病因及危险因素研究课件.ppt

病因与危险因素研究许能锋2009年10月12日第10～12节 上街校区第6教室流行病学认为：ØØ在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(cause of disease)ØØ导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(risk factor)提提 纲纲n n一、病因概述一、病因概述n n二、病因探索二、病因探索n n三、病因推导三、病因推导一、病因概述n n（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展n n（二）疾病发生的条件（二）疾病发生的条件鬼神、上帝、天意人金金木木水水火火土土人人活的传染物 人病原物环境宿主生物社会物质 AM Lilienfeld的病因定义机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义（公元前（公元前5世纪）世纪） 生物学病因的萌芽（生物学病因的萌芽（1816）） 轮状模型轮状模型 三角学说三角学说空气、水、土壤（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概那些能使人群发病的概率增加的因子即时病因率增加的因子即时病因 1．唯心主义病因说．唯心主义病因说n n古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。

上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说n n这个时期，人们是靠求神拜佛或祈祷来消灾除病这个时期，人们是靠求神拜佛或祈祷来消灾除病2．朴素唯物主义病因说．朴素唯物主义病因说n n在公元前在公元前770770～～222222年（年（春秋战国时期春秋战国时期春秋战国时期春秋战国时期），我国祖先在著名），我国祖先在著名医书医书《《内经内经》》就从就从整体观念整体观念出发，运用朴素的唯物论和自出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳阴阳阴阳阴阳五行学说五行学说五行学说五行学说；；n n在西方在西方HippocratesHippocratesHippocratesHippocrates( (公元前公元前460-372460-372年年) )所著的所著的““Airs,watersAirs,watersAirs,watersAirs,waters and place” and place” and place” and place”之中也提出了类似的观点。

之中也提出了类似的观点n n他们认为，疾病与环境密切相关如他们认为，疾病与环境密切相关如公元前公元前公元前公元前5 5 5 5世纪前后世纪前后世纪前后世纪前后，，人们就观察到四季有不同疾病的流行战国时人们就观察到四季有不同疾病的流行战国时《《周礼周礼》》记记载，载，““春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾时有嗽上气疾还认识到传染病与气候的关系，如还认识到传染病与气候的关系，如““孟孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾则多疟疾””等n n此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关至19世纪初提出了瘴气学说（miasma theory） ，并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病3．特异病因学说．特异病因学说n n古代人类对某些传染病已有所认识古代人类对某些传染病已有所认识公元前公元前公元前公元前3 3 3 3世纪前后世纪前后世纪前后世纪前后，，《《内经素问内经素问··剌法论剌法论》》中说：中说：““五疫之至，皆相染易，无五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。

问大小，病状相似汉代王充在汉代王充在《《论衡论衡• •命义篇命义篇》》中中写道：写道：““温气疫疠，千户疫疠，千户灭门温气疫疠，千户疫疠，千户灭门已用已用““疫疫””表示疾病流行，相当于现在的表示疾病流行，相当于现在的““Epidemic”Epidemic”欧洲Hippocrates(Hippocrates(公元前公元前460-372460-372年年) )提出提出《《流行病流行病（（epidemicepidemic））》》n n意大利意大利FracastoroFracastoro（（14781478～～15531553）最早提出：特异的疾病）最早提出：特异的疾病与特异的与特异的““传染物传染物””有关CarclanoCarclano 1557 1557年指出：年指出：““疾疾病的种子是能繁殖其本身的病的种子是能繁殖其本身的微小动物微小动物””n n1919世纪末，由于微生物的发展，世纪末，由于微生物的发展，PasteurPasteur和和KochKoch证实证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的人和动物的某些疾病是由微生物引起的 Robert Robert KochKoch于于18841884年提出了确定病原菌的年提出了确定病原菌的科赫法则科赫法则。

科赫法则科赫法则n n①①在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但在相同的疾病病人中均能分离出同一种病原菌，但不能在其他疾病患者或健康人中找到；不能在其他疾病患者或健康人中找到； n n②②必须能在体外获得纯培养，并能传代必须能在体外获得纯培养，并能传代 ；；n n③③这种纯培养接种于易感动物能引起典型疾病，并能这种纯培养接种于易感动物能引起典型疾病，并能从这种实验感染的动物中重新分离出相同的病原菌从这种实验感染的动物中重新分离出相同的病原菌 由此形成由此形成特异病因说或单病因说特异病因说或单病因说即每一种疾病即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起第一个被证实符合科赫法则的疾病是起第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽炭疽在病因发展史上有过重大作用因发展史上有过重大作用 4．多病因模型（学说）．多病因模型（学说）n n随着科学的发展，人们在长期的防病治病的实践中，随着科学的发展，人们在长期的防病治病的实践中，逐渐认识到只有病因因素存在，常不足以引发疾病，逐渐认识到只有病因因素存在，常不足以引发疾病，病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，才能引致疾病的发生或流行。

从而形成并提出了才能引致疾病的发生或流行从而形成并提出了流行流行病学三角学说病学三角学说(epidemiologic triangle)(epidemiologic triangle)、、轮状模型轮状模型(wheel model)(wheel model)等多病因学说等多病因学说1）生态学模型）生态学模型n n⑴⑴流行病学三角学说流行病学三角学说n n在一个等边三角形上病原物（在一个等边三角形上病原物（etiologic agentetiologic agent）、宿主）、宿主(host)(host)、环境、环境(environment)(environment)三者各占一个角，三者之间三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图将导致疾病的发生（如图1 1所示） 对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现 ⑵轮状模型轮状模型n n19731973年，年，SusserSusser提出轮状模型认为疾病的发生源于宿主提出轮状模型。

认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切与环境两方面原因，两者关系密切n n宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度轮状模型着眼于宿主与环境们对疾病的暴露及暴露程度轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用中均具有很好的指导作用 图2 轮状模型病因学说示意 社会环境社会环境理理化化环环境境生生物物环环境境机体机体遗传内核遗传内核2）疾病因素模型社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物因素医学生物因素疾病疾病(机制机制)3）病因网络模型（web of causationweb of causation ） 疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为生近的致病因素称为近因近因近因近因，远离疾病发生的致病，远离疾病发生的致病因素称为因素称为远因远因远因远因，多条病因链交错连接起来就形成，多条病因链交错连接起来就形成病因网病因网，这就是病因网络模型。

通过它可以全面，这就是病因网络模型通过它可以全面地认识病因地认识病因图图3 病因网络模型病因网络模型（二）因果联系的形式（二）因果联系的形式 n n单因单果 X Y(不存在）n n单因多果 Y1 X Y2 Ynn n多因单果X1X2 YX3多因多果X1 Y1X2 Y2Xn Ynn n直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因n n间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素 X1 X2 Y（三）疾病发生的条件n n多病因说认为疾病的发生是多因性的致病因子与疾病多病因说认为疾病的发生是多因性的致病因子与疾病并非并非一一对应关系一一对应关系n n致病因子存在，疾病并不必定发生；致病因子存在，疾病并不必定发生；n n一种疾病可能存在多个病因；一种疾病可能存在多个病因；n n同一致病因子可引起多种疾病；同一致病因子可引起多种疾病；n n当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。

相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和n n疾病是病原物、宿主、环境三方面的因素同时存在，并相互疾病是病原物、宿主、环境三方面的因素同时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病由于病原物和作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1 1）A. 宿主病因1．先天的基因、染色体2．后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B. 环境因素 1．生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物2．化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3．物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动4．社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗。

表1 寻找病因的指南清单二、病因探索n n（一）收集基础资料n n（二）形成病因假设n n（三）检验病因假设（一）收集基础资料 通过病例报告、病例系列研究、生态学研究、横断面调查以及探索性病例对照研究等方法可以为形成病因假设提供基础资料 1 1．病例报告．病例报告n n病例报告是就病例报告是就一例或少数病例一例或少数病例所观察到的所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见索等某方面的珍稀所见n n病例报告的意义主要在于提出了重要线索病例报告的意义主要在于提出了重要线索流行病学因果观立足于流行病学因果观立足于群体角度群体角度，不能轻，不能轻率地把个别现象当作一般结论率地把个别现象当作一般结论实例实例n n18591859年年1 1月月2020日德国医生日德国医生ZenkerZenker医院接诊医院接诊1 1例例2020岁岁被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞节发病，节发病，元旦元旦开始卧床不起，入院开始卧床不起，入院1 1周即不治身死。

周即不治身死尸检时尸检时ZenkerZenker在病人肌肉发现许多旋毛虫在病人肌肉发现许多旋毛虫n n随即随即ZenkerZenker前往该病人生前服务的宾馆调查，发前往该病人生前服务的宾馆调查，发现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，还发现该宾馆在还发现该宾馆在1212月月2121日日自己屠宰自己屠宰1 1头猪，他剩下头猪，他剩下的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病n n依此调查，依此调查， ZenkerZenker认为这些患者都是因为吃了有认为这些患者都是因为吃了有旋毛虫旋毛虫的猪肉而发病的的猪肉而发病的2．病例系列研究．病例系列研究n n病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益共同的特点，对于病因研究可能大有裨益n n例如，例如，19731973年日本京都大学的高月发现一名年日本京都大学的高月发现一名5050岁的妇女患淋岁的妇女患淋巴细胞白血病。

其他国家的淋巴细胞白血病巴细胞白血病其他国家的淋巴细胞白血病多为多为B B细胞细胞性，性，此例竟是此例竟是T T细胞白血病细胞白血病这引起他的注意，同时联想起曾听这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见问该患者出生地，果说九州和冲绳等西南地区此病较多见问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛于是，然是九州南端的鹿儿岛于是，T T细胞、成年人（细胞、成年人（4040岁以上）岁以上）、西南地区、西南地区，这几个特征萦回在他脑际又经历三年共累积，这几个特征萦回在他脑际又经历三年共累积了了1616例同类病人，其中例同类病人，其中1313例出生于九州这些病人的例出生于九州这些病人的白细胞白细胞核呈梅花状分叶核呈梅花状分叶，也是一个特征他认为这是未被识别的特，也是一个特征他认为这是未被识别的特殊类型的白血病殊类型的白血病19771977年，他以年，他以““成人成人T T细胞白血病细胞白血病””的病的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究包名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究包括新病种病因的研究括新病种病因的研究19811981年发现其病因是年发现其病因是HIV-1HIV-1。

由于病由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因3．生态学研究．生态学研究n n生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系料，以分析暴露因素与疾病的联系n n例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关系反反应应停停销销售售量量（（占占销销售售总总量量的的比比例例））510152019581959196019611962年 50100150短短肢肢畸畸形形例例数数图图4 西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布n n4．横断面调查n n通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设n n5．探索性病例对照研究n n探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。

的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索（二）形成病因假设（二）形成病因假设 MillMill提出了科学实验四法（提出了科学实验四法（MillMill准则，准则，Mill’s cannonMill’s cannon），后人将同异并用法单），后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法同异并用法、共变法和剩余法 1.1.1.1.求同法求同法求同法求同法(method of agreement)(method of agreement)(method of agreement)(method of agreement) 设研究的事件特征为设研究的事件特征为设研究的事件特征为设研究的事件特征为A, B, C, D, E ...,A, B, C, D, E ...,A, B, C, D, E ...,A, B, C, D, E ...,研究的研究的研究的研究的因素因素因素因素( ( ( (暴露暴露暴露暴露) ) ) )为为为为a,b,c,d,ea,b,c,d,ea,b,c,d,ea,b,c,d,e ...; ...; ...; ...;研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特征征征征A A A A（特定疾病），而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病A A A A的病例均有相同的病例均有相同的病例均有相同的病例均有相同的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）a a a a，因此因素，因此因素，因此因素，因此因素a a a a是疾病是疾病是疾病是疾病A A A A的影响因的影响因的影响因的影响因素。

素 推理形式为：推理形式为：推理形式为：推理形式为：事件（病例事件（病例A））有关（暴露）因素有关（暴露）因素对象对象1 A,B,C -------- a,b,c对象对象2 A,D,E -------- a,d,e对象对象3 A,F,G -------- a,f,g... …… -------- …… 所以，所以，a 是是A的影响因素的影响因素实例实例n n19581958年，川西平原发生年，川西平原发生大规模不明热流行大规模不明热流行，调，调查发现查发现农民农民罹患率高，参加罹患率高，参加支农支农的干部发病者的干部发病者也甚多继而发现这两种人群都有下水田劳动也甚多继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史假设：下水田劳动或垦荒可能是重和垦荒史假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素最后证实是罕见的钩端要的发病和流行因素最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水接触疫水n n19611961年年某地春节期间不同年龄、职业的某地春节期间不同年龄、职业的100100100100多人多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前人此前均有吃涮羊肉均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的的经历，后来证明所吃的涮羊肉有涮羊肉有旋毛虫旋毛虫寄生。

寄生2.差异法(method of difference) n n如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因n n例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因说明吸烟可能是肺癌的病因n n再如，新疆察布查尔锡伯族再如，新疆察布查尔锡伯族“ “察布查尔病察布查尔病” ”与与“ “米送呼呼米送呼呼” ”3. 共变法(method of concomitant variation) 推理形式为：推理形式为：推理形式为：推理形式为： 事件（效应事件（效应事件（效应事件（效应,A,A）））） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素有关（暴露）因素有关（暴露）因素 对象对象对象对象( (组组组组)1)1A A1 1,B,C,B,C -------- a-------- a1 1,b,c,b,c 对象对象对象对象( (组组组组)2)2A A2 2,D,E,D,E -------- a-------- a2 2,d,e,d,e 对象对象对象对象( (组组组组)3)3A A3 3,F,G,F,G -------- a-------- a3 3,f,g,f,g ... ... …… …… …… …… -------- -------- …………………… 所以，所以，所以，所以，a a 是是是是A A的影响因素的影响因素的影响因素的影响因素 例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。

险因素4.类推法（类推法（method of analogy）） 当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致 例如，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏 再如，江苏启东从“鸭肝癌”推论到人肝癌5.剩余法(method of residues) n n采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设 例例如如，，19721972年年7 7月月底底至至8 8月月初初，，上上海海发发生生大大量量皮皮炎炎病病人人, ,当当时时提提出出了了很很多多可可能能因因素素, ,如如受受污污染染的的水水, ,废废气气, ,霉霉菌菌, ,花花粉粉, ,桑毛虫等桑毛虫等, ,后经调查后经调查, ,逐一否定逐一否定, ,最后证实由桑毛虫毒毛引起最后证实由桑毛虫毒毛引起（三）检验病因假设ØØ应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。

但它是否确切，尚需专门设计的而提出病因假设但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设ØØ最常用的是最常用的是验证性病例对照研究验证性病例对照研究，可以反复多次进，可以反复多次进行检验，然后再用行检验，然后再用队列研究队列研究来验证因果联系来验证因果联系ØØ必要时可进一步应用必要时可进一步应用流行病学实验流行病学实验研究来验证其研究来验证其因果联系由于实验性研究是在便于控制的条件因果联系由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系资料来验证因果联系ØØ例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌随后，又开展接种乙肝疫苗预当部分发生肝癌。

随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因的重要病因三、病因推导n n（一）排除虚假联系和间接联系（一）排除虚假联系和间接联系n n（二）应用病因推断标准进行因果联系判定（二）应用病因推断标准进行因果联系判定图图 5 5 病因推导步骤与方法示意图病因推导步骤与方法示意图观察联系观察联系通过测量相对危险度通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别排除偏倚（系统误差、虚假联系）排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别应用病因推导的准则作出判断综合分析抽象概括（一）排除虚假联系和间接联系n n病因必须与疾病有联系（病因必须与疾病有联系（associationassociation）或称相关，二）或称相关，二者存在密切的数量关系联系有四种可能，即：者存在密切的数量关系联系有四种可能，即：ØØ偏倚（偏倚（biasbias）或虚假联系）或虚假联系(false association)(false association)ØØ混杂（混杂（confoundingconfounding）或间接联系）或间接联系(secondary (secondary association)association)ØØ随机误差（随机误差（random errorrandom error））ØØ因果联系因果联系(causal association)(causal association)n n在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导的联系的可能，然后进行病因推导（（causal inferencecausal inference）。

1．虚假的联系．虚假的联系n n虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的种偏倚所引起的n n常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来假关联来n n1919世纪中叶，英国医生世纪中叶，英国医生FarrFarr根据统计学数据表明地势高低根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为与霍乱死亡率的低、高有联系，认为““瘴气瘴气””是霍乱的病是霍乱的病因n nSnowSnow根据对霍乱死亡病例名单，以根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图标点地图标点地图标点地图方式揭示了死方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水污染的饮用水为其传染途径，为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病其污染源，经采取关闭措施控制了发病。

2．间接的联系．间接的联系n n当两种疾病（当两种疾病（A A、、B B）都与某因素（）都与某因素（C C）有联系，则这两种）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图图4 4）n n如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是计学显著性意义再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关但是，白发与胃癌冠心病与肺癌的发病率也出现了相关但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率 A（二）应用病因推断标准进行因果联系判定（二）应用病因推断标准进行因果联系判定1.关联强度；关联强度；2.时间顺序；时间顺序；3.可重复性；可重复性； 4.合理性；合理性；5.生物学效应梯度关系；生物学效应梯度关系；6.一致性；一致性；7.特异性；特异性；8.实验证据；实验证据；9.相似性。

相似性1．关联的强度．关联的强度（（（（strength of associationstrength of association））））n n关联强度以RR值或OR值来测量n n一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小ØØ若RR≥3或RR≤0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致； ØØ若RR≥10或RR≤0.1， ，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小表表表表 2 RR2 RR与关联强度与关联强度与关联强度与关联强度RRRR关关关关联联强强强强度度度度0.9~1.00.9~1.01.0~1.11.0~1.1 无无无无0.7~0.80.7~0.81.2~1.41.2~1.4弱弱弱弱0.4~0.60.4~0.61.5~2.91.5~2.9中中中中0.1~0.30.1~0.33.0~9.93.0~9.9强强强强≤ ≤0.10.1≥ ≥1010很很很很强强强强注意事项注意事项 因为客观世界事物间存在的联系绝大多数属于一般性联系或弱联系，因此联系强度弱并不能否定因果关系2．关联的时间顺序．关联的时间顺序(temporality of association) (temporality of association) n n有因才有果，有因才有果，“ “因因” ”一定先于一定先于“ “果果” ”，，因必先于因必先于果果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。

这是因果关系推断成立的惟一必要条件n n例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：324324例幽例幽门螺杆菌感染者，门螺杆菌感染者，1010年中有年中有1111％发生十二指肠溃％发生十二指肠溃疡，而疡，而133133例非感染者仅有例非感染者仅有0.80.8％发生十二指肠溃％发生十二指肠溃疡说明感染在前，发病在后说明感染在前，发病在后（（1）研究设计类型与时序关系）研究设计类型与时序关系n n关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常常难以判断究中则常常难以判断n n如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAgHBsAg阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染因此，无法明确其因肝癌而后有乙肝病毒感染因此，无法明确其因果关联（（2）潜伏期与时序关系）潜伏期与时序关系n n对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。

例如，石棉暴露到发生肺癌至少要的潜伏期例如，石棉暴露到发生肺癌至少要1515～～2020年，如石棉暴露年，如石棉暴露3 3年后就发生了肺癌，则显然年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉不能归因于石棉注意事项注意事项 当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重从事3．关联的可重复性．关联的可重复性(consistency of (consistency of association)association)n n某因素与某病的关联在某因素与某病的关联在不同的人群不同的人群、、不同的地区不同的地区和和不同的时间不同的时间重复研究，或应用重复研究，或应用不同的设计方案不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小实例实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟与肺癌关系的研究 吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在2929病例对照研究中病例对照研究中2828次获得吸烟是肺癌重要危险因次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在素的一致结论，在7 7次著名的队列研究中均得出同次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。

样的一致结论注意事项注意事项 因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果关系存在4．关联的合理性．关联的合理性(plausibility of association)(plausibility of association)n n关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些实例实例n n（（1 1）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究）食用鱼露与长乐胃癌关系的病例对照研究 病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系后来实验研究发现鱼露含有联系后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺亚硝胺且具有且具有致致突变、致畸和致癌作用突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了胃癌就言之有理了n n（（2 2）吸烟与肺癌关系的病例对照研究）吸烟与肺癌关系的病例对照研究 病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。

由病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘苯并芘、、砷砷及一及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的之有理的注意事项注意事项 因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系5．生物学效应梯度关系．生物学效应梯度关系(dose—response (dose—response relationship)relationship)n n生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系生物学效应梯度关系n n若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大可能性就大实例实例——吸烟与肺癌关系的研究吸烟与肺癌关系的研究n n吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。

高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论注意事项注意事项 一般只在一般只在一定范围一定范围内才出现生物学效应梯度内才出现生物学效应梯度关系，而另一些因素致病作用的关系，而另一些因素致病作用的阈值范围较窄阈值范围较窄而而未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关系存在系不能否定因果关系存在6．关联的一致性．关联的一致性(coherence of association) (coherence of association) n n如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象该病的所有人群现象实例（实例（1））n n（1）暴露与疾病的分布一致 肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致（人群分（人群分布一致性）布一致性）；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率的呈现正相关关系的呈现正相关关系（地区分布一致性）（地区分布一致性）；某地区；某地区空气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升空气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升（时（时间分布一致性）间分布一致性）。

图图 6 饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系25020015010050001600140012001000800600日本日本丹麦丹麦新西兰新西兰联邦德国联邦德国法国法国加拿大加拿大以色列以色列瑞士瑞士美国美国澳大利亚澳大利亚南斯拉夫南斯拉夫香港香港罗马尼亚罗马尼亚芬兰芬兰波兰波兰西班牙西班牙匈牙利匈牙利挪威挪威英国英国意大利意大利瑞典瑞典发病率发病率(/10万)脂肪人均摄入量脂肪人均摄入量实例（实例（2））n n（（2 2）临床、基础和流行病学三方面研究结果的一）临床、基础和流行病学三方面研究结果的一致 若存在真正的因果关系，则临床、基础和流若存在真正的因果关系，则临床、基础和流行病学三方面研究的结果应该也必须一致例如，行病学三方面研究的结果应该也必须一致例如，19141914年年GoldbergerGoldberger对糙皮病病因的研究，开始用对糙皮病病因的研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升奶类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升华分析，这些食品富含华分析，这些食品富含VitVit B B，由此确定，由此确定VitVit B B缺缺乏是糙皮病的病因。

乏是糙皮病的病因注意事项注意事项 由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果关系7．特异性．特异性（（（（specificity of associationspecificity of association））））n n关联的特异性来源于关联的特异性来源于KochKoch法则，严格的特异性是指法则，严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起实例（实例（1））n n（（1 1）严格特异性）严格特异性 一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，菌引起，结核杆菌只引起结核病结核杆菌只引起结核病，而对大多数非，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显传染病的病因而言，特异性并不明显实例（实例（2））n n（（2 2）一般特异性）一般特异性 随着人们对病因认识的深入，该标准的意义扩展为当随着人们对病因认识的深入，该标准的意义扩展为当多种因素均与某病有关联，或当一个因素与多种疾病有关多种因素均与某病有关联，或当一个因素与多种疾病有关联时，若某因素与某病的联系强度最大，则可认为该因素联时，若某因素与某病的联系强度最大，则可认为该因素与该病的特异性强。

联系的特异性越大，则因果关系的可与该病的特异性强联系的特异性越大，则因果关系的可能性越大能性越大 在江苏启东在江苏启东HBsAgHBsAg感染致肝癌的感染致肝癌的RRRR为为11.711.7，而，而HBsAgHBsAg感感染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了性关联，表明了HBsAgHBsAg与肝癌关联的特异性与肝癌关联的特异性 吸烟与肺癌的关系，吸烟除引起肺癌外，还可引起膀吸烟与肺癌的关系，吸烟除引起肺癌外，还可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃溃疡等另外，肺癌也可由胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃溃疡等另外，肺癌也可由其他因素引起，因而两者不存在严格的特异性但另一方其他因素引起，因而两者不存在严格的特异性但另一方面，在吸烟与各种疾病的关系中，与肺癌的关联强度最大面，在吸烟与各种疾病的关系中，与肺癌的关联强度最大因此，我们认为两者还是存在一定的特异性因此，我们认为两者还是存在一定的特异性注意事项注意事项 由于一个因素引起多种疾病，如吸烟可引起由于一个因素引起多种疾病，如吸烟可引起肺癌，膀胱癌，慢性支气管炎等；多种因素引起肺癌，膀胱癌，慢性支气管炎等；多种因素引起一种疾病，如高血压、冠心病、吸烟、饮酒等引一种疾病，如高血压、冠心病、吸烟、饮酒等引起急性心肌梗死。

因此，当关联具有特异性时，起急性心肌梗死因此，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，当不存在特异性或即可加强病因推断的说服力，当不存在特异性或特异性差时，亦不能因此而排除因果关系的可能特异性差时，亦不能因此而排除因果关系的可能性8．实验证据．实验证据 (experimental evidence)(experimental evidence)n n若观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病若观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病学或实验室研究的支持，则其因果关系成立的可学或实验室研究的支持，则其因果关系成立的可能性大 实例实例n n（（1 1）存在实验室证据支持）存在实验室证据支持 病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联同时在实验室研究中从霉变花生分离到关联同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄黄曲霉毒素曲霉毒素B B1 1，而实验室研究表明黄曲霉毒素，而实验室研究表明黄曲霉毒素B B1 1具有具有强致癌性这就有助于论证食霉变花生与肝癌发强致癌性这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。

病的因果关系n n（（2 2）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降 戒烟戒烟后肺癌后肺癌死亡率下降死亡率下降高血压病人减少食高血压病人减少食盐摄入量（每天少于盐摄入量（每天少于5 5克）后，血压就下降，恢复克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于平时摄入量（每天大于1010克），血压值又回升克），血压值又回升注意事项注意事项n n有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并不能否定因果关系如饮用水污染已确定是但并不能否定因果关系如饮用水污染已确定是肝癌的病因之一，但至今为找到具体明确的致癌肝癌的病因之一，但至今为找到具体明确的致癌成分n n有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继续暴露（如续暴露（如HIVHIV感染），也不能出现逆转在此感染），也不能出现逆转在此种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系9．关联的相似性（．关联的相似性（analogy）） n n若已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似若已知某化学物有致癌作用，当发现另一种类似的化学物与某种肿瘤有联系时，则两者因果关系的化学物与某种肿瘤有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大；成立的可能性较大；n n若已知某因素导致某病或某些临床表现，而未知若已知某因素导致某病或某些临床表现，而未知疾病的临床表现（特征）与该病的临床表现或特疾病的临床表现（特征）与该病的临床表现或特征相似，而且与该因素也存在关联时，则未知疾征相似，而且与该因素也存在关联时，则未知疾病与该因素存在因果关系的可能性较大。

病与该因素存在因果关系的可能性较大实例（实例（1））n n（1）苯及其衍生物与再生障碍性贫血 已知暴露苯可导致再生障碍性贫血，现某病已知暴露苯可导致再生障碍性贫血，现某病例对照研究显示暴露苯酚导致再生障碍性贫血的例对照研究显示暴露苯酚导致再生障碍性贫血的OR=3.2OR=3.2，则很可能暴露苯酚是再生障碍性贫血发，则很可能暴露苯酚是再生障碍性贫血发病的原因病的原因 实例（实例（2））n n（（2 2）阿斯匹林与）阿斯匹林与ReyeReye综合征综合征 19631963年年1010月，月，ReyeReye等首次发现以来，北美、南美、等首次发现以来，北美、南美、东欧、非州和亚州的许多国家报告一种急性脑病伴肝脂肪东欧、非州和亚州的许多国家报告一种急性脑病伴肝脂肪变的综合征，现称之为变的综合征，现称之为ReyeReye综合征（简称综合征（简称RSRS） RSRS为急性脑病伴肝脂肪变的综合征主要临床表现为为急性脑病伴肝脂肪变的综合征主要临床表现为突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨突发性持续呕吐与中枢神经系统功能障碍、血清谷草转氨酶（酶（SGOTSGOT）、谷丙转氨酶（）、谷丙转氨酶（SGPTSGPT）及血氨升高至正常值）及血氨升高至正常值3 3倍以上，脑脊液中白细胞数倍以上，脑脊液中白细胞数≤≤8 8个个/mm3/mm3。

病理检查（尸检病理检查（尸检或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、或活检）则发现非炎症脑组织水肿，内脏（主要为肝、肾、胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构胰等器官）微泡状脂肪变及肝细胞和神经元内线粒体结构异常病死率达异常病死率达22%22%～～42%42% 已知水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许已知水杨酸中毒的临床、病理特征（肝毒作用）在许多方面类似于多方面类似于RSRS现某病例对照研究显示感染发热时服用现某病例对照研究显示感染发热时服用阿斯匹林导致阿斯匹林导致RSRS综合征的综合征的OR=40.0OR=40.0，则很可能服用阿斯匹，则很可能服用阿斯匹林是林是RSRS发病的原因发病的原因注意事项注意事项 由于研究工作范围与水平的局限性，因此，缺乏相似性并不能否定因果关系的存在小结（小结（1））n n不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显差别在对病因学研究报告作评价时必须考虑证据来自何种研究设计类型研究方法研究方法论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验极强（＋＋＋＋）极强（＋＋＋＋）队列研究队列研究强（＋＋＋）强（＋＋＋）病例对照研究病例对照研究较强（＋＋）较强（＋＋）横断面调查横断面调查较弱（＋）较弱（＋）生态学研究生态学研究弱（弱（± ±））表 3 不同研究设计方法证实因果关系的相对能力小结（小结（2））n n对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。

病因推导通常是推测的过程，且必须根据现有的资料证据做出判断正确的时间顺序是必需的，其次应当给关联的强度、合理性、一致性和生物学效应梯度关系以较大的权重谢谢！。