2022抗EGFR单抗治疗复发转移性头颈部鳞状细胞癌(全文).doc

2022 抗 EGFR 单抗治疗复发 / 转移性头颈部鳞状细胞癌（全文）头颈部肿瘤通常发生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中 90% 以上的 病理学类型为头颈部鳞状细胞癌（ SCCHN ）除鼻咽癌以外， SCCHN 疾 病成因主要与烟草致癌物及乙醇相关，部分口腔癌与嚼食槟榔及烟叶有 关，部分口咽癌与人乳头状瘤病毒（ HPV ）感染有关头颈部鳞癌对患者外貌和基本生理功能、语言功能会产生较大破坏，严重影响患者的生活 质量，因此尽早采取合理的干预措施，使肿瘤迅速退缩并降低肿瘤负荷对 提高生活质量、延长患者的生存期具有重要意义近年来 SCCHN 的系统治疗已取得了快速的进展，靶向治疗和免疫治疗均 已获批用于头颈部鳞癌的治疗，为头颈部鳞癌患者的药物治疗提供了新的 选择以程序性死亡［ 蛋白］ -1 （PD-1 ）抑制剂为代表的免疫检查点抑 制剂（ ICI ）在头颈部鳞癌治疗中的应用取得了突破性的进展 ICI 单药或联合使用均能够延长 SCCHN 患者的生存时间抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物西妥昔单抗于 2006年被美国食品药品管理局（FDA ） 批准用于治疗 SCCHN ，并于 2020 年 2 月正式获得中国国家药品监督管 理局（ NMPA ）批准用于一线治疗 R/M SCCHN ，这将为中国晚期头颈肿 瘤患者提供更有效的一线治疗方案，提升并优化晚期 SCCHN 整体的治疗 模式。

免疫治疗、西妥昔单抗治疗或两者联合使用均在临床上取得重大突 破，可有效延长患者的生存时间，但目前仍有一些问题尚需解决免疫治 疗尚存在程序性死亡［蛋白］配体 -1 （PD-L1 ）检测率低、单药缓解率低、 存在超进展可能以及出现免疫相关不良反应等问题而在靶向治疗方面， 针对北京、上海、广州和成都等多家医院的临床调研显示，临床应用抗EGFR单抗治疗 R/M SCCHN 在EGFR检测、抗 EGFR单抗的应用时机、 抗EGFR单抗的联合方案和应用剂量以及抗 EGFR单抗的治疗周期等方面尚未达成共识因此根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家 组反复修改讨论， 撰写了《抗 EGFR 单抗治疗复发 /转移性头颈部鳞状细胞 癌临床共识》，旨在为临床医师提供用药参考以指导并优化 SCCHN 的诊 疗实践，从而使 SCCHN 患者 能够接受抗 EGFR 单抗的规范化治疗并最 大化临床获益1、 EGFR 靶点及在 R/M SCCHN 中的表达EGFR属于酪氨酸激酶I型受体家族，其他家族成员包括人表皮生长因子 受体2 （ HER2 ）、HER3和HER4EGFR具有细胞外结构域，为配体提供 了多个结合位点。

在配体固定后，发生EGFR同源二聚化或与另一种 HER 受体发生异源二聚化，导致细胞内酪氨酸激酶的激活，从而进一步激活与 肿瘤增殖、凋亡、血管生成和细胞迁移 /侵袭相关的分子通路EGFR表达 异常与 SCCHN 患者的预后有关， 其中高达 90% 以上的 SCCHN 均高表达 EGFRo研究发现，SCCHN患者中EGFR高表达，其总生存期（OS ）和 无进展生存期（PFS）较差但目前并无证据支持 EGFR检测结果用以指导SCCHN治疗策略，因此EGFR在非鼻咽癌的SCCHN中无需常规检测抑制EGFR信号转导的一种重要方法是通过单克隆抗体与 EGFR特异性结合，阻断配体与受体结合而引起的活化过程而西妥昔单抗即是针对这一 机制研发的抗EGFR单克隆抗体专家意见1 : R/M SCCHN患者无需常规检测EGFR以指导临床实践，抗 EGFR单克隆抗体通过抑制 EGFR信号转导起到抗肿瘤作用2、国内获批抗EGFR单抗介绍目前在多种基于 EGFR受体及其通路相关的 靶向药物的临床试验中，西 妥昔单抗是唯一疗效明确且在中国获批用于 R/M SCCHN治疗的靶向药 物常见EGFR单抗见表1 o2.1 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型 |gG-1抗体，可竞争性抑制细胞外配体与EGFR的结合，阻断EGFR细胞内部分活化，同时引起 EGFR内吞并导致 其在细胞表面的表达量下调，从而阻止肿瘤细胞内由于 EGFR激活引起的 下游细胞增殖、黏附、血管生成等有关通路的活化， 抑制肿瘤细胞生长（图 1）。

障上〒同的聿坑lib. J ijafomiMA ibodtlGf R mt ■毗 loul a tiuiKJlNameAMibOCh. CJQ3tniCt!3QTgG structufePha■址 H stud?A-pprc- ed 伽 R U SCCHN indkrMMCstEiimaljCtwencE阿Y«P - I* r i" ir .」•IjJ.Cr?FiiinNo目阿过i;GlNLaKtUZilfDlbHumanized脚HAEGFCtflUAjmab blocks lhe bindi 谓 of EGJ; lc HGFR uid inhibiUi EGFR dimai^itonCd I membruneCyloplasmTumor cellP63K XKTAhsence ot' tiliFtt dimeri^&tmn indicale^ iTihibiTicm nfiktwnslrcjiTTi signalingI Sim valJ. Prioricratm J ONAreiaif| Tumon^tnezuiA| b Gm npfwfon| Tunwitcmii | Cdl cycle 押甲眸峰gj rnh£bi[bon of Bpapljdsis1 Trui5 ylvcd inTumor cell growth anddu^'glcjpmcnl图1西妥昔单抗通过抑制EGFR信号转导发挥抗肿瘤作用西妥昔单抗除了对EGFR的直接抑制作用外，还可以通过其抗体 Fc段与其他抗原提呈细胞的 Fc 丫受体结合来激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性 作用（ADCC）。

此外，西妥昔单抗还可以通过促进树突状细胞成熟和肿瘤 抗原提呈过程，促进T细胞的免疫活化，这也是其抗肿瘤作用的潜在机制 之一也有学者认为，西妥昔单抗作为 EGFR抗体，可能通过抑制 DNA双链断裂的修复而发挥作用，可阻止 DNA损伤的修复并降低肿瘤细胞对放疗的耐受性2.2 尼妥珠单抗尼妥珠单抗是人源化抗 EGFR单抗其于2008年在中国获批上市用于与 放疗联合治疗EGFR表达阳性的川/ W期鼻咽癌由于尼妥珠单抗缺少临床试验数据的支持，目前 NMPA尚未批准其在SCCHN中的使用3、抗EGFR单抗治疗R/M SCCHN 的临床实践和推荐3.1 一线治疗针对 R/M SCCHN 患者，既往以铂类药物为基础的单纯化疗是中国一线治 疗常规应用方案， 但患者总体的中位生存期不佳， 仅为 5.0~6.6 个月2020 年 2 月 25 日，西妥昔单抗获得 NMPA 批准，用于与铂类药物和 5-FU 化 疗联合用于一线治疗 R/M SCCHN ，其是全球首个也是目前唯一获批治疗 SCCHN 的靶向药物，同时也是 NMPA 至今唯一批准用于一线治疗 R/M SCCHN 的靶向药物目前已有多项随机临床试验和真实世界研究证实，西妥昔单抗联合化疗用 于一线治疗 R/M SCCHN 具有较好的疗效和安全性。

3.1.1 随机临床试验⑴ EXTREME 研究：在未经治疗的 R/M SCCHN 患者中对比 EXTREME方案与铂类药物为基础的化疗作为一线治疗的幵放标签、多中心川期随机 对照临床试验研究共纳入 442例R/M SCCHN患者，患者随机1 : 1分 组，研究组接受 6 个周期的顺铂或卡铂联合 5-FU 以及西妥昔单抗，之后 接受西妥昔单抗维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受； 对照组接受 6 个 周期的顺铂或卡铂联合 5-FU 研究主要终点为 OS， 次要研究终点包括 PFS、客观缓解率（ORR ）、疾病控制率（DCR）及安全性等研究结果显 示，相比单纯化疗，西妥昔单抗联合化疗将患者中位 OS 延长了 2.7 个月（10.1 个月 vs 7.4 个月， HR=0.80 ， 95% CI ：0.64~0.99 ， P=0.04 ）此外西妥昔单抗联合化疗也显著提高了患者的 PFS（5.6 个月 vs 3.3 个月，Pv 0.001 ）、ORR （ 36% vs 20%，Pv 0.001 ）及 DCR （81% vs 60%，Pv 0.001，表2 ）安全性方面，西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗皮肤反 应及低镁血症发生率增加， 但未导致治疗延迟和中断， 不影响患者耐受性， 两组其他不良反应差异无统计学意义（ P> 0.05 ）。

此外，EXTREME方案对比化疗还可通过迅速缓解症状改善患者生活质量基于此结果， EXTREME 方案在全球获批并被推荐为一线治疗 R/M SCCHN 的首选方 案⑵ CHANGE-2 研究：该研究基于中国人群对大剂量顺铂和 5-FU 耐受性 不佳的现状，是一项评估改良剂量的 EXTREME 方案对比顺铂 为基础化 疗一线治疗中国R/M SCCHN患者的多中心、幵放标签随机对照川期临床 研究共纳入243例中国R/M SCCHN患者，按2 : 1的比例随机入组， 治疗方案相较 EXTREME 方案，顺铂从 100 mg/m2 下调至 75 mg/m2 ， 5-FU 从第 1~4 天每天 1 000 mg/m2 下调至第 1~5 天每天 750 mg/m2 研究主要终点为PFS，次要研究终点包括 OS、ORR及安全性等结果显 示，与化疗相比，使用改良 EXTREME 方案患者的中位 PFS（5.5 个月 vs4.2 个月， HR=0.57 ， 95% CI：0.40~0.80 ， P=0.001 )和中位 OS(11.1 个月 vs 8.9 个月， HR=0.69 ， 95%CI ： 0.50~0.93 ）均显著提高。

此外西 妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗可将 ORR 提升近两倍（ 50 . 0% vs 26.6% ， 表 2）研究结果显示， 相比西方患者人群， 使用改良剂量 EXTREME 方案 的中国患者人群的有效率更高 安全性方面， 观察组的安全性与 EXTREME 研究相似， 安全性良好， 未观察到预期外不良反应， 观察组患者发生 3 级 以上不良反应的比例冬5% o2021年的中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南推荐西妥昔单抗与铂类药物和5-FU化疗联合，用于一线治疗R/M SCCHN （I级推荐）⑶ TPEXTREME 研究：传统联合铂类药物和 5-FU 的治疗方案中 5-FU 大 剂量长时间的输注方式，使部分患者（老年或体弱或心脏功能不全）无法 耐受此方案， 因此 TPEXTREME 研究探索了西妥昔单抗联合铂类药物和紫 杉醇类药物化疗方案的替代性 TPEXTREME 研究是一项前瞻性全球多中 心的川期随机对照研究，共入组 539例既往未接受过全身化疗的 R/MSCCHN患者，按1 : 1随机分别接受 EXTREME方案和TPEx方案TPEx 方案相较 EXTREME 方案下调了化疗剂量及周期 （顺铂 75 mg/m2 ， q3w+ 多西他赛 75 mg/m2 ， q3w ，共 4 个周期），同时西妥昔单抗维持治疗由 单周方案改为每 2 周 1 次西妥昔单抗 500 mg/m2 治疗。

研究结果显示，TPEx和EXTREME组的中位 OS接近（14.5个月 vs。