharpless因在催化因在催化不对称合成方面的杰出成就而共享不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖TaxolTaxol EpothioneEpothione Brevetoxin B 诺贝尔化学奖得主诺贝尔化学奖得主•19021902年年E.FischerE.Fischer合成糖和嘌呤衍生物合成糖和嘌呤衍生物•19051905年年A.von BaeyerA.von Baeyer研究有机染料和芳香族化合物研究有机染料和芳香族化合物•19101910年年O.WallachO.Wallach研究脂环族化合物研究脂环族化合物•19121912年年V.GrignardV.Grignard发现用镁做有机反应的试剂发现用镁做有机反应的试剂 • P.SabatierP.Sabatier 研究有机化合物的催化氢化反应研究有机化合物的催化氢化反应•19181918年年F.HaberF.Haber发明合成氨法发明合成氨法•19301930年年H.FischerH.Fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素研究血红素和叶绿素，合成血红素•19371937年年 W.Haworth W.Haworth 研究碳水化合物和维生素研究碳水化合物和维生素C C的结构的结构• P.KarrerP.Karrer 研究类胡萝卜素、核黄素、维生研究类胡萝卜素、核黄素、维生 素素A A和和B2B2的结构的结构•19471947年年 R.RobinsonR.Robinson 研究生物碱的合成研究生物碱的合成•19501950年年O.DielsO.Diels K.Alder K.Alder 发现双烯合成反应发现双烯合成反应•19631963年年 K.ZieglerK.Ziegler K.Alder K.Alder 研究乙烯聚合的催化剂研究乙烯聚合的催化剂•19641964年年 D.C.HodgkinD.C.Hodgkin测定维生素测定维生素B12B12等大分子结构等大分子结构•19651965年年 R.B.WoodwardR.B.Woodward人工合成维生素人工合成维生素B12B12、、胆固醇、叶绿素等复胆固醇、叶绿素等复杂有机物二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势•19691969年年 D.H.R.Barton, D.H.R.BartonD.H.R.Barton, D.H.R.Barton研究有机化合物的三维构象研究有机化合物的三维构象•19731973年年 E.O.FischerE.O.Fischer 制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物•19751975年年 J.W.Cornforth,V.PrelogJ.W.Cornforth,V.Prelog 有机分子及其反应的立体化学有机分子及其反应的立体化学•19761976年年 W.N.LipscombW.N.Lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的结构研究硼烷和碳硼烷的结构•19791979年年 H.C.BrownH.C.Brown 在有机合成中利用硼和磷的化合物在有机合成中利用硼和磷的化合物•G.WittigG.Wittig 发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法•19811981年年 福井谦一福井谦一 创立前线轨道理论创立前线轨道理论•R.HoffmannR.Hoffmann 提出分子轨道对称守恒原则提出分子轨道对称守恒原则•19841984年年 B.MerifieldB.Merifield 研究多肽的合成研究多肽的合成•19871987年年 C.PedersenC.Pedersen，， J.-J.-M.LehnM.Lehn, D.Cram , D.Cram 合成能模拟重要生物过程的有机化合物合成能模拟重要生物过程的有机化合物 •19901990年年 E.J.CoreyE.J.Corey 提出有机合成的逆合成分析原理提出有机合成的逆合成分析原理•19911991年年 R.R.ErnstR.R.Ernst 发展高分辨核磁共振波谱学方法发展高分辨核磁共振波谱学方法•19941994年年 G.A.OlahG.A.Olah 研究碳正离子化学研究碳正离子化学•19961996年年 H.W.Kroto,R.F.Curl,JrH.W.Kroto,R.F.Curl,Jr., R.E.Smalley ., R.E.Smalley 发现富勒烯发现富勒烯•20002000年年 艾伦艾伦··黑格，白川英树，艾伦黑格，白川英树，艾伦··马克迪尔米德，马克迪尔米德， 有关导电聚合物的发现有关导电聚合物的发现•20012001年年 W. S. Knowles, B. M. W. S. Knowles, B. M. SharplessSharpless, ,野依良治野依良治, ,不对称合成不对称合成•20052005年年 Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, 烯烃复分解反应烯烃复分解反应• 三、三、合成化学的基础任务合成化学的基础任务 Synthesis is a combination of tools (reactions and reagents)and strategy .These two aspects are mutually inter dependent.The tools available dictate the strategy .Conversely, as the synthetic chemist attempts to evolve an efficient strategy, major gaps in the available tools become evident. In both ,selectivity is the dominating theme. (B.M. Trost 1984)合成方法论和合成策略的发展合成方法论和合成策略的发展阿托品的药理作用：是阻断阿托品的药理作用：是阻断M-胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：抢救感染中毒性休克；抢救感染中毒性休克；治疗锑剂引起的阿治疗锑剂引起的阿—斯综合症斯综合症治疗有机磷农药中毒治疗有机磷农药中毒 治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）Tropone(托品酮) tropine(阿托品) 实例一实例一实实 例例 一一1. 1901年年，，R．．Willstaher 《《环环庚庚酮酮合合成成托托品品酮酮》》，，总总共共15步，总产率为步，总产率为0.75%2. 1917年年，，R．．Robinson用用一一步步合合成成托托品品酮酮，，他他切切断断方方法法如如下：下：由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。

来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率实实 例例 二二问题：如何合成：问题：如何合成：3. C3. C．．SuhufSuhuf等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到90%90%左右实例实例三三 Mannich Reaction 含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺, ,二已二已胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，生成生成β-β-氨基羰基化合物，称为氨基羰基化合物，称为MannichMannich反应实例三实例三 Mannich Reaction•反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺（亚胺鎓盐）中间体亚胺鎓盐）中间体•Mechanism亲电亲电 亲核亲核 如果用伯胺，存在二烷基化问题如果用伯胺，存在二烷基化问题Robinson托品酮合成法显然包括双重托品酮合成法显然包括双重Mannich反应，可能按如下机反应，可能按如下机理进行：理进行： 从十五步以上的反应变成一步法，从产率从十五步以上的反应变成一步法，从产率0.75%0.75%到到90%90%，无疑可看，无疑可看出合成方法与策略对合成反应的重要。

出合成方法与策略对合成反应的重要 实例三实例三我们来看（我们来看（3）：）： 存在三个问题：存在三个问题： 实例三实例三1. ①① H2O2, OH-/MeOH ② ②Al(OPr-i)3 Oppenaner氧化氧化2.3.The dependence of the fatal yield(%) in multistep synthesis on the average yields and members of steps. StepsAverage Yield19990701090352.82082120.0830744.20.002340671.50.00006450610.520.0000076从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和缩短步数缩短步数 实例三实例三四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 •2020世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力世界大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力世界上每年合成的近百万个新化合物中约上每年合成的近百万个新化合物中约70%70%以上是有机化以上是有机化合物合物。

其中有些因具有特殊功能而用于其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、材料、能源、医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环境科学境科学等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接地为人类提供了大量的必需品与此同时，人们也面地为人类提供了大量的必需品与此同时，人们也面对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体的影响问题展望未来，有机化学将使人类优化使用的影响问题展望未来，有机化学将使人类优化使用有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的发展 •有机合成化学•金属有机化学和有机催化 •天然有机化学 •物理有机化学 •生物有机化学 四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 新世纪的有机合成化学新世纪的有机合成化学 金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应 Schrock 催化剂催化剂 Grubbs 催化剂催化剂一、有机合成方法学一、有机合成方法学金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应>98% ee>20:1 trans: cis,88%自由基介导的合成反应自由基介导的合成反应Advantages of Domino/Cascade/Tandem Reactions vFormation of several bonds in one operation without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents.vHigh bond forming efficiency (BFE)vRapid construction of molecular diversity and complexityvMinimization of waste productionvMinimization of expenditure of human labor一个反应瓶内的多步反应一步反应形成：一步反应形成：6个个C—C键，键，2个个C—H键键Domino Reaction多多组分反应组分反应 Multicomponent reactionAsymmetric Aza-Diels-Alder Reaction有机合成反应中的选择性控制•选择性化学选择性化学选择性 Chemoselectivity区域选择性区域选择性 Regioselectivity立体选择性立体选择性 Stereoselectivity不对称合成不对称合成 Asymmetric synthesis多步有机合成－目标分子导向与多样性导向的合成多步有机合成－目标分子导向与多样性导向的合成•一、一、复杂分子全合成与目标分子导向的合成复杂分子全合成与目标分子导向的合成•1. 1. 老目标，新合成老目标，新合成•2.2.新天然产物，新合成方法新天然产物，新合成方法•3.3.合成结构独特分子合成结构独特分子•二、组合化学与多样性导向的合成二、组合化学与多样性导向的合成有机合成与学科交叉有机合成与学科交叉•有机材料化学有机材料化学•生命有机化学生命有机化学•绿色化学绿色化学•计算机辅助有机合成计算机辅助有机合成Chapter 2Basic of Organic Synthesis----Preparation of Alkane----1.Hydrogenation of Alkenes 2. Reduction of Alkyl Halides3. Coupling of Alkyl Halides with Organometalic Compounds ----Preparation of Alkane----1.Hydrogenation of alkene2.Reduction of alkyl halides a) Hydrolysis of Grignard reagent.Example:b) Reduction by metal and acid.Example:3. Coupling of alkyl halides with organometalic compounds.Example:----Preparation of Alkene----1. Dehydrohalogenation of Alkyl Halide2. Dehydration of Alcohols3. Dehalogenationof Vicinal Dihalides4. Reduction of Alkynes----Preparation of Alkene----1. Dehydrohalogenation of alkyl halide Examples:2. Dehydration of alcoholsExamples:3. Dehalogenation of vicinal dihalides Example:4. Reduction of alkynes ----Preparation of Alcohol----1. Oxymercuration-Demercuration2. Hydroboration-Oxidation3. GrignardSynthesis4. Hydrolysis of Alkyl Halides5. Hydroxylation of Alkenes----Preparation of Alcohol----1. Oxymercuration-demercurataion2. Hydroboration-Oxidation3. Grignard synthesis4.Hydrolysis of alkyl halidesExamples:5. Hydroxylation of alkenes 6. Aldol condensation7. Reduction of carbonyl compounds8. Reduction of acid and esters----Preparation of Halide----1. From Alcohols2. Halogenationof Certain hydrocarbons3. Addition of Hydrogen Halide to Alkenes4. Addition of Halogen to Alkenes and Alkynes5. Halide Exchange----Preparation of Halide----1. From alcohols Examples:2. Halogenation of certain hydrocarbons Examples:3. Addition of hydrogen halide to alkenes 4. Addition of halogen to alkenes and alkenes 5. Halide exchange----Preparation of Ether----1. Williamson Synthesis2. Alkoxymercuration-Demercuration----Preparation of Ether----1. Williamson synthesisExamples:2. Alkoxymer curation-demercuration----Preparation of Alkylbenzene----1. Friedel-Crafts Alkylation2. Conversion of Side Chain----Preparation of Alkylbenzene----1. Friedel-Crafts alkylationExamples:2. Conversion of side chain ----Preparation of Phenol----1. Hydrolysis of Diazonium Salts2. Alkli Fusion of Sulfonates----Preparation of Phenol----1. Hydrolysis of diazonium salts Example:2. Alkali fusion of sulfonates ----Preparation of Amine----1. Reduction of Nitro Compounds2. Reaction of Halides with ammonia or Amines3. Reductive Amination4. Reduction of Nitriles5. Hofmann Degradation of Amides----Preparation of Amine----1. Reduction of nitro compounds Examples:2. Reaction of halides with ammonia or amines Examples:3. Reductive amination Examples:4. Reduction of nitriles Examples:5. Hofmann degradation of amides Examples:----Reaction of Diazonium----1.Replacement of Nitrogen2. Coupling1. Replacement of nitrogen ----Reaction of Diazonium----a) Replacement by -Cl, -Br, -CNExamples:b) Replacement by -I Example:c) Replacement by -FExamples:d) Replacement by -OHExample:e) Replacement by -HExample:2. CouplingExample:----Preparation of Aldehyde & Ketone----Aldehyde1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Methylbenzene3. Reduction of Acid chlorideKetone1. Oxidation of Secondary Alcohols2. Friedel-Crafts Acylation----Preparation of Aldehyde & Ketone----1. Oxidation of primary alcoholsExample:2. Oxidation of methylbenzeneExamples:3. Reduction of acid chlorideExample:1. Oxidation of secondary alcoholsExample:2. Friedel-Crafts acylationExamples:----Reactions of Aldehyde & Ketone----1. Oxidation2. Reduction3. Addition of Cyanide4. Addition Derivatives of ammonia5. Addition of Alcohols6. Cannizzaro Reaction7. Addition of Grignard Reagent----Reactions of Aldehyde & Ketone----1. Oxidationa) AldehydesExample:b) Methyl ketonesExamples:2. Reductiona) Reduction to alcoholsExamples:b) Reduction to hydrocarbonsExamples:3. Addition of cyanideExamples:4. Addition derivatives of ammonia5. Addition of alcoholsExample:6. Cannizzaro reactionExamples:7. Addition of Grignard reaction8. Others----Reaction of Carbanion----1. Halogenation of ketones2. Nucleophilic Additon to Carbonyl Compounds3. Nucleophilic Acyl Substitution1. Halogenation of ketones----Reaction of Carbanion----Examples:2. Nucleophilic addition to carbonyl compoundsa) Aldol condensationExamples:b) Wittig reactionExample:3. Nucleophilic acyl substitutiona) Claisen condensationExamples:----Substitution on Aromatic Ring----1. Nitration2. Sulfonation3. Halogenation4. Friedel-Crafts Alkylation5. Friedel-Crafts Acylation6. Protonation----Substitution on Aromatic Ring----1. Nitration2. Sulfonation3. Halogenation4. Friedel-Crafts alkylation5. Friedel-Crafts acylation6. Protonation7. Other special reactions----Preparation of Acid----1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Alkylbenzene3. Carbonation of Grignard Reagent4. Hydrolysis of Nitriles----Preparation of Acid----1. Oxidation of primary alcoholsExamples:2. Oxidation of alkylbenzenesExamples:3. Carbonation of Grignard reagentsExamples:4. Hydrolysis of nitrilesExamples:第第3章章 基于金属有机试剂的基于金属有机试剂的碳碳-碳键碳键形成方法形成方法 Ø 了解有机金属试剂了解有机金属试剂Ø 明确有机金属试剂的反应性明确有机金属试剂的反应性Ø 掌握重要有机金属试剂的制备及其掌握重要有机金属试剂的制备及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【【基本要求基本要求】】Ø 重要有机金属试剂的制备及其重要有机金属试剂的制备及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【【重点难点重点难点】】碳碳- -碳键碳键第第3章章 基于金属有机试剂的基于金属有机试剂的碳碳-碳键碳键形成方法形成方法 碳亲核体碳亲核体碳碳负负离离子子 非稳定碳负离子非稳定碳负离子 稳定碳负离子稳定碳负离子 有机金属化合物有机金属化合物(RM) M: Li、、Na、、K、、Mg、、Al、、Zn、、Cu、、Hg 等等 有机金属化合物有机金属化合物 (RM) 反应活性：反应活性：RK > RNa > RLi > RMg > RAl > RZn > RCu > RHgKNaLiMgAlZnCuHgM 的电负性的电负性0.820.930.981.311.611.651.902.00C―M 的离子性的离子性 51% 47% 43% 35%18%3.1.1 有机镁试剂（有机镁试剂（Grignard 试剂试剂, RMgX ）） 3.1 有机镁和有机锂试剂的制备有机镁和有机锂试剂的制备一、一、RX 与与 Mg 反应反应l活泼卤代烃一般在乙醚溶剂中反应，活性较差的卤代烃在活泼卤代烃一般在乙醚溶剂中反应，活性较差的卤代烃在四氢呋喃中反应，活性很差的卤代烃还要使用活性镁四氢呋喃中反应，活性很差的卤代烃还要使用活性镁 l 卤代烃的反应活性为：卤代烃的反应活性为：RI > RBr > RCl；；1o > 2o > 3o RX例如例如 二、氢二、氢-镁交换反应镁交换反应 l 只有酸性较强的烃基氢才可以与格氏试剂进行交换只有酸性较强的烃基氢才可以与格氏试剂进行交换 例如例如 3.1.2 有机锂试剂有机锂试剂一、一、RX 与与 Li 反应反应l CH2=CHCH2X、、PhCH2X 不宜用此法制备相应的锂不宜用此法制备相应的锂 试剂试剂 (容易发生偶联反应容易发生偶联反应 )例如例如 二、锂二、锂-氢交换反应氢交换反应 例如例如 三、锂三、锂-卤交换反应卤交换反应 l 该法主要适用于烯基锂和芳基锂的制备。

因为其它卤该法主要适用于烯基锂和芳基锂的制备因为其它卤 代烃在交换时容易发生偶联等副反应代烃在交换时容易发生偶联等副反应 例如例如 3.2 格氏试剂和有机锂试剂在有机合成中的应用格氏试剂和有机锂试剂在有机合成中的应用3.2.1 与烃基化试剂反应与烃基化试剂反应——Wurtz 反应反应用途：增长碳链或增加支链用途：增长碳链或增加支链l 该反应是典型的该反应是典型的 SN2 反应反应 l 苄基型、烯丙型以及一级卤代烃效果较好；苄基型、烯丙型以及一级卤代烃效果较好； 乙烯型卤代烃不反应乙烯型卤代烃不反应 l 烯丙型金属试剂有两个反应中心：烯丙型金属试剂有两个反应中心：α-位和位和γ-位 反应的选择性受空间因素和电子因素的影响反应的选择性受空间因素和电子因素的影响 ☆ ☆ 对切断的启示对切断的启示 3.2.2 与醛、酮反应与醛、酮反应用途：合成醇用途：合成醇☆ ☆ 对切断的启示对切断的启示 注意：了解格氏试剂与醛、酮反应的复杂性注意：了解格氏试剂与醛、酮反应的复杂性一、合成醇一、合成醇3.2.3 与羧酸衍生物反应与羧酸衍生物反应 二、合成醛、酮二、合成醛、酮 1、与酰胺反应、与酰胺反应 2、与腈反应、与腈反应 3、格氏试剂与原甲酸酯反应合成醛、格氏试剂与原甲酸酯反应合成醛 4、有机锂试剂与羧酸反应合成酮、有机锂试剂与羧酸反应合成酮 3.2.4 格氏试剂与格氏试剂与CO2反应反应用途：合成羧酸用途：合成羧酸2.2.5 格氏试剂与亚胺反应格氏试剂与亚胺反应用途：合成胺用途：合成胺 l 亚胺中亚胺中C=N的活性比的活性比C=O低，与格氏试剂加成时，亚低，与格氏试剂加成时，亚 胺的胺的α-H会发生竞争反应，不利于加成会发生竞争反应，不利于加成 3.2.6 与环氧化物反应与环氧化物反应用途：合成醇用途：合成醇反应的选择性：有机金属试剂一般进攻位阻较小的碳反应的选择性：有机金属试剂一般进攻位阻较小的碳？？注意注意 RMgX 反应的复杂性，而有机锂试剂的副反应少反应的复杂性，而有机锂试剂的副反应少3.2.7 Barbier 反应反应 1899 年年 P. A. Barbier “一瓶反应一瓶反应” 3.3 有机锌试剂有机锌试剂3.3.1 有机锌试剂的制备有机锌试剂的制备一、一、RX与与Zn反应反应二、金属交换反应二、金属交换反应 3.3.2 有机锌试剂在有机合成中的应用有机锌试剂在有机合成中的应用 ——Reformatsky反应反应3.4 有机铜试剂有机铜试剂——二烃基铜锂（二烃基铜锂（Gilman试剂）试剂） 3.4.1 二烃基铜锂的制备二烃基铜锂的制备一、一、RLi 与与 CuX 反应反应 二、与末端炔烃加成二、与末端炔烃加成一、偶联反应一、偶联反应——增长碳链增长碳链（（1））R’X：：CH3X, 1o, 2o, C=C—X, ArX (X：：Br, I)（（2）酮羰基不需保护，）酮羰基不需保护，R’X中允许有中允许有—COOEt、、 —CN、、>CO。

3.4.2 二烃基铜锂在有机合成中的应用二烃基铜锂在有机合成中的应用合成合成（（3）立体化学：卤代烷烃构型翻转（）立体化学：卤代烷烃构型翻转（SN2），卤代烯烃构），卤代烯烃构型保持，烯丙型卤代烃构型翻转并发生双键位移型保持，烯丙型卤代烃构型翻转并发生双键位移二、与环氧化物反应合成醇二、与环氧化物反应合成醇 三、与酰氯反应合成酮三、与酰氯反应合成酮 合成合成四、共轭加成四、共轭加成 第第4章章 稳定化碳负离子的缩合反应稳定化碳负离子的缩合反应 Ø 了解稳定化碳负离子了解稳定化碳负离子 Ø 明确稳定化碳负离子的反应性明确稳定化碳负离子的反应性 Ø 掌握稳定化碳负离子的重要缩合反应及其掌握稳定化碳负离子的重要缩合反应及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【【基本要求基本要求】】Ø 稳定化碳负离子的重要缩合反应及其稳定化碳负离子的重要缩合反应及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【【重点难点重点难点】】第第4章章 稳定化碳负离子的缩合反应稳定化碳负离子的缩合反应 4.1 稳定化碳负离子稳定化碳负离子 4.1.1 稳定化碳负离子及其形成稳定化碳负离子及其形成 稳定化碳负离子稳定化碳负离子( A 为稳定碳负离子的因素为稳定碳负离子的因素 )4.1.2 碳负离子的稳定化作用碳负离子的稳定化作用 一、共振稳定化作用一、共振稳定化作用 二、邻位正电荷的稳定化作用二、邻位正电荷的稳定化作用 三、三、d 轨道的稳定化作用轨道的稳定化作用 四、四、Li+ 配位稳定化作用配位稳定化作用 4.1.3 稳定化碳负离子的反应性稳定化碳负离子的反应性 一、一、亲核亲核取代取代 烷基化烷基化 酰基化及缩合反应酰基化及缩合反应 亲核性亲核性二、亲核加成二、亲核加成 缩合反应缩合反应 烃基化烃基化 4.2 羟醛缩合反应羟醛缩合反应 3.2.1 一般的羟醛缩合一般的羟醛缩合 （（1）反应前后分子结构的变化）反应前后分子结构的变化（（2）反应需要）反应需要α-氢的参与氢的参与（（3）至少含有两个）至少含有两个α-氢时才会发生脱水氢时才会发生脱水（（4）酸也可以催化）酸也可以催化 注意注意 碱催化机理碱催化机理 酸催化机理酸催化机理 4.2.2 交叉羟醛缩合交叉羟醛缩合 一、醛、酮反应差异性控制一、醛、酮反应差异性控制 1、使用不含、使用不含α-氢的醛、酮氢的醛、酮 注意：不含注意：不含α-氢的醛、酮作为亲电体的活性应高于氢的醛、酮作为亲电体的活性应高于 含含α-氢的醛、酮氢的醛、酮 苯基和羰基的双重活化作用苯基和羰基的双重活化作用 动力学控制的实验条件：低温、位阻大的强碱、非质子型溶动力学控制的实验条件：低温、位阻大的强碱、非质子型溶 剂、酮不过量、剂、酮不过量、Li+为抗衡阳离子。

为抗衡阳离子热力学控制的实验条件：较高的温度、相对较弱的碱、质子型热力学控制的实验条件：较高的温度、相对较弱的碱、质子型 溶剂、溶剂、Na+ 或或 K+ 为抗衡阳离子为抗衡阳离子 2、动力学控制和热力学控制、动力学控制和热力学控制 动力学控制动力学控制 热力学控制热力学控制 动力学和热力学控制动力学和热力学控制 脱水形成稳定的共轭体系脱水形成稳定的共轭体系解释反应机理解释反应机理二、定向的羟醛缩合二、定向的羟醛缩合 1、预制烯醇负离子、预制烯醇负离子 动力学控制动力学控制热力学控制热力学控制2、通过烯醇硅醚、通过烯醇硅醚 —— Mukaiyama 反应反应 烯醇硅醚的获得烯醇硅醚的获得 3、通过烯醇负离子合成等效体、通过烯醇负离子合成等效体 三、类羟醛缩合三、类羟醛缩合 1、、Mannich 反应反应 —— 胺甲基化反应胺甲基化反应 2、、Henry 反应反应 3、潜在芳香体系、潜在芳香体系 4.3 不同类型羰基化合物间的缩合反应不同类型羰基化合物间的缩合反应 4.3.1 醛、酮醛、酮 与与 羧酸衍生物（酯）的缩合羧酸衍生物（酯）的缩合 一、预制的羧酸衍生物烯醇负离子一、预制的羧酸衍生物烯醇负离子 二、使用不含二、使用不含α-氢的醛氢的醛 4.3.2 羧酸衍生物（酯）与羧酸衍生物（酯）与 醛、酮的缩合醛、酮的缩合 三、活化的羧酸衍生物三、活化的羧酸衍生物 —— Knoevenagel 缩合缩合 l X、、Y: —COOR、、—COOH、、—COR、、—CN、、 —NO2 等吸电子基等吸电子基 l 常见的碱：胺、吡啶等弱碱常见的碱：胺、吡啶等弱碱 4.3.3 酯酯 与与 酯的缩合酯的缩合 一、分子间酯缩合一、分子间酯缩合 —— Claisen 缩合缩合 Ø 机理机理二、分子内酯缩合二、分子内酯缩合 —— Dieckmann 缩合缩合 Dieckmann 缩合反应只适合于缩合反应只适合于五、六元环五、六元环的合成的合成 Ø 解释反应机理解释反应机理Ø 预测反应产物预测反应产物练练 习习4.3.4 分子内的腈分子内的腈-腈缩合腈缩合 —— Thorpe 反应反应 ☆ ☆ 对切断的启示对切断的启示 4.4 烯烃合成法：烯烃合成法：C=C 的形成的形成 3.4.1 Wittig 反应反应 Wittig 试剂试剂 用途：用途：定向形成定向形成 C=C 键键C=C 键的切断键的切断如何构建下列分子中的如何构建下列分子中的 C=C 键键4.4.2 HWE 反应反应 Arbuzov 重排重排 3.4.3 烯烃复分解反应烯烃复分解反应 Mo、、W、、Rh 等卡宾型催化剂等卡宾型催化剂 4.4 烯烃合成法：烯烃合成法：C=C 的形成的形成 烯烃合成法：烯烃合成法：C=C 的形成的形成 B) HydroborationC) Hydroalumination with DIBAL: (iBu)2AlHD) Dissolved Metal ReductionII. Wittig OlefinationPreparation(Yilde)ReactionMechanismWittig OlefinationWittig OlefinationStereochemistry of Wittig reactionStabilized yildes Mechanisme. g.III. Horner-Wadsworth-Emmons Olefination•Horner reactionHWE reactione. g.Masamune-Roush modification:Still modification:Applications in natural product synthesis:IV. Olefin MetathesisMechanismb) CatalystsApplications of olefin metathesis:Applications of olefin metathesis:Applications of ring-closing metathesisV. Tebbe’s reagentVI. Selenoxide fragmentationSelenoxide fragmentationSelenoxide fragmentationSelenoxide fragmentation第第5章章 不对称合成不对称合成 Ø 了解了解不对称合成的意义不对称合成的意义 Ø 掌握掌握不对称合成中几个常用术语的涵义不对称合成中几个常用术语的涵义 Ø 了解不对称合成的原理和基本方法了解不对称合成的原理和基本方法 【【基本要求基本要求】】Ø 不对称合成的涵义、原理和基本方法不对称合成的涵义、原理和基本方法【【重点难点重点难点】】Chapter 5 Asymmetric SynthesisK. Barry Sharpless Ryoji Noyori William S. Knowles The Nobel Prize in Chemistry 2001"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions""for his work on chirally catalysed oxidation reactions"5.1 不对称合成的意义不对称合成的意义 D-葡萄糖葡萄糖L-氨基酸氨基酸 自然界的手性分子绝大多数是以单一对映自然界的手性分子绝大多数是以单一对映异构体的形式存在的，如糖是异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基构型的，氨基酸则是酸则是L-构型的。

由这些单一构型的有机小分构型的由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的生物大分子的这种不对称性一方具有手性的生物大分子的这种不对称性一方面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而体现出不同的生理活性当对映异构化合物以体现出不同的生理活性当对映异构化合物以某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反甚至截然相反(S, S)-异构体的甜度是蔗异构体的甜度是蔗糖的糖的200倍，而其他异构倍，而其他异构体却呈苦味体却呈苦味 治疗帕金森氏综合症治疗帕金森氏综合症的有效药物的有效药物不能透过血脑屏障而产不能透过血脑屏障而产生严重的副作用生严重的副作用治疗结核病的药物治疗结核病的药物会导致失明会导致失明治疗孕妇的早期妊娠反应治疗孕妇的早期妊娠反应具有强烈的致畸活性具有强烈的致畸活性5.2 Basic Information 对映体和手性对映体和手性18481848年年PasteurPasteur得到的得到的酒石酸盐晶体酒石酸盐晶体生活中的镜像生活中的镜像生活中的生活中的对映体对映体 镜象镜象井冈山风景桂林风情左右手互为镜象左右手互为镜象•在立体化学中在立体化学中, ,不能与镜象叠合的分子叫不能与镜象叠合的分子叫手性分子手性分子, ,而能叠合的叫而能叠合的叫非手性分子非手性分子. .镜象与手性的概念镜象与手性的概念• 一个物体若与自身镜象不能叠合一个物体若与自身镜象不能叠合, ,叫具有叫具有手性手性.左手和右手不能叠合左手和右手不能叠合 左右手互为镜象左右手互为镜象•在有机化学中在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性凡是手性分子都具有旋光性( (有些手有些手性分子旋光度很小性分子旋光度很小); );而非手性分子则没有旋光性而非手性分子则没有旋光性. .R-乳酸乳酸S-乳酸乳酸如如构型及表达式构型及表达式: R、、S构型的确定构型的确定·· 在最小基团背面看；在最小基团背面看； ·· 其余三个基团：其余三个基团：大大→中中→小小连接；连接； ·· 顺时针：顺时针：R；；反时针：反时针：S。

(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤藓赤藓糖糖(2S,3S)-(+)-赤藓赤藓糖糖(2S,3R)-(+)-苏苏阿阿糖糖(2R,3S)-(-)-苏阿苏阿糖糖2,3,4-三羟基丁醛三羟基丁醛(i)(ii)(i)(ii)对映体，对映体，(iii)(iv)(iii)(iv)对映体i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对为非对映体呈镜影关系的呈镜影关系的旋光异构体旋光异构体为为对映异构体对映异构体不呈镜影关系的不呈镜影关系的旋光异构体旋光异构体为为非对映异构体非对映异构体获得单一对映体的途径获得单一对映体的途径手性源手性源(chiral pool)合成合成前手性前手性底物底物不对称不对称合成合成外消外消旋体旋体拆分拆分防止防止“外消旋外消旋化化”“立体选择性立体选择性”反应，如手反应，如手性催化、手性诱导、生物催性催化、手性诱导、生物催化化结晶法结晶法衍生法衍生法酶法酶法色谱法色谱法5.3 不对称合成的基本概念不对称合成的基本概念5.3.1 不对称合成的定义不对称合成的定义—— Morrison 和和 Mosher，，1977 年年 不对称合成定义为不对称合成定义为“底物分子中潜手底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构性单元与反应物作用形成不等量立体异构体的过程体的过程”衡量对映选择性的优劣：衡量对映选择性的优劣： 对映体过剩（对映体过剩（ee, enantiomeric excess）百分数）百分数5.3.2 立体选择性立体选择性l 在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量 的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性 一、对映选择性一、对映选择性二、非对映选择性二、非对映选择性 l 若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等 量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性 衡量非对映选择性的优劣：衡量非对映选择性的优劣： 非对映体过剩（非对映体过剩（de, diastereomeric excess）百分数）百分数三、三、syn（或（或 threo 苏式）和苏式）和 anti（或（或 erythro 赤式）赤式）l 在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（存在顺（syn））-反（反（anti）异构）异构 syn (同侧同侧 或或 threo 苏式苏式)anti (反侧反侧 或或 erythro 赤式赤式)5.4 实现不对称合成的原理与基本方法实现不对称合成的原理与基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种不对一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力（光、电磁场）等（光、电磁场）等根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为： l 手性底物控制手性底物控制l 手性辅助基团控制手性辅助基团控制l 手性试剂控制手性试剂控制l 手性催化剂控制的四大主要反应类型手性催化剂控制的四大主要反应类型 5.4.1 手性底物控制手性底物控制 S：为底物分子中的潜手性：为底物分子中的潜手性单元单元G*：为底物分子中的手性基团：为底物分子中的手性基团R：为手性或非手性的反应试剂：为手性或非手性的反应试剂P*：为反应过程中产生的新不对称中心：为反应过程中产生的新不对称中心l Cram 规则规则 Cram 规则规则 （氯与羰基氧的静电排斥）（氯与羰基氧的静电排斥）5.4.2 手性辅助基团控制手性辅助基团控制 S：为含潜手性基团的底物：为含潜手性基团的底物A*：为光学纯的手性辅助试剂：为光学纯的手性辅助试剂S—A*：为连上辅助基团的底物：为连上辅助基团的底物P*—A*：为连着辅助基团的产物：为连着辅助基团的产物P*：为去除辅助基团后的最终产物：为去除辅助基团后的最终产物手性辅助试剂手性辅助试剂A*一般可回收再使用一般可回收再使用 l Prelog 规则规则 5.4.3 手性试剂控制手性试剂控制 S：为潜手性的底物：为潜手性的底物R*：为手性试剂：为手性试剂 P*：对映过剩的产物：对映过剩的产物手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（Meerwein-Ponndorf 还原）还原） 主要主要次要次要5.4.4 手性催化剂控制手性催化剂控制 L*：手性催化剂：手性催化剂S：潜手性底物：潜手性底物R：非手性试剂：非手性试剂Nobel 化学奖获得者化学奖获得者 W. Knowles 手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成ConclusionA. Resolution of racemic material: Assignment:1. Give the mechanism of Aldol condensation catalyzed by acid condition.2. Synthesis of 2-phenyl-propanal from acetophenone.3.第五章第五章 缩合反应缩合反应 l一．概述一．概述l1.概念 凡两个或两个以上有机化合物分子之间相互反应，形成一个新链，同时放出简单分子;(H2O,ROH,氨，HX等)或两个有机物分子通过加成形成较大分子的反应均称为缩合反应（（Condensation Reaction））l2.2.缩合反应的催化剂缩合反应的催化剂 醛酮反应活性强，可在NaOH（KOH）催化下，于水溶液中发生缩合。

醛酮与活性较大的羧酸或其衍生物反应用弱碱催化；与活性较大的羧酸衍生物缩合，需用醇盐等强碱于无水条件下反应 酯缩合反应，酯的活性比醛酮小，易水解，也需强碱催化，于无水条件下反应 缩合反应多用碱性催化剂某些反应（如曼尼希反应）也用酸催化  3.3.应用应用 二二. .醛酮化合物之间的缩合醛酮化合物之间的缩合( (一）一）自身缩合自身缩合 1.含α－活泼氢的醛或酮的自身缩合羟醛缩合（（Aldol Condensation））通式:a. 反应机理：碱催化碱催化 lb.主要影响因素l（1）催化剂l碱催化剂： l弱碱(Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc)l强碱(NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3,甚至更强碱(NaH,NaH2,etc)l酸催化剂：lHCl,H2SO4,阳离子交换树脂，三氟化硼等路易斯酸，应用不如碱催化广泛（2）醛或酮的结构 含一个α－活泼氢的醛的自身缩合，单一产物 含两个或三个α－活泼氢的醛， 含α－活泼氢的脂肪酮自身缩合速度比醛慢，因酮羰基活性较醛低采用碱性较强的催化剂l不对称酮自身缩合，取代基较少的α－碳进攻羰基（即取代基较少的α－碳生成碳负离子）2. 芳醛的自身缩合：安息香缩合（（Benzoin Condensation））a.反应机理:b. 主要影响因素：1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。

还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好2)作用物结构：不含α－活泼氢的醛也可发生类似缩合(二)交错缩合 1.含α－活泼氢的醛酮交错缩合产物复杂，无实用价值 2.甲醛与含α－活泼氢的醛酮缩合 多伦斯（多伦斯（Tollens））反应反应:在碱（NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等）催化下，与醛酮α－碳上引入羟甲基（－CH2OH）的反应3.芳醛与含α－活泼氢的醛酮缩合. Claisen-Schmidt缩缩合合：：芳醛与含α－活泼氢的脂肪醛在碱性催化剂存在下发生羟醛缩合，脱去一分子水，生成α，β－不饱和醛或酮三三. .醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合1.1.克脑文格克脑文格（（Knoevnagel））缩合缩合 在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合物间的缩合反应，称～式中：R’=－H,烃基；－X,－Y为硝基，氰基，酯基，酮基等催化剂：氨，胺或其羧酸盐a.主要影响因素 (1)亚甲基组分结构活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。

2)催化剂常见催化剂：氨－乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，β－氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐活性较大的化合物也可不用催化剂 (3)溶剂常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成α，β－不饱和酸或其衍生物(4)羰基组分的结构芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好 位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较低 b.应用:用于合成α，β－不饱和羧酸及其衍生物：α，β－不饱和腈和硝基化合物产物构型一般是E式2.柏琴（柏琴（Perkin））反应反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或叔胺催化缩合，生成β－芳基丙烯酸类化合物的反应，称～.la.主要影响因素l1）催化剂常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐或钠盐前者效果比后者好，速度快，收率也高叔胺也可催化本反应l2）酸酐的结构一般为含两个或三个α－活泼氢的低级单酸酐3）芳醛的结构芳环上连的吸电子基越多，反应越易进行，收率较好；芳环上连的给电子基使反应困难，收率较低，甚至不反应但醛基邻位又―OH或―OR时，对反应有利。

杂环芳醛也可发生类反应4）温度及其他；温度较高：150～200℃因－COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐碱性较弱Perkin反应需要在无水条件下进行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细再用）b.应用用于制备β－芳基丙稀酸类化合物与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比，一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两种方法的收率相近，而Perkin反应的原料易得3．达参反应．达参反应（（Darzens））反应反应 醛酮与α－卤代酸酯在碱催化下缩合，生成α，β－环氧酸酯的反应，称～，又叫缩水甘油酸酯缩合反应a.主要影响因素1）催化剂常用的有醇钠，氨基钠，叔丁醇钾等前者最常用，后者效果最好对于活性低的反应物，用后二者较好2）α－卤代酸酯的结构α－氯代酸酯最合适，α－溴代酸酯，α－碘代酸酯活性较大，但易发生烃化反应，产物复杂而不常采用α－卤代酸酯和催化剂均易水解，反应需在无水条件下进行，反应温度不高3）羰基化合物的结构脂肪醛反应收率不高脂肪酮，芳香酮，芳脂酮，脂环酮，不饱和酮及芳香醛等均可获较好收率lb.应用l 合成α，β－环氧酸酯，有顺反二构型，以酯基与邻位碳原子上大的基团处于反式的异构体占优势。

l 缩合产物经水解，脱羧等反应，可转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮 Eg.非甾体消炎药布洛芬（Ibuprofen）的合成 达参反应中，还可以用α－卤代酮，对硝基氯苄，α－卤代酰胺等代替α－卤代酸酯与醛（酮）反应，生成相应的α，β－环氧取代物 4．瑞福尔马斯基（．瑞福尔马斯基（Reformatskey））反应反应 醛醛或或酮酮和和α－－卤卤代代酸酸酯酯在在金金属属锌锌催催化化下下，，于于惰惰性性溶溶剂剂中中缩缩合合，，得得β－－羧羧基基酸酸酯酯或或脱脱水得水得α，，β－－不饱和酸酯的反应，称为～不饱和酸酯的反应，称为～a.主要影响因素1）羰基化合物的结构各种醛酮均可，前者活性较大，但活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合副反应2）α－卤代酸酯的结构α－卤代酸酯的活性顺序: 3)催化剂主要式金属锌，金属镁，锂，铝也很催化该反应用金属钾与无水氯化锌在四氢呋喃溶剂中直接反应生成锌粉，该锌粉活性高，可使反应在室温下进行，收率良好l缩合产物脱水剂：Ac2O，CH3COCl，KHSO4,，85%HCOOH， 无 水 HCOOH， ZnCl-HOAc，20~65%H2SO4,，SOCl2,，PCl5，POCl3，etc.l4）溶剂。

反应需无水操作常用溶剂：乙醚，苯，二甲苯，四氢呋喃，二钾氧基甲（乙）烷，二甲基亚砜等l5）温度及其他；最适合温度为90~105℃一般在回流条件下进行b.应用；用于制备β－羟基羧酸酯和α，β－不饱和羧酸酯 四四. .酯缩合反应酯缩合反应 1.1.酯－酯缩合酯－酯缩合 三类：同酯缩合，异酯缩合，二元羧酸酯分子内缩合（（Dieckman反应）反应）(1)同酯缩合：在无水条件下，使用活性更强的碱(eg.RONa,NaNH)作催化剂，反应即发生 l主要影响因素主要影响因素: :l1.分馏去醇：采用蒸馏或分馏的方法，去除生成的低沸点醇，以提高产率l2.催化剂：常用醇钠，氨基钠，氢化钠和三苯甲基钠等一般为强碱l3.酯的结构：必须具有α－活泼氢催化剂用量是关键，一般生成一摩尔β－酮酸酯需用一摩尔以上的醇钠催化乙酰乙酸乙酯的合成：l4.溶剂及其他：常在非质子溶剂中进行如乙醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，苯及其同系物，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺等l酯缩合反应需在无水条件下完成，因催化剂遇水分解，并有NaOH（又称游离碱）生成，后者可使酯皂化，从而影响反应正常进行l（2） 异酯缩合：l若两种酯均含α－活泼氢且活性差别较小，的四种不同产物，主产物收率低，难纯化，缺少实用价值。

l若两种酯均含α－活泼氢且活性差别较大，可设法尽量避免同酯缩合副反应，以提高主反应（异酯缩合）的收率l异酯缩合中应用最多的是含α－活泼氢的酯与不含α－活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成β－酮酸酯，收率较高，不含α－活泼氢的酯有：甲酸甲酯，甲酸乙酯，草酸二甲酯，碳酸二乙酯，芳香羧酸酯等(3)分子内的酯缩合（（Dieckman））: 狄克曼反应主要用于合成五元，六元或七元β－酮酯类衍生物，后者再经过水解及加热脱羧反应，生成五元，六元或七元环酮2.2.酯－酮缩合酯－酮缩合 分子内酯－酮缩合，生成β－环二酮3.3.酯－腈缩合酯－腈缩合 五五. .其他类型的缩合反应其他类型的缩合反应 1.1.曼尼希曼尼希（（Mannich））反应反应: : 在酸性条件下，含活泼氢原子化合物与甲醛（或其他醛）和具有氢原子的伯胺，仲胺或仲胺的盐酸盐脱水缩合，结果含活泼氢原子化合物中的氢原子被氨甲基取代该反应称为氨甲基化反应，又称～其产物叫曼尼希碱或盐曼尼希碱或盐a.反应机理：酸性环境中 若反应在醇溶液中进行，则：  中间产物(A),(B),(C)在质子作用下，形成氨甲基碳正离子（D）或亚甲基季铵正离子（E），再与活泼氢原子化合物发生亲电取代，得氨甲基化产物。

l含α－活泼氢的酮再质子存在下，首先烯醇化，然后亚甲基氨正离子（E）向该烯醇式进行亲电加成，消除质子后的曼尼希碱（β－氨基酮）lb.主要影响因素：l1)含活泼氢化物的结构l可以是酮醛羧酸及其酯类，腈，硝基烷，炔，酚类及某些杂环化合物，其中酮研究较多，应用较广泛l含活泼氢化合物仅有一个活泼氢是，产物较单一；若含有两个或多个活泼氢时，在一定条件下，这些氢可以逐渐被氨甲基取代 l2）胺的结构l反应中的甲醛是亲电性的，而胺和含活泼氢的化合物均为亲核性l正常的曼尼希反应应该是：l胺类的亲核性>含活泼氢化合物的亲核性，这样才可形成氨甲基碳正离子，否则，反应失败l因此，一般使用碱性较强的脂肪胺，当胺的碱性很强时，可以用其盐酸盐芳胺的碱性较弱，亲核活性小，产率低，一般不采用l不同种类的胺对反应产物有影响仲胺N上仅含有一个H，产物单一，常采用；伯胺N上仅含有两个H，若酮核甲醛过量，可生成叔胺的曼尼希盐l可见，曼尼希反应必须杨控制配料比核反应条件一般配比为：一摩尔的羰基化合物，用1～1.1摩尔胺盐和1.5~2摩尔的甲醛l3）醛的结构l主要用甲醛，单体和多聚体均可此外，活性较大的脂肪醛和芳香醛亦采用，但活性比甲醛小。

1917年,R.Robinson合成颠茄酮,仅用两步,总收率90%)l4）催化剂l常在酸性（PH 3～7）条件下进行常用算为HCl,一般与碱性较强的胺（或氨）成盐后参与反应，必要时候加HCl或HOAcl酸的作用有三：l1.催化反应液的PH一般不小于3，否则对反应有抑制；l2.解聚使用三聚或多聚甲醛时，在酸性条件下加热使之解聚，使反应正常进行；l3.稳定作用在酸性条件下，生产的曼尼希碱成盐，增加稳定性l5）溶剂及其他溶剂通常是H2O或EtOH,一般在回流状态下进行，条件温和，操作简便l2.维蒂希（维蒂希（Wittig））反应反应l羰基化合物与烃代亚甲基三苯基膦（（Wittig reagent））作用，生成烯类化合物以及氧化三苯基膦的反应，称为～，又称羰基烯化反应a.维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent. 常用的碱：正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等lWittig试试剂剂很活泼，对水，空气等都不稳定，需在无水和氦气流下操作得到的Wittig试试剂剂不需分离，直接与醛酮反应。

lb.主要影响因素 1)Wittig试试剂剂的活性维蒂希试剂的α-C上带负电荷，且存在d-Pπ共轭时，性质较碳负离子稳定活性大的维蒂希试剂对反应有利，但不稳定制备条件要求较高需用强碱作催化剂，并在非质子溶剂，无水条件及氦气流搅拌下操作稳定性大的Wittig试试剂剂活性虽小，但制备容易，可在水溶液中加碱制得l2）羰基化合物结构反应速度及收率：l 醛>酮>酯l 芳香醛活性：l 环上有吸电子基>环上有给电子基lc. Wittig反反应应特点与烯烃的一般合成相比，有如下特点：l1．确切的知道合成的烯键在产物中的位置l2．反应条件一般较温和，收率较好，若控制反应条件，可合成立体选择性产物l3．改变Wittig试试剂剂中的取代基可制备通常很难合成的烯类化合物l4．Wittig试剂试剂制备较麻烦，操作费用高l5．Wittig反反应应后处理麻烦，这是由于产物烯烃常和反应伴生的氧化三苯基膦混杂，较难纯化l3.麦克尔（麦克尔（Micheal））加成加成l活泼亚甲基化合物与α，β－不饱和羰基化合物的1，4－加成反应，称为～。

lb.主要影响因素主要影响因素:l1.麦克尔供电体：l麦克尔加成中，在碱催化下能形成碳负离子的活泼亚甲基化合物，称为麦克尔供电体常见的有：丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸酯，β－二酮，脂肪族硝基化合物l2.麦克尔受电体：lα，β－不饱和羰基化合物称为麦克尔受电体常见的有：α，β－烯醛，α，β－烯酮，α，β－烯酯，α，β－炔酮，α，β－烯腈，α，β－烯酰胺类，α，β－不饱和硝基化合物 l3.催化剂：l种类多如醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，哌啶，吡啶，三乙胺和季铵碱供电体中亚甲基越活泼，或受电体的活性强时，可用弱碱催化，否则，需用强碱催化强碱催化时，用量喂0.1~0.3摩尔过多导致副反应l4.反应温度:l该反应可逆，且大多为放热反应，故一般在较低温度下进行若用弱碱催化，反应温度可适当提高 c.应用.（生成1,5二酮化合物）1.增长碳链l麦克尔供电体若为不对称酮时,主要在含取代基较多的α－C上引入侧链 l2.鲁宾逊（Robinson）增环反应l环酮与α，β－不饱和酮在碱催化下发生麦克尔加成，接着发生分子内的羟醛缩合，闭环产生一个新的六元环，然后继续脱水，生成二环（或多环）不饱和酮的反应，称为～。

第第 6 章章 环的形成环的形成Ø 了解环的分类及成环原理了解环的分类及成环原理Ø 掌握常见碳环和杂环的合成掌握常见碳环和杂环的合成【【基本要求基本要求】】Ø 五元、六元碳环及重要杂环的合成五元、六元碳环及重要杂环的合成【【重点难点重点难点】】Cycloaddition ReactionsImportance of Ring Structures6.1 成成环环原理原理6.1.1 环的分类环的分类Ø 根据成环原子种类根据成环原子种类杂环杂环碳环碳环Ø 根据根据环的数目环的数目多环多环单环单环Ø 根据结构根据结构芳环芳环脂环脂环Ø 根据根据成环原子数目成环原子数目中环中环小环小环大环大环三元环、四元环三元环、四元环普通环普通环 五元环、六元环、七元环五元环、六元环、七元环八～十二元环八～十二元环 6.1.2 成环策略成环策略一、非环前体的单边环化一、非环前体的单边环化 非环前体的环化非环前体的环化对已有环的修饰对已有环的修饰 二、非环前体的多边环化二、非环前体的多边环化 三、修饰旧环建新环三、修饰旧环建新环 6.2 各类碳环的形成各类碳环的形成 Mechanism6.3.5 应用举例应用举例 6.3.6 其他有关问题其他有关问题一、分子内一、分子内 Diels-Alder 反应反应二、非烯类亲双烯体二、非烯类亲双烯体三、不稳定双烯的现场制备三、不稳定双烯的现场制备6.3.1 芳香杂环芳香杂环一、呋喃、噻吩、吡咯一、呋喃、噻吩、吡咯 —— Paal-Knorr 合成法合成法6.3 杂环的形成杂环的形成二、吡啶二、吡啶 —— Hantzsch 合成法合成法三、吲哚三、吲哚 —— Fischer 合成法合成法四、喹啉四、喹啉 —— Skraup 合成法合成法8.4.2 普通杂环普通杂环。