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脑的发育与可塑性 苏州大学医学院生理学教研室医学心理学教研室 徐斌“脑科学与认知科学主要研究方向:……脑发育、可塑性与人类智力的关系，……” 脑的进化•单细胞动物（无神经）•腔肠动物（神经网） 多细胞动物（无脊椎动物）•环节动物（神经节）［神经系统中轴化］•昆虫（头节发育）•鱼类（脑的形成）［神经系统脑化］（脊椎动物）■两栖类•爬行类 脑的发展•鸟类•哺乳类• 灵长类■ 人类• 脑重/体重比增大;前脑扩展;［机能皮质化］ 不同动物进化中皮质%的变化•种类新皮质旧皮质古皮质间皮质•刺猬32.429.820.217.6•兔56.014.023.06.2•低等猴85.32.88.73.2•黑猩猩93.31.33.32.1•人95.90.62.21.3不同动物进化中皮质%的变化 新皮质中联合皮质的增加 灵长类大脑皮质各区表面与整个皮质的比例变化•长尾猴••类人猿及猩猩边缘区4.2中央前区8.3枕区17.0颞区17.0下顶区0.9额区12.43.17.021.518.62.614.5•人2.18.412.023.07.724.5灵长类大脑皮质各区的比例变化脑的发育（一）神经管的形成•约在胚胎第18天，神经系统开始形成，由神经板〜神经沟俩侧为神经褶）f约第22天开始融合, 在第 23-24 天成神经管。

•人的神经系统早期发生（上:纵切面;下:横切面）脑的发育（二）脑的形成脑的发育4 周时为 3 脑泡（前、中 、菱）;6 周时发育成 5 脑泡;随后前脑泡分为两个端脑泡,位于其间的前 脑形成间脑;菱脑泡向两侧扩张,形成小脑,中间为脑桥脑的发育（三）神经元的生长与发育神经元发育过程•增殖•迁移•分化•髓鞘化•突触形成神经元存活的决定因素:靶细胞信号的调节• 1・Detmiler,S .& Hamberger,V于20世纪20-30年代发现:移植两栖类肢芽可使背根神经节 内感觉神经元数增加,除去肢芽,神经元数明显减少;当时认为是靶细胞影响感觉神经细胞增殖与 分化;40年代后,Levi-Montalcini,R・& Hamberger,V・发现，去肢芽使本来要长到肢芽的感觉神经 元死亡；由此而发现靶细胞的调节影响和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)• 2.神经营养素(neurotrophins,NTS)是一组促神经元存活作用的分泌因子除NGF外，目前 在哺乳动物还分离出脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factors,BDNF), NT3和 NT4/5 。

神经营养素主要的信号受体是酪氨酸激酶家族受体trkA, trkB, trkCNGF与trkA作用； BDNF 和 NT4/5 与 trkB 作用;NT3 与 trkC 作用3•其它促神经元存活的蛋白质有TGF B家族成员,白介素6相关细胞因子，成纤维细胞生长因 子等4•去除NGF及其受体导致神经元死亡脑的可塑性(plasticity)一、生活经历的影响1. 用脑成像技术研究,比较音乐工作者(演奏小提琴)与对照(不练习乐器者)的左、右手的拇指 及小指皮质代表区结果:• (1)乐手的右手手指及左手拇指的皮质代表区与对照者相等;• (2)乐手的左小指皮质代表区明显较大;• (3)自幼练琴者，其左小指代表区明显大于练琴较晚者 (T.Elbert et al, 1995)2. 盲人以一根手指摸读盲文，则该指的皮质代表区就扩展 (Barinaga，1992)3. 在工作日测量盲文出版社校对员食指的代表区要大于假日 (Pascual-Leome，1995)4. 音乐家对纯音刺激的脑磁图反应是不从事音乐者的一倍随后的 MRI 检查发现专业音 乐家的右侧颞叶皮质的一个区比对照大30%Schneider等2002)5. Maquire等(1997,1998)用脑成像技术研究出租车司机与驾驶导航(navigation)相关的脑 区(海马)发现，海马后部大于对照，右后海马的容积与驾龄呈正相关。

说明，出租车司机的 脑结构改变是获得性的，而不是天生的6. 手术离断猴前臂的传入通路，则相应皮质代表区逐渐发生功能转移，对触摸动物的面部 起反应Pons等，1991)7. 用激光束点状毁损猫视网膜，受损眼的视皮质区对周边的视觉信息起反应 以上研究提示:健康成人(及动物)的脑具有因环境需求引起局部可塑性变化的能力二、年龄影响脑的可塑性•“Kennard原则”(1938)是:“年轻脑受损后的恢复要优于年老脑”1. 10天龄大鼠的杏仁核受损,恢复良好; 而40天龄大鼠受损时,恢复就较差2. 2 岁幼儿左半球皮质全部丧失以后，随着右半球的发育，可以发展某些语言功能,而成年 人有类似损伤则语言难以恢复年轻脑的可塑性虽然优于年老的脑; 但是,它对外界干扰有易感性二、脑损伤恢复中的几个可塑性问题(一) 神经功能联系不能(diaschisis)“神经功能联系不能”是指一些神经元受损后，另一些相关神经元活动降低的现象如大脑 皮质运动受损,可引起小脑的活动减低; 下丘脑受损可使大脑皮质活动减退临床实践发现，如果脑损伤后的行为缺陷属于“神经功能联系不能”引起,则“感觉通路助力 催醒作用” 将有助于促进功能恢复。

二) 感觉通路助力催醒作用媒体报道,我国“每年新增 10 万植物人”;有的医疗机构报道,使用感觉通路助力催醒作用,促 醒率超过 60%但处于“持续性植物状态” (persistent v.s.) 的真正的“植物人” 难以催醒;哪些被催醒的其实 不属于“植物人”而是“植物状态”(vegetative status)的患者(可持续3、6、12个月)江基尧：《文汇报》2005,03,13) 感觉通路“助力催醒治疗”(包括频繁、高强度的多种感觉刺激、肢体力量训练等) 理论基础:昏迷患者的大脑可以接受经感觉通路传入的外界刺激信息 ,有助处于“休眠”状态 的功能恢复治疗的感觉通路及作为〝助力〞的刺激:(1) 视觉:取坐位以加宽视野，用明亮的图画、照片或伤前喜好的电视节目2) 听觉:为防止感觉的适应,因此,声音剌激要强、不规则音乐治疗是特护病房的常规3) 味觉:用醋、柠檬汁、芥末、酱油、辣椒、盐作刺激物;可通对面部表情来辨别4) 嗅觉:用薄荷油、桉叶油、蒜、强烈香水5) 触觉:洗头、洗澡、磁性衣服、沙鞋6) 运动觉:对身体状况许可者改变体位、活动肢体二) 侧支芽生(sprouting)(三) 去神经超敏性(supersensitiVty)切断神经，突触后靶细胞对该神经递质的敏感性增加,称为“去神经超敏性” 。

超敏的原因 包括受体数的增加以及受体效能的增加(可能是第二信使系统的改变)典型的实验是用 6-OHDA 毁损 DA 能神经元制造的“旋转模型” 四) 重组感觉代表区 (reorganized sensory representations)•前述生活经历能改变大脑皮质的连接表明：•l・经常使用可使感觉皮质扩大•2•缺乏传入信息的皮质代表区可被邻接部位的信息接管•3•截肢患者的幻肢感是皮质代表区对CNS不同部位变化的反应 在截肢后，脑可以发生更为广泛的重组• 幻肢(phantom limb)现象，是指截除肢体(或器官)后引起的被截除肢体(或肠、乳房、 阴茎等器官)的感觉(临床上关注的是剧烈疼痛)，这种幻肢感觉有时只存在数天或数周，但是也 可能持续存在在 20 世纪 90 年代前，无人知道其原因，大多数人认为，这是肢体残端引起， 甚至于再度作截肢术来企图消除幻肢感觉但现代科技证明，脑的躯体感觉区的重组愈大则幻 肢感觉愈明显 (Flor 等， 1995)• Aglioti 等(1997) 在一例手截除患者发现, 刺激面部引起 1, 2, (3、 4), 5 指的幻觉;刺激肩部 引起 1, 2,3, 5 指的幻觉。

在研究人员指出这是由于面、肩部皮质区的神经伸向幻肢的皮质区(重 组) 之前,患者弄不明白,为何接触面部会引起幻肢觉• Ramachandran & Blakeslee ( 1998 )报导:两名截肢患者在性唤起时,有脚的幻肢感其中一 例报告,在体验快感时,不仅在生殖器,也在幻肢这说明 ,生殖器的皮质代表区的神经元延伸到“去传入”的截肢皮质,进行接管 （皮质机能定位图上,生殖器的皮质代表区与脚的皮质代表区相 邻） • Lotze et al（1999）报导:截肢者们学会使用义肢后，他们的幻肢觉逐渐消失• Giraux et al（2001）报导:一名手截除者,其手代表区部分被面部感觉替代;但当他接受手移植 后,其皮质又逐渐转换成手感觉三、.耳蜗植入病人的可塑性耳蜗植入（cochlear implantjCI）的目标是为了完善听觉以获得语言交流的能力对这种病 人既可研究听皮质的“去传入”及“跨模式接管” （cross-modal takeover）;又可探索语言系统网络 重建过程中的脑可塑性问题近年来,对成年CI病人作了些研究病人分为语言关键期前耳聋（pre-lingual deaf）及语言关键期后耳聋（post-lingual deaf）两 种。

简称 pre-ld 及 post-ld 一） Pre-ld的可塑性1、 •与听力正常者相比,pre-ld的“围外侧裂区” （peri-Syrvian region正常时负责对听觉及语 言加工）被其它感觉模式接管;主要原因是语言发育期间,听觉输入的缺失2、 pre-ld成人使用符号 •语言（如手语）时,被激活的不仅是视区,还有两侧颞上回（与语言理解有关）3、 pre-ld的听觉剥夺，使视觉作业增强（与正常人比，视皮质的诱发电位大、反应时短）4> .pre-ld的一级听区能检出来自CI的刺激，但不能理解言语因为言语理解要由听联合 皮质去募集其它认知加工脑区的活动5、在与post-ldCI及正常听力者对比时发现，pre-ldCI的二级听区及听联合皮质对言语引 起的活动一直低下由于 CI 对 pre-ld 的言语理解能力无明显改善,现已不再植入二） Post-ld的可塑性1. post-ldCI后一周内PET扫描显示，听刺激在一级听皮质产生非特异性皮质活动（对任何声 刺激都引同样反应）;这一点与病人此时不能区别言语和噪音一致2. CI后不久，言语刺激的特异反应出现在二级以上的高级听皮质，这对语言系统的可塑性重 组有意义;但其反应型式（指募集的脑区）与听力正常的对照组不同。

三） CI后的可塑性1. 听皮质的重组•方法:用PET比较同一病人CI后一周内及一年后对言语及噪音刺激（以静息基线作对比）反应 的脑扫描资料一周内:言语和噪音刺激都使大脑皮质普遍激活，未见言语相关脑区特异反应活动;一年后:激活反应向听区集中，言语刺激在CI对侧的听皮质有募集反应；6名完全康复者，言语刺激只激活右侧颞上回的经典言语区（其中2人是CI左耳），皮质激活 类型与正常无异2. 言语知觉系统的重建（1） 植入后，词加工先通过对侧听联合皮质（BA21/22）;经一年实践后，激活明显，（词〉噪音）, 并逐渐转向左侧,区域脑血流量（rCBF）增加（仅限于环境刺激、言语。