(3)杂质的控制文章汇总.doc

文章一：从文章一：从 ICH 的指导原则谈非特定杂质的控制的指导原则谈非特定杂质的控制 黄晓龙黄晓龙 审评四部审评四部 在 ICH 分别于 2002 年 2 月及 2003 年 2 月颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》 （简 称 Q3A(R)）与《新制剂的杂质研究指导原则》 （简称 Q3B(R)）中，为便于控制各类杂质的 限度，将药品中的有机杂质细分为特定杂质(Specified Impurities)和非特定杂质(Unspecified Impurities)特定杂质是指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制的杂质 特定杂质包括结构已知的杂质和结构未知的杂质对于结构未知的杂质，为便于在标准中进 行指认，一般采用代号（如未知杂质 A 等）或合适的定性分析指标（如相对保留时间为 0.8 的杂质）加以区分 非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列 杂质，其在药品中出现的种类与几率并不固定由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品 的临床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进行评价为将这些杂质可能带来的安全 性隐患降至最小，在 ICH 的以上杂质指导原则中，对其限度做了明确的规定。

《新原料药的 杂质研究指导原则》中要求：在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限度不得过鉴定限 度（见表 1） 表 1：原料药的杂质限度而对于制剂而言，由于原料药的质量标准已对各杂质进行了控制，在制剂的质量标准中 仅控制降解产物，故在《新制剂的杂质研究指导原则》中规定：在制剂质量标准中任一单个 非特定降解产物的限度不得过鉴定限度（见表 2） 表 2：制剂的杂质限度 根据以上规定可以引申出：在仿制药或改剂型药品以及药品上市后变更等的研究中，即 使出现了新的杂质，只要新杂质的含量低于表 1 或表 2 中的鉴定限度，就可以认可这些新杂 质的安全性 从以上指导原则的规定，也可以看出：现在国际上对非特定杂质的限度要求是比较严格 的而我国在这方面尚处于起步阶段，仅一些质量控制比较严格的质量标准才收载有对非特 定杂质的限度要求，且具体限度远远大于鉴定限度，也不考虑临床用量，只一般性地规定为 “任一单个杂质不得过 0.5%甚至 1.0%”从保证药品的安全性与从严控制产品质量的角度出 发，我国应加强对特定杂质的控制希望本文能引起有关各方对非特定杂质的关注，使我国 在这方面的要求逐渐与国际接轨，以利于我国的制剂成品走向欧美等国际市场。

文章二：对文章二：对《《杂质研究的技术指导原则杂质研究的技术指导原则》》常见问题的认识常见问题的认识 审评四部审评四部 黄晓龙黄晓龙 2005 年 3 月 18 日国家食品药品监督管理局注册司正式发布了 2003 年开始起草的化学药 16 个技术指导原则为配合这些指导原则的实施，有必要采用各种方式对这些指导原则进行宣 传，以加深各有关方面对指导原则内涵的理解根据在《杂质研究的技术指导原则》的起草 过程中及发布后所收集的意见进行分析，发现不少同仁对其中的一些内容尚不太理解，作为 主要起草人，我想谈一些个人的看法，以供大家在学习使用该指导原则时参考1．． 质控限度如何使用的问题质控限度如何使用的问题在该指导原则中，根据原料药与制剂的临床用药量的大小分别提出了单个杂质的质控限 度但在进行质量研究与标准制订时如何使用这些限度，尚存在一些疑义现对该限度的使 用解释如下：在本指导原则中反复强调，在制订质量标准中的杂质限度时需首先考虑杂质的 安全性而杂质的安全性评价主要是综合药物研发过程中所进行的药理毒理及临床研究中的 毒副作用与不良反应来判断的由于上述研究所用的样品本身会包含一定种类与数量的杂质， 所以如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，则可认为该杂质已经通过了 安全性的验证。

在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范 围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的之所以引入质控限度 的规定，主要是为了减少对杂质安全性的验证如果某一杂质的含量低于规定的质控限度， 则不必对该杂质的安全性进行确认，除非已知该杂质具有明显的毒性2．． 附件中为何不设定总杂质限度的问题附件中为何不设定总杂质限度的问题在指导原则中提出的各种限度都是针对单个杂质的限度之所以未规定总杂质的限度， 主要是考虑：就每一个具体的药品而言，所含杂质种类的多寡不一，每个杂质的含量也不尽 相同，因此，很难在指导原则中给出一个统一的总杂质限度尽管指导原则中未规定总杂质 的具体限度，但是作为杂质控制的一个重要参数，指导原则中已明确要求分别制订每一个已 知杂质、未知杂质及总杂质的限度3．． 为何设定鉴定限度的问题为何设定鉴定限度的问题在国外相关的指导原则中，规定对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构 我们在起草本指导原则时，根据目前国内药品研发的实际水平，也曾考虑过是否有必要在此 引入鉴定限度的要求经过与各方面专家、研发人员反复讨论，最终决定引入鉴定限度的概 念，在指导原则中要求：“对于超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测 其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；对于在稳定性研究中产生的超过鉴定 限度的降解产物也应做相应的研究。

对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究对 于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证 ”当时决定引入这一限度的一个基本考虑是因为杂质的毒性与其化学结构密切相关，对于 含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构 －毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据，以充分保证患 者用药的安全性例如，法国药政部门就规定：对于可能具有致畸毒性的杂质，其每天摄入 的剂量不得过 1.5ug；对于有致畸毒性的杂质，其每天摄入的剂量不得过 0.15ug，限度的要 求更为严格而这些规定都是基于杂质的结构已知基础之上的 总之，随着我国药品研发水平及人民生活水平的逐渐提高，对药品质量的要求也会不断提高 作为一个有远见、负责任的药品研发与生产单位，一定要顺潮流而动，不断为国人提供更多 更好的药品，其自身也才能不断地发展壮大文章三：杂质谱的分析文章三：杂质谱的分析 审评四部审评七室审评四部审评七室 于于 红红 在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容因为药物在临床使用过 程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有 很大的关系。

众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市 药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂 质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键 要素，是确保药品安全有效性的重要体现2005 年 SFDA 颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯 度的物质统称为杂质具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳 定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂 质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所 生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等降解产物指的是药品在生产 和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要 与药物的结构特征密切相关由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的 用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限 度范围内在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。

一、杂质研究的总体原则杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究首先， 要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品 中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选 择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研 究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性 二、杂质谱的分析前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要介绍关于杂 质谱分析的若干途径 1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合成路线如下所 示：由上式可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，即哌嗪是盐酸曲美他嗪的一个工艺杂质 2．基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物例如，中国药典 2005 年版二部收载的抗高血压药物依那普利质量标准中依那普利拉和 依那普利二酮哌嗪的检查，下式为依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的结构由于降解产物主要与药物的结构特征密切相关，下面来分析依那普利的结构特征，从依 那普利的结构可见，依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成羧基， 即产生依那普利拉；此外，依那普利的结构中含有一个羧基，同时还含有一个氨基，它们易 发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。

通过上述分析可见，依那普利拉 和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解产物 3．对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物首先，可以通过调研了解已明确存在的主药与辅料/包材间的相互作用情况以乳糖为 例，乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构 的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯 胺类结构的药物存在着配伍禁忌对于缺乏相关研究资料的情况，可以考虑进行主药与辅料 /包材之间的相容性试验，例如，口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进 行影响因素试验 4．通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物对于固体原 料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物必要时，可以根据情况进行以上因素综 合存在时的强制降解试验例如，维生素 K 的人工合成品甲萘氢醌二磷酸酯钠，在一定 pH 值水解条件下，首先生 成甲萘氢醌；进而在氧化条件下，甲萘氢醌发生氧化反应，生成甲萘醌，反应过程如下所示：5．考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物。

根据在研产品的性质，确定适宜的贮藏条件，在稳定性研究中，考察产品在一定温度、 湿度、光线等实际保存、运输、使用过程中随时间产生的降解产物 三、杂质的结构确证在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解产品中杂质的来源情况，对于超过 ICH 相关指导原则中规定的鉴定限度的杂质需进行结构确证可采用合成或分离技术来获得 杂质，然后，通过各种结构测试手段，如 IR、NMR、MS 等对杂质的结构进行综合分析， 以确证杂质的结构 综上所述，在药品杂质研究工作中，结合具体的工艺及产品特点进行的杂质来源和结构分析 具有至关重要的意义通过上述杂质谱的分析，可以对产品中的杂质全貌情况有比较充分的 了解，从而使得分析方法的建立及验证具有一定的针对性，以确保杂质检测结果的可靠性 通过杂质的合理控制，最终实现药品的质量可控、安全有效的目的文章四：浅谈杂质研究中的风险控制文章四：浅谈杂质研究中的风险控制 审评三部审评三部 张哲峰张哲峰摘要：摘要：杂质研究及控制是药品质量控制的核心内容之一，药品安全性保证的关键要素，也是 药品研发中风险控制意识的重要体现本文从风险控制的角度讨论了杂质研究的手段、策略、 方法以及杂质限度确定等方面需要关注之处，以期引起业界同仁的关注。

关键词：关键词：杂质研究 风险控制 杂质谱分析 利弊权衡词源诠释“杂质”是指物质中所夹杂的其它成分。