关于石杉碱甲化学合成探究探析.doc

关于石杉碱甲化学合成探究探析一、通过连续Michael加成和aldol反应构建三碳桥环 骨架1989年,嵇汝运等人［5］以Michael-Aldol串联反应为 关键步骤首次完成石杉碱甲的全合成(Schemel)他们以乙 酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3,进 而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-談基-7,8-二氢-5- 喳咻竣酸酯7,然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应 得到三碳桥环化合物8随后甲磺酸酯化，再消除形成环内 双键化合物10,然而这一步消除反应的收率比较低，仅为 30%o随后再经Wittig反应构筑环外双键，但所形成双键的 构型大部分为非理想的顺式最后经Curtius重排和去保护 完成外消旋化石杉碱甲的全合成此路线中有多步反应涉及 立体性问题因而总产率不到1%同年，Kozikowski等［6］亦 报道了外消旋石杉碱甲的全合成(Scheme2)他们用不同的 方法合成了化合物7,随后经类似的转化完成了合成但在 他们的合成路线中，通过PhSH/AIBN自由基双键顺反转化解 决了嵇汝运合成路线中双键构型问题，使化合物 14(E/Z=10：90)转化为 15(E/Z=95：5)O关于中间体7,除了 Schemel和2合成的途径外，还有 几种不同的合成方法，详述参见以往的综述。

天然石杉碱甲 的活性是其对映体活性的38倍［3a］,且消旋石杉碱甲难以 拆分或拆分效率低，因而合成具有光学活性的石杉碱甲具有 重要意义1991年，Kozikowski等人［7］提出立体选择性合 成石杉碱甲的关键是在手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇衍生 物存在的条件下进行的不对称Michael和Aldol成环反应， 其ee值可以达到80%(Tablet)但这种手性辅助试剂需要化 学计量且比较昂贵L995年，陈卫平等［8］人以lOmol%奎宁 碱进行催化桥环产物的合成，转化为10后，经重结晶ee值 可达到65%随后他们完成了光学活性石杉碱甲的合成为 了进一步提高反应的立体选择性，Terashima［9］在大量筛选 之后发现1当量的(-)-辛可尼丁能够催化串联反应生成8, 产率为43%,转化为10后，ee值达到64%,重结晶后能达到 99%ee值，但10的产率仅为37%2003年，马大为课题组［10］ 把肌类催化剂引入到石杉碱甲的不对称合成中，他们发现 20mol%m类催化剂能使手性酯(由&beta；-酮酯与 benzyl (s)-lactate交换形成)与甲基丙烯醛进行不对称的 Michael-aldo 1反应，产率为92%,转化为10后，其ee值达 到73。

2%o 2012年,姚祝军课题组［11］发现在lOmol%金鸡 纳碱衍生物催化下，在克级规模的实验中获得桥环产物10, 其 ee 值达到 95%(Tablel)0二、锂催化的双烯丙基取代反应构建三碳桥环化合物1993年，Kozikowski小组［12］将耙催化构建双环［3 1］环辛烷类桥环产物的方法［13］应用到外消旋石杉碱甲的 全合成中(Scheme3),他们以&beta；-酮酯7为底物，在醋 酸耙催化下与2-亚甲基丙二醇醋酸酯进行烯丙基取代反应， 以92%的产率得到关键中间体三碳桥环化合物16o1997年，Terashima小组［9,14］报道了耙催化7的不对 称烯丙基取代反应他们通过一系列筛选发现含二茂铁的手 性磷配体17(Figurel)可以92%的产率得到环化产物，然后 在三氟甲磺酸作用下转化为环内双键产物10, ee值为64%, 多次重结晶后达99%,但收率仅为37%1998年，白东鲁小组［15］也报道了&beta；-酮酯7在耙 催化下不对称的双环化反应，他们发现了一个含二茂铁的手 性磷配体18 (Figurel)能使环化反应产物16的ee值达到52 1%,但产率仅为49%。

随后，他们报道［16］ 了 一种新的含二 茂铁的手性磷配体19(Figurel),能使环化产物16的ee值 达到903%,同时产率也提高到820%,最终以40%的总产 率完成了从&beta；-酮酯7到手性石杉碱甲的合成2000年，Langlois报道［17］ 了耙催化的手性&beta；-酮 酯烯丙基化反应)~2-苯基环己醇与&beta；-酮酯7发生 酯交换后，在四甲基肌和Pd(PPh3)4存在下，以92%ee值和 75%产率获得双环化产物21 (Schemed o值得一提的是，他们 发现化合物22环外双键转化为环内双键以及C13-C14双键 顺反异构转化可以在一锅内通过三氟甲磺酸处理完成，实现 高度区域和立体选择性，而不必采用自由基反应促使双键顺 反异构化2012年，由英国、印度、美国和瑞士等国众多科学家组 成的团队报道了 一条石杉碱甲合成工艺[18] (Scheme5)他 们选择了由Kozikowski小组在1993年报道的合成路线作为 研究对象，同时采用Terashima和Qian路线中的一些优点, 通过对每一步反应条件的优化，实现了百克级石杉碱甲的合 成，整个合成路线用了九次纯化处理但无需柱层析，为工业 化生产石杉碱甲打下了良好的基础。

在合成三碳桥环骨架的 关键步骤中，研究人员筛选了三十多个磷配体，发现了最优 配体Taniaphos 1 igandSL-T002-1,同时他们对反应温度、溶 剂、催化剂和浓度进行了考察，最终以73%的产率和99%ee 值得到关键中间体16尽管该工艺方案适合规模化生产，但 却存在一些美中不足之处其一，总产率不高，根据报道的 数据计算总产率仅为3其二，催化剂配体非常昂贵， 由于无商业化销售，因而需要定制合成其三，双键顺反自 由基转化中，由于大量使用苯硫酚(8)，使实验室味 道难闻其四，大量叠氮化合物DPPA的使用，使工业化生 产存在一定的危险性三、通过分子内的Heck反应构建三碳桥环骨架2000年、2003年和2007年,Mann小组连续三次[19] 报道了利用Heck反应作为关键步骤进行石杉碱甲的合成研 究，他们通过分子内Heck反应区域选择性构筑了桥环骨架, 并首次完成了石杉碱甲的汇聚的形式合成(SchemeG)他们 以2-环己烯酮29为原料，首先通过Baylis-Hillmann反应 进行軽甲基化，随后TBS保护得到30,然后与片断31进行 对接得到化合物32O化合物32在Luche条件下还原炭基得 到化合物33 (syn/cis=92/8,未分离)，随后在锂试剂催化下 发生Heck反应，得到相应构型的产物34和35。

35再经过 一系列的转化得到中间体10,最终合成了石杉碱甲的消旋 体此合成路线虽为汇聚合成，但线性步骤长达19步，因 此合成效率比较低下，不易大量制备2012年，孙炳峰和林国强小组［20］报道了 一条高效的全 合成工作，其中一个关键反应也是通过Heck反应构建三环 骨架(Scheme7)他们以市场上便宜易得的(R)-胡薄荷酮 39为原料，通过烯醇三氟甲磺酸酯化、臭氧氧化及 Buchwald-Hartwig氨基化三步反应得到重要中间体41,随 后与另一片段42对接得到炭基化产物43,然而在利用Heck 反应构建三碳桥环时，炭基化合物43未能得到理想的环化 产物，并且化合物44及其多种含不同保护基的衍生物也未 能合成目标环化产物最终，他们发现化合物41中的炭基 还原为務基后，&alpha；基和&beta；-轻基混合物在Heck 反应条件下顺利地给出了三碳桥环产物，经氧化后得到关键 中间体45虽然Wittig反应和Julia烯炷化反应未能引入 环外双键，但随后他们发现在无碱条件下，S0C12能有效地 将軽基转化为烯键同时脱除了 Boc保护基最终，在漠化氢 水溶液中，化合物46脱去甲基并使双键迁移得到石杉碱甲。

此路线共10步合成步骤，总收率达到17%相对以往路线， 有了很大改进四、通过分子内疑基&alpha；位烷基化实现三碳桥环骨 架的构筑1998年，Mann小组［21］探索了分子内談基烷基化反应 在合成石杉碱甲骨架中的应用(Scheme8)他们首先将化合 物47制成铜锂化合物48,随后与烯酮化合物49进行Michael 加成反应，产率达80%经过脱保护、澳化及氧化得到52, 再在低温下以LDA处理，但最终得到的产物是毗喃并毗唳酮 54,而未能得到合成石杉碱甲的关键中间体532001年，Kozikowski ［22］成功地通过炭基&alpha；位芳 基化构建了石杉碱甲桥环骨架(Scheme9)化合物55经2当 量LDA处理形成双负离子，进而与化合物56发生疑基&alpha； 位芳基化得到化合物57,然后再经过LDA处理发生SNAr型 取代反应或在三苯基磷氯化耙催化下发生分子内芳基化反 应实现关环得到石杉碱甲核心骨架化合物58他们还发现在 更多强碱例如3~4当量四甲基哌唳锂处理下，化合物55与 56可以一锅反应的方式直接得到化合物58最后经过多步 反应完成石杉碱甲的合成此种桥环合成的途径仅在专利中 描述，未见公开文献提及，因而反应的真实性有待实践检验。

2011年，Herzon小组［23］以类似的步骤通过7步反应 完成了石杉碱甲的合成(SchemelO)他们以化合物59和42 作为原料，经过串联的共辄加成和烯醇烷基化得到化合物 60,随后在动力学条件控制下，在疑基&alpha；位引入睛基 得到化合物61o从化合物61到62形成三碳桥环骨架是合成 的关键步骤，作者分别对几种催化剂和碱进行了比较最终确 定了 Pd(Pt-Bu)3/NaOt-Bu体系，以几乎定量的产率得到关 键中间体62o他们发现引入双键的的Wittig反应需要在浓 度为001M下才能较好地实现双键E：Z (5:1)比值随后 通过氧化去除硅基引入释基，在Burgess试剂作用下失去一 分子水产生环内双键然而他们在水解氧基时遇到了困难， 由于空间位阻的因素，作者探索了一系列条件后最终发现金 属铀化合物65能够有效地将氧基转换为酰胺，接着以高价 碘试剂PIFA氧化并通过Hoffmann重排引入氨基，脱除甲瞇 得到石杉碱甲整条路线仅需三个柱层析纯化步骤，总产率 为35~45%相比以往其它路线，该路线可以实现实验室克级 规模合成石杉碱甲然而本路线也存在一些不足之处，使其 难以成为工业化路径。

其一，催化剂Pd(Pt-Bu)3和钳试剂 65都是非常昂贵的试剂，它们的使用大大提高了成本其二, 原子经济性问题，二甲基苯基硅保护基的引入和脱除及Wittig反应中产生大量的三苯氧磷都不经济其三，原料化 合物59［24］和42均需要多步合成，因而并不显得简洁其 四,Wittig反应中，双键E： Z比例需在较稀的反应浓度下(0 01M)才能达到较好结果由于较多Z型副产物的存在，最终 产物的纯化比较困难五、通过自由基反应构建石杉碱甲的三碳桥环核心骨架2002年，Yang小组［25］报道了一种构建石杉碱甲桥环 骨架的新途径(Schemell)他们利用前人报道过的三价猛试 剂调控的氧化自由基偶联的方法［26］,成功实现了化合物67 到石杉碱甲关键中间体10的转化，但该反应的区域选择性 并不理想，环外双键化合物16成为主要产物所幸化合物 16在三氟甲磺酸处理下可以很容易地转化为化合物10o2006年，Caprio小组［27］报道了另外一种通过自由基 环合构建石杉碱甲桥环骨架的方法(Schemed) o他们通过两 种途径合成了中间体70他们首先用化合物47与3-环己烯 T-酮发生类似Alder反应，一步获得化合物70,但产率仅 为9%。

改用烯痊复分解闭环反应经多步操作可以较好的产率 得到化合物70化合物70的毗噪莘位以强碱去质子后与苯 基氯化硒反应得到化合物71化合物71在自由基条件下发 生分子内环合以中等产率得到关键中间体72,但该反应生成 较多的副产物70使该方法的实用性大大降。