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GMPGMP认证检查认证检查（原料药）（原料药）梁之江梁之江 主任药师主任药师原国家药品监督管理局药品认证中心原国家药品监督管理局药品认证中心一、原料药一、原料药1 1原料药是化学合成原料药是化学合成、DNADNA重组技术、发酵、酶重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成，它分为非无菌原反应或从天然物质提取而成，它分为非无菌原料药和无菌原料药两部分做为加工成药物制料药和无菌原料药两部分做为加工成药物制剂的主要原料，为确保制剂产品的质量，原料剂的主要原料，为确保制剂产品的质量，原料药的精制、干燥（烘干）及包装工序应符合药的精制、干燥（烘干）及包装工序应符合规范规范的要求2 2、规范规范第一章总则第二条指出：第一章总则第二条指出：规范规范是是药品生产和质量管理的基本准则它适用于药药品生产和质量管理的基本准则它适用于药品制剂生产的全过程、品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品原料药生产中影响成品质量的关键工序质量的关键工序2二、原料药生产中的特殊要求：二、原料药生产中的特殊要求：1 1、一般原料药生产厂家同时生产多个品种，为防、一般原料药生产厂家同时生产多个品种，为防 止污染和交叉污染，对一些特殊品种青霉素止污染和交叉污染，对一些特殊品种青霉素类、类、 强致敏性药物、某些甾体化学物、生物碱、高强致敏性药物、某些甾体化学物、生物碱、高 活性、有毒、有害的药物应符合活性、有毒、有害的药物应符合规范规范（19981998年修订）中的相关规定，分别在独立厂年修订）中的相关规定，分别在独立厂 房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专 用设备进行生产。

用设备进行生产2 2、进入原料药无菌操作的人员和物料，必须按规、进入原料药无菌操作的人员和物料，必须按规 定净化，物料还需进行消毒或灭菌定净化，物料还需进行消毒或灭菌 3二、原料药生产中的特殊要求：二、原料药生产中的特殊要求：3 3、原料药生产中使用或产生大量的易燃、易爆、原料药生产中使用或产生大量的易燃、易爆、 有害的物质，生产及贮存的厂房设施，要符合有害的物质，生产及贮存的厂房设施，要符合 国家有关规定，生产过程中产生的国家有关规定，生产过程中产生的“三废三废”也要也要 符合国家排放标准符合国家排放标准4 4、原料药生产宜使用密闭设备，密闭的设备及管、原料药生产宜使用密闭设备，密闭的设备及管 道可放在室外如使用敞口设备或打开设备操道可放在室外如使用敞口设备或打开设备操 作时，应具有避免污染的措施，对于难清洗的作时，应具有避免污染的措施，对于难清洗的 特定类型设备可专用于特定的中间产品、原料特定类型设备可专用于特定的中间产品、原料 药的生产或贮存药的生产或贮存4二、原料药生产中的特殊要求：二、原料药生产中的特殊要求：5 5、使用有机溶剂或在生产过程中产生大量有害气体、使用有机溶剂或在生产过程中产生大量有害气体 的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时还的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时还 要考虑有效的防毒、防爆措施。

此时空调净化系要考虑有效的防毒、防爆措施此时空调净化系 统的回风不宜循环使用，防止系统中有机溶媒或统的回风不宜循环使用，防止系统中有机溶媒或 有害气体浓度增高而造成的危险有害气体浓度增高而造成的危险6 6、对于发酵工艺，应建立发酵用菌种保管、使用贮、对于发酵工艺，应建立发酵用菌种保管、使用贮 存、复壮及筛选等管理制度，并应有记录存、复壮及筛选等管理制度，并应有记录5二、原料药生产中的特殊要求：二、原料药生产中的特殊要求：7 7、改变生产品种时，必须对设备进行彻底的清洗，、改变生产品种时，必须对设备进行彻底的清洗， 在同一生产线上连续生产同一品种时，如发现在同一生产线上连续生产同一品种时，如发现 有影响产品质量的残留物，在更换批次时，也有影响产品质量的残留物，在更换批次时，也 应对设备进行彻底的清洗应对设备进行彻底的清洗8 8、原料药的生产中需套用和回收母液时，应对其、原料药的生产中需套用和回收母液时，应对其 套用和回收和工艺进行验证，以保证成品质量，套用和回收和工艺进行验证，以保证成品质量， 并在批生产记录中注明并在批生产记录中注明6二、原料药生产中的特殊要求：二、原料药生产中的特殊要求：9 9、原料药的生产记录应有可追溯性，批生产记录、原料药的生产记录应有可追溯性，批生产记录 至少从粗品的精制工序开始。

连续生产的批生至少从粗品的精制工序开始连续生产的批生 产记录以该批产品各工序生产操作及质量监控产记录以该批产品各工序生产操作及质量监控 的记录为依据的记录为依据三、原料药生产环境的划分：三、原料药生产环境的划分：1 1、非无菌原料药的生产中，除粗品或浓缩液、非无菌原料药的生产中，除粗品或浓缩液、 活性炭、溶剂、外包装及其清理活性炭、溶剂、外包装及其清理 等置于一般等置于一般区域外，其余工序均应设在区域外，其余工序均应设在3030万万 级区域内（即：过滤、结晶、分离、干燥、级区域内（即：过滤、结晶、分离、干燥、 过筛、混粉、内包装等）过筛、混粉、内包装等）8三、原料药生产环境的划分：三、原料药生产环境的划分：2 2、无菌原料药的生产中，除抗生素浓缩液、冻、无菌原料药的生产中，除抗生素浓缩液、冻干干 液、粗品、活性炭、溶剂、玻瓶或铝瓶（包括液、粗品、活性炭、溶剂、玻瓶或铝瓶（包括 粗洗）纯化水（包括过滤）、注射用水（包括过粗洗）纯化水（包括过滤）、注射用水（包括过 滤）及标签和外包装置于一般区域滤）及标签和外包装置于一般区域 - - 反应液过滤（包括无菌过滤）及瓶（和塞）反应液过滤（包括无菌过滤）及瓶（和塞） 的清洗、清洗和干燥灭菌应放置于的清洗、清洗和干燥灭菌应放置于1010万级万级 净化区；净化区；9三、原料药生产环境的划分：三、原料药生产环境的划分：- - 抗生素的喷雾干燥、粉碎、过筛、冻干抗生素的喷雾干燥、粉碎、过筛、冻干 部分的压盖、一般产品的结晶、分离、部分的压盖、一般产品的结晶、分离、 干燥、洗瓶（塞）的冷却应放置于干燥、洗瓶（塞）的冷却应放置于1 1万万 级净化区内；级净化区内；- - 抗生素的装瓶、冻干液部分的玻瓶定抗生素的装瓶、冻干液部分的玻瓶定 量灌装、半压塞、冻结真空干燥、胶塞量灌装、半压塞、冻结真空干燥、胶塞 全压塞，注入托盘、粉碎、过筛及一般全压塞，注入托盘、粉碎、过筛及一般 产品的过筛、混粉、装瓶应放置在万级产品的过筛、混粉、装瓶应放置在万级 环境下局部百级净化区内。

环境下局部百级净化区内四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：1 1、非无菌原料药、非无菌原料药 精制精制精滤、结晶、分离、检验精滤、结晶、分离、检验 干燥干燥干燥、粉碎、混粉、检验干燥、粉碎、混粉、检验 包装包装包装材料的处理、包装包装材料的处理、包装11四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：精制精制精滤：精滤： 原料药精制前要检查中间体交接单及检验报原料药精制前要检查中间体交接单及检验报告单，告单， 投料前须核对粗品的批号、数量及质量情况投料前须核对粗品的批号、数量及质量情况； 精制用的原辅料投料量的计算、称量、复核精制用的原辅料投料量的计算、称量、复核， 操作人、复核人均应在原始记录上签名；操作人、复核人均应在原始记录上签名； 仪器仪表、计量器具应定期校验，做好记录仪器仪表、计量器具应定期校验，做好记录； 12四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点： 原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或 抽入洁净区的结晶罐内严格检查过滤器及抽入洁净区的结晶罐内严格检查过滤器及 滤材是否符合工艺要求，并制订清洗规程，滤材是否符合工艺要求，并制订清洗规程，做好记录；做好记录； 随时检查滤液是否澄清。

开始收集的滤液须随时检查滤液是否澄清开始收集的滤液须 重新过滤，确认无漏炭现象后，方可连续过重新过滤，确认无漏炭现象后，方可连续过 滤 未进行验证或对成品质量有影响的回收品或未进行验证或对成品质量有影响的回收品或 母液不得套用，并应单独列批，制订专门的母液不得套用，并应单独列批，制订专门的 处理方法；处理方法； 生产中使用的有机溶剂回收后专一使用生产中使用的有机溶剂回收后专一使用四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：精制精制结晶结晶 按工艺要求，严格控制结晶浓度、温按工艺要求，严格控制结晶浓度、温度、度、 酸碱度等工艺参数酸碱度等工艺参数； 根据生产品种不同的具体要求，制定结根据生产品种不同的具体要求，制定结 晶周期及降温曲线等晶周期及降温曲线等14四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：精制精制分离分离 方法：离心甩滤、板框过滤、溶媒萃取、方法：离心甩滤、板框过滤、溶媒萃取、树脂吸附及浓缩等树脂吸附及浓缩等 制定分离方法及洗涤用溶剂的标准，并制定分离方法及洗涤用溶剂的标准，并定期检测；定期检测； 按工艺要求控制洗涤次数及溶剂用量，按工艺要求控制洗涤次数及溶剂用量，保证成品质量；保证成品质量； 分离有机溶媒或有气味的品种时，为防分离有机溶媒或有气味的品种时，为防止溶媒或气味的扩散，应采取相应措施；止溶媒或气味的扩散，应采取相应措施； (4)(4) 容器、滤袋、设备和管道必须定期检修、容器、滤袋、设备和管道必须定期检修、清洗和消毒。

清洗和消毒15四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：干燥干燥- -干燥干燥 根据物料性质选用不同干燥方式及设备根据物料性质选用不同干燥方式及设备. . （1 1）凭检验报告单进行物料交接）凭检验报告单进行物料交接, ,同时核对批号同时核对批号 及数量及数量; ; （2 2）严格控制各项工艺参数）严格控制各项工艺参数, ,定期验证干燥温度定期验证干燥温度 的均匀性的均匀性; ; （3 3）采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质，烘）采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质，烘 布不掉纤维进烘箱自上而下，出烘箱自下布不掉纤维进烘箱自上而下，出烘箱自下 而上，防止异物落入，并定时翻烘定期清而上，防止异物落入，并定时翻烘定期清 洗烘盘、布，且做好记录洗烘盘、布，且做好记录16四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：干燥干燥- -粉碎、过筛（混粉）粉碎、过筛（混粉） （1 1）严格检查筛网情况，发现问题及时处理，）严格检查筛网情况，发现问题及时处理， 防止异物防止异物 （2 2）局部防尘，并安装吸尘装置局部防尘，并安装吸尘装置 （3 3）混粉要均匀混粉要均匀干燥干燥- -检验检验 混合后的产品放入待检区，由检验室取混合后的产品放入待检区，由检验室取 样检验。

检验合格后按规定进行包装检验合格后按规定进行包装17四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：3 3、包装：、包装：（1 1）直接接触药品的内包材应采取适当方法清）直接接触药品的内包材应采取适当方法清 洁除尘并消毒，储存在与包装同等净化区洁除尘并消毒，储存在与包装同等净化区 （室）内；（室）内； 外包装材料也应清洁除尘后进入外包外包装材料也应清洁除尘后进入外包 间；间； 认真复核标签及合格证上的各项内容（品认真复核标签及合格证上的各项内容（品 名、规格、批号、数量、有效期等），并名、规格、批号、数量、有效期等），并 要有专人妥善保管要有专人妥善保管18四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：（2 2）定期校验称量衡器，保证装量准确性；）定期校验称量衡器，保证装量准确性； 完善包装工序记录制度，包括成品包完善包装工序记录制度，包括成品包 装、工艺卫生监控、标签与合格装、工艺卫生监控、标签与合格 证使用、证使用、 包装材料及工具使用管理等包装材料及工具使用管理等四、原料药生产管理要点：四、原料药生产管理要点：2. 2. 无菌原料药：无菌原料药： 除达到非无菌原料药的要求外，还须注意：除达到非无菌原料药的要求外，还须注意：（1 1）所有设备（。