化学药品杂质谱的研究及控制课件.ppt

目录目录一、基本概念一、基本概念二、杂质研究的重要地位二、杂质研究的重要地位三、杂质研究的基本要求及研究思路三、杂质研究的基本要求及研究思路四、杂质对照品的使用四、杂质对照品的使用五、药品质量标准中杂质的命名五、药品质量标准中杂质的命名六、复方制剂杂质控制的思考内容六、复方制剂杂质控制的思考内容七、化学药品杂质的药理毒理问题七、化学药品杂质的药理毒理问题一、基本概念一、基本概念杂质（杂质（foreign substanceforeign substance）：是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作：是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质任何影响药品纯用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质任何影响药品纯度的物质都是杂质度的物质都是杂质杂质谱（杂质谱（Impurity ProfileImpurity Profile）：是药品中有机杂质是药品中有机杂质 起始原料、中间体、降解产物起始原料、中间体、降解产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物、副产物、聚合物、异构体、多晶型、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质）、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、杂质）、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称。

有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称有关物质有关物质(Related Substance)(Related Substance)：是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚：是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，可能是已知的或未知的、合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具挥发性的或不挥发性的由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质渊源关系，故通常又可称之为有关物质无机杂质（无机杂质（Inorganic impurities Inorganic impurities）：是指在原料药及制剂生产或传递过程中：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等异构体（异构体（isomerisomer）：分子组成相同、：分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物之但结构和性质不同的两种或多种化合物之一。

异构体的构型由一异构体的构型由D D 或或L L表示一、基本概念一、基本概念残留溶剂残留溶剂(Residual solvent)(Residual solvent)：在原料药、辅：在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物在原料药合能完全去除的有机挥发性化合物在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等重金属重金属(Heavy metals)(Heavy metals)：指比重大于：指比重大于5 5的金属，的金属，目前列入重金属的为目前列入重金属的为1010种金属元素是种金属元素是铜铜、铅铅、锌锌、锡锡、镍镍、钴钴、锑锑、汞汞、镉镉、铋铋和类重金属和类重金属砷重金属危害重金属危害名称名称 危害危害汞汞HgHg食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大天然水每升水中含食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大天然水每升水中含0.010.01毫克，就毫克，就会强烈中毒含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。

会强烈中毒含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒镉镉CdCd可在人体中积累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最后导致死亡，可在人体中积累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最后导致死亡，慢性中毒能使肾功能损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪慢性中毒能使肾功能损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪铅铅PbPb是重金属污染中毒性较大的一种，一但进入人体很难排除直接伤害人的脑细胞，是重金属污染中毒性较大的一种，一但进入人体很难排除直接伤害人的脑细胞，特别是胎儿的神经板，可造成先天大脑沟回浅，智力低下；对老年人造成痴呆、脑特别是胎儿的神经板，可造成先天大脑沟回浅，智力低下；对老年人造成痴呆、脑死亡等主要对神经、造血系统和肾脏的危害，损害骨胳造血系统引起贫血，脑缺死亡等主要对神经、造血系统和肾脏的危害，损害骨胳造血系统引起贫血，脑缺氧、脑水肿、出现运动和感觉异氧、脑水肿、出现运动和感觉异铬铬CrCr对皮肤、粘膜、消化道有刺激和腐蚀性，致使皮肤充血、糜烂、溃疡、鼻穿孔，患对皮肤、粘膜、消化道有刺激和腐蚀性，致使皮肤充血、糜烂、溃疡、鼻穿孔，患皮肤癌可在肝、肾、肺积聚可在肝、肾、肺积聚。

砷砷AsAs慢性中毒可引起皮肤病变、神经、消化和心血管系统障碍，有积累性毒性作用，破慢性中毒可引起皮肤病变、神经、消化和心血管系统障碍，有积累性毒性作用，破坏人体细胞的代谢系统坏人体细胞的代谢系统Qualification(Qualification(界定界定)：是获得和评价与研发新药相关：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性Reporting threshold Reporting threshold 或或 Reporting level(Reporting level(报告阈值报告阈值或报告水平）或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度新药注册时杂质应被报告的限度Identified threshold(Identified threshold(鉴别阈值）鉴别阈值）：新药注册时杂质：新药注册时杂质应被鉴别的限度应被鉴别的限度Qualificated threshold(Qualificated threshold(界定阈值）界定阈值）：新药注册时：新药注册时杂质应被界定的限度。

杂质应被界定的限度药物晶型药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构同一物质具有致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)(polymorphism)降解产物降解产物degradation product degradation product 有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物前体药物（前体药物（prodrugprodrug）也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为用的化合物。

前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用目前前体药物分为两大类：载体前体药物降低药物的毒性和副作用目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)(carrier-prodrug)和生物前体和生物前体(bioprecursor)(bioprecursor)此外农药中也有许多前体药此外农药中也有许多前体药物代谢物：代谢物：亦称中间代谢物指通过代谢过程亦称中间代谢物指通过代谢过程产生或消耗的物质，生物大分子不包括在产生或消耗的物质，生物大分子不包括在内生物大分子的前体及降解产物是真正内生物大分子的前体及降解产物是真正的代谢物代谢过程中在酶作用下生成或的代谢物代谢过程中在酶作用下生成或转变的小分子化合物也称作代谢物转变的小分子化合物也称作代谢物抗代谢物（抗代谢物（AntimetaboliteAntimetabolite）:指化学结构与指化学结构与天然代谢产物相似的化合物，在代谢反应天然代谢产物相似的化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，减少正常代中能与正常代谢产物相拮抗，减少正常代谢物参与反应的机会，抑制正常代谢过程。

谢物参与反应的机会，抑制正常代谢过程结晶水结晶水crystal watercrystal water释一释一:又称结合水结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水很多晶体含有结晶水又称结合水结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水很多晶体含有结晶水.但但并不是所有的晶体都含有结晶水溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这并不是所有的晶体都含有结晶水溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这样的水分子叫结晶水在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子例样的水分子叫结晶水在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子例如如,从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体,含有含有5 5个结晶水个结晶水,其组成为其组成为CuSOCuSO4 45H5H2 2OO释二释二:在晶体物质中与离子或分子结合的一定数量的水分子在晶体物质中与离子或分子结合的一定数量的水分子 又称结合水例如五水合硫酸铜（分子式又称结合水例如五水合硫酸铜（分子式CuSOCuSO4 45H5H2 2O)O)晶体中就含有晶体中就含有 5 5个结晶水。

个结晶水释三释三:在矿物晶格中占有确定位置的中性水分子在矿物晶格中占有确定位置的中性水分子HH2 2OO；水分子的数量与该化合物中其他组分之间有一定；水分子的数量与该化合物中其他组分之间有一定的比例如石膏的比例如石膏CaCaSOSO4 42H2H2 2OO、胆矾、胆矾CuCuSOSO4 45H5H2 2OO、苏打、苏打NaNa2 2COCO3 310H10H2 2OO，分，分别表示其中含有别表示其中含有2 2、5 5、1010分子的结晶水由于在不同的矿物的晶格中，水分子结合的紧密程度不分子的结晶水由于在不同的矿物的晶格中，水分子结合的紧密程度不同，因此结晶水脱离晶格所需的温度也就不同，但一般不超过同，因此结晶水脱离晶格所需的温度也就不同，但一般不超过600600通常为100100200200当结晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其他原子可重新组合，形成另一种化合物晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其他原子可重新组合，形成另一种化合物二、杂质研究的重要地位二、杂质研究的重要地位保证药品保证药品安全有效安全有效是研发及评价所要遵循是研发及评价所要遵循的基本原则的基本原则杂质研究是药学研究（杂质研究是药学研究（CMCCMC）的重要内容，）的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性同时也直接涉及到药。