药物磷脂复合物的鉴别.ppt

药物与环糊精类衍生物包合作用药物与环糊精类衍生物包合作用第六组第六组 白海芬白海芬环糊精结构与性质环糊精结构与性质包合包合影响因素考察及影响因素考察及制备制备包合物鉴定包合物鉴定包合物应用包合物应用β-环糊精衍生物环糊精衍生物β-环糊精衍生物应用环糊精衍生物应用一、环糊精的结构和性质一、环糊精的结构和性质 环糊精是由环糊精是由6,7,8个葡萄糖分子通个葡萄糖分子通过过α-1，，4苷键连接而苷键连接而成的环状化合物，分成的环状化合物，分别称为别称为α，，β，，γ-环糊环糊精，较为常用的是精，较为常用的是β-环糊精项目项目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单体数葡萄糖单体数678Mr97311361297分子空洞内径分子空洞内径0.45~0.6nm 0.7~0.8nm 0.85~1.0nm空洞体积空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm溶解度（溶解度（g/L)14518.5232结晶形状（水结晶形状（水中得到）中得到）针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状 三种三种CYD的空洞内径及物理性质有很的空洞内径及物理性质有很大差别以大差别以β-CYD空洞大小适中，水中溶空洞大小适中，水中溶解度最小解度最小18.5g/L，最易从水中析出结晶，，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大，这些性质随着水中温度升高溶解度增大，这些性质为为β-CYD包合物制备提供有利条件。

包合物制备提供有利条件可与环糊精形成固体包合物用于可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物口服剂型的有机物v化化 合合 物物 结结 构构 中中 原原 子子 数数 大大 于于 5 5个个（（C.P.S.NC.P.S.N）v化合物在水中的溶解度小于化合物在水中的溶解度小于10mg/ml10mg/mlv化合物的熔点小于化合物的熔点小于250℃250℃v化合物的稠环小于化合物的稠环小于5 5个v化合物的分子量在化合物的分子量在100100 400400之间二、环糊精包合物的制备方法二、环糊精包合物的制备方法 1.饱和水溶液法饱和水溶液法 ①①将将CYD制成饱和水溶液，加入客分子药物，制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于水中不溶的药物，可加少量适当溶剂溶解后，对于水中不溶的药物，可加少量适当溶剂溶解后，搅拌混合搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合，但分钟以上，使客分子药物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀将析溶液中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀将析出的包合物过滤，再用适当的溶剂洗净、干燥，出的包合物过滤，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。

即得稳定的包合物 ②②包合挥发油时，若由水蒸汽蒸馏所得，可包合挥发油时，若由水蒸汽蒸馏所得，可将挥发油蒸馏液直接加入将挥发油蒸馏液直接加入β-CYD制成饱和溶液，制成饱和溶液，再搅拌混合如再搅拌混合如①①法制成包合物法制成包合物 2.超声波法超声波法 将将CYD饱和水溶液加入客分子药物溶饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度，超声适当时间，清洗机，选择合适的强度，超声适当时间，将析出沉淀如将析出沉淀如1法处理得包合物法处理得包合物 3.研磨法研磨法 取取CYD加入加入2~5倍量水研匀，加入倍量水研匀，加入客分子药物置研磨机中充分混合研磨成客分子药物置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物干燥，即得包合物 4.冷冻干燥法冷冻干燥法 如制得的包合物易溶于水，不易析出如制得的包合物易溶于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易分解、变色，结晶沉淀，或在加热干燥时易分解、变色，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。

溶解性能好，可制成粉针剂 5.喷雾干燥法喷雾干燥法 如制得的包合物易溶于水，遇热性质如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高干燥温度高，受热时间短，产率高 6.溶液溶液-搅拌法搅拌法 γ-CYD在水中溶解度较大，则可在未在水中溶解度较大，则可在未饱和的饱和的γ-CYD溶液中，加入客分子药物，溶液中，加入客分子药物，在搅拌过程中形成微晶，过滤，干燥即得在搅拌过程中形成微晶，过滤，干燥即得三、影响包合工艺的因素三、影响包合工艺的因素v分子结构及大小分子结构及大小v投料比例的选择投料比例的选择v包合方法的选择包合方法的选择v包合温度包合温度v搅拌速度及时间搅拌速度及时间v分子结构及大小分子结构及大小 客分子的大小、分子形状应与主分子客分子的大小、分子形状应与主分子提供的空间相适应若客分子小，选择的提供的空间相适应若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，只有侧链进入空出洞穴；若客分子太大，只有侧链进入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物。

只有主、客分子大小适合时，主客分物只有主、客分子大小适合时，主客分子间隙小，产生足够强度的子间隙小，产生足够强度的Vander Waals力，则稳定的包合物形成力，则稳定的包合物形成v投料比例选择投料比例选择 大多数大多数CYD包合物组成摩尔比为包合物组成摩尔比为1：：1形成稳定的单分子包合物但体积大的客形成稳定的单分子包合物但体积大的客分子比较复杂，当主分子分子比较复杂，当主分子CYD用量不合适用量不合适时，可使包合物不易形成时，可使包合物不易形成四、环糊精包合物的鉴定四、环糊精包合物的鉴定v溶解度法溶解度法v薄层色谱法薄层色谱法vX射线粉末衍射法射线粉末衍射法v热分析法热分析法v核磁共振法核磁共振法v紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法v荧光光谱法荧光光谱法v红外分光光度法红外分光光度法v圆二色谱法圆二色谱法例子：苯佐卡因例子：苯佐卡因-β-CYD包合物包合物 苯佐卡因是局麻药，由于极微溶于水，苯佐卡因是局麻药，由于极微溶于水，吸收差，起效慢，且易氧化变色而失效，吸收差，起效慢，且易氧化变色而失效，故用故用 β-CYD包合，以增加溶解度和稳定性。

包合，以增加溶解度和稳定性v包合方法的选择包合方法的选择 对饱和水溶液法、超声波法和研磨法对饱和水溶液法、超声波法和研磨法进行比较通过比较制得的包合物中药物进行比较通过比较制得的包合物中药物含量和包合物产率，综合考虑，选择用饱含量和包合物产率，综合考虑，选择用饱和水溶液法和水溶液法v影响因素考察影响因素考察v最佳投料比选择最佳投料比选择 以一系列不同投料比，用饱和水溶液以一系列不同投料比，用饱和水溶液法包合，结果以苯佐卡因：法包合，结果以苯佐卡因： β-CYD=1：：2摩摩尔比的投料较合适尔比的投料较合适v搅拌时间的选择搅拌时间的选择 用饱和水溶液法，用饱和水溶液法，1：：2投料，搅拌投料，搅拌4、、5、、10、、15小时，结果表明以搅拌小时，结果表明以搅拌5小时为小时为好v包合物的物相鉴定包合物的物相鉴定 用用X-射线衍射法，分别作苯佐卡因、射线衍射法，分别作苯佐卡因、 β-CYD、苯佐卡因与、苯佐卡因与β-CYD混合物和包合混合物和包合物的图谱由于包合物衍射峰完全不同于物的图谱由于包合物衍射峰完全不同于以上三种物质的衍射峰，是全新的谱形，以上三种物质的衍射峰，是全新的谱形，说明苯佐卡因与说明苯佐卡因与β-CYD已形成新的物相。

已形成新的物相v溶解度的比较溶解度的比较 在电磁搅拌下，分别将苯佐卡因及包在电磁搅拌下，分别将苯佐卡因及包合物加入水中，搅拌一定时间（合物加入水中，搅拌一定时间（25℃℃）使）使达到平衡，过滤，测滤液含量，溶解度由达到平衡，过滤，测滤液含量，溶解度由0.1%增至增至0.178%（（w / v)，表示包合物形，表示包合物形成v稳定性研究稳定性研究 结果表明，包合物溶液中的苯佐卡因结果表明，包合物溶液中的苯佐卡因比苯佐卡因溶液稳定，二者都符合一级动比苯佐卡因溶液稳定，二者都符合一级动力学规律力学规律五、包合物的稳定常数的测定五、包合物的稳定常数的测定 在不同浓度的环糊精水溶液中，加入在不同浓度的环糊精水溶液中，加入称定的过量客体化合物，在一定的温度下称定的过量客体化合物，在一定的温度下连续搅拌至溶液中的包合物达到稳定的平连续搅拌至溶液中的包合物达到稳定的平衡状态，随后滤除溶液中剩余的客体化合衡状态，随后滤除溶液中剩余的客体化合物，并测定水溶液中客体化合物的溶解量物，并测定水溶液中客体化合物的溶解量 以客体化合物溶解度对不同物质量浓以客体化合物溶解度对不同物质量浓度的环糊精作图，绘出溶解度曲线，此曲度的环糊精作图，绘出溶解度曲线，此曲线的上升部分为直线。

线的上升部分为直线 K =斜率斜率/截距（截距（1-斜率）斜率）包合作用的热力学参数测定包合作用的热力学参数测定 △△Gθ=－－RT lnK lnK= －－ △△Hθ/RT+ △△Sθ/R 测得不同温度下的包合物稳定常数测得不同温度下的包合物稳定常数K，以，以 lnK对对1/T回归得线性方程，回归得线性方程， △△Hθ= －斜率－斜率×R △△Sθ= 截距截距×R 六、环糊精包合物的应用六、环糊精包合物的应用v增加药物溶解度增加药物溶解度 增加药物溶解度有利于药物制剂的制增加药物溶解度有利于药物制剂的制备，而且药物被包合后呈分子状态，吸收备，而且药物被包合后呈分子状态，吸收快，提高了生物利用度快，提高了生物利用度v液体药物粉末化与防挥发液体药物粉末化与防挥发 中药中含有的多种挥发性成分，特别中药中含有的多种挥发性成分，特别是挥发油，通常是有效成分，一般不易溶是挥发油，通常是有效成分，一般不易溶于水，稳定性差。

环糊精包合后药物在生于水，稳定性差环糊精包合后药物在生产过程中就不易挥发损失产过程中就不易挥发损失v增加药物稳定性增加药物稳定性 药物被环糊精包合后，使药物免受光、药物被环糊精包合后，使药物免受光、氧、热及水解的影响，延长药效和贮藏期氧、热及水解的影响，延长药效和贮藏期v掩盖药物的不良臭味和降低刺激性掩盖药物的不良臭味和降低刺激性 药物中有的具有不良臭味、苦味、涩药物中有的具有不良臭味、苦味、涩味，甚至有些具有较强的刺激性，影响制味，甚至有些具有较强的刺激性，影响制剂的应用药物包合后可掩盖不良臭味，剂的应用药物包合后可掩盖不良臭味，降低刺激性降低刺激性v改变药物的释放速度改变药物的释放速度 包合物中药物解离速度快慢取决于包包合物中药物解离速度快慢取决于包合物的稳定常数用稳定常数小、溶解性合物的稳定常数用稳定常数小、溶解性好的好的γ-CYD，药物释放速度加快；用稳定，药物释放速度加快；用稳定常数大、溶解度小的常数大、溶解度小的β-CYD，药物缓慢释，药物缓慢释放七、β-环糊精的衍生物环糊精的衍生物v烷基化烷基化β-CD衍生物　衍生物　 2，，6-二甲基二甲基-β-CD (DM-β-CD) 不定位甲基化不定位甲基化-β-CD (RM-β-CD) 3-甲基甲基-β-CD (3-M-β-CD) 2，，3，，6-三甲基三甲基-β-CD (TM-β-CD) 2，，6-二乙基二乙基-β-CD (DE-B-CD) 2，，3，，6-三乙基三乙基-β-CD (TM-β-CD)v羟烷基化羟烷基化β-CD衍生物　衍生物　 2-羟丙基羟丙基-β-CD (HP-β-CD) 2-羟乙基羟乙基-β-CD (HE-β-CD) 3-羟丙基羟丙基-β-CD (3-HP-β-CD) 2,3-二羟丙基二羟丙基-β-CD (DHP-β-CD) v支链支链β-CD衍生物　衍生物　 6-葡萄糖基葡萄糖基-β-CD (G1-β-CD) 6-麦芽糖基麦芽糖基-β-CD (G2-β-CD) 2，，6-二麦芽糖基二麦芽糖基-β-CD ((G2)2-β-CD)v酰化酰化β-CD衍生物　衍生物　 2，，3-二己酰二己酰-β-CD (DHA-β-CD) 2，，3，，6-三己酰三己酰-β-CD (THA-β-CD) 2，，3，，6-三丁酰三丁酰-β-CD (TBA-β-CD) 2，，3，，6-三丙酰三丙酰-β-CD (TPA-β-CD) 2，，3，，6-三乙酰三乙酰-β-CD (TA-β-CD)v羧基羧基β-CD衍生物衍生物 6-羧甲基羧甲基-β-CD (CM-β-CD)vβ-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物　的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物　 2，，3，，6-硫酸钠或氢硫酸钠或氢-β-CD (S-β-CD) 2，，3，，6-丁磺基钠或氢丁磺基钠或氢-β-CD (SBE-β-CD)v亲水性亲水性β-环糊精衍生物环糊精衍生物 甲基甲基-β-CYDv 2,6-二甲基二甲基 -β-CYD（（DM-β-CYD)v 2,3,6-三甲基三甲基-β-CYD（（TM-β-CYD)v 3-甲基甲基-β-CYD（（3-M-β-CYD）） 羟丙基羟丙基-β-CYDv 2-羟丙基羟丙基-β-CYD（（HP-β-CYD)v 2,3-二羟丙基二羟丙基-β-CYD（（D-HP-β-CYD）） 糖基糖基-β-CYDv6-葡萄糖基葡萄糖基-β-CYD（（G1 -β-CYD））v6-麦芽糖基麦芽糖基-β-CYD（（G2 -β-CYD））v2，，6-二麦芽糖基二麦芽糖基-β-CYD（（ （（G2））2 -β-CYD）） 羟乙基羟乙基-β-CYDv2-羟乙基羟乙基-β-CYD（（HE -β-CYD））v疏水性疏水性β-环糊精衍生物环糊精衍生物 乙基乙基- β-CYDv2，，6-二乙基二乙基-β-CYD（（DE-β-CYD)v2,3,6-三乙基三乙基-β-CYD (TE-β-CYD)β-β-环糊精衍生物的安全性环糊精衍生物的安全性v与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下：与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下： 二二甲甲基基 - -环环糊糊精精> >三三甲甲基基 - -环环糊糊精精> >支支链链 - - 环环糊糊精精> > - -环环糊糊精精> >羟羟丙丙基基 - -环环糊糊精精> >羟羟乙乙基基 - -环糊精。

环糊精β-CYDβ-CYD衍生物在药剂学上的应用衍生物在药剂学上的应用v增加药物的溶解度增加药物的溶解度v提高药物的稳定性提高药物的稳定性 v促进药物吸收，减轻药物对机体的刺促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激激v作为药物的载体作为药物的载体v提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度v降低药物毒副作用降低药物毒副作用 v1.在口服制剂中作为控制药物释放的载体在口服制剂中作为控制药物释放的载体 口服制剂需要根据其治疗目的和药理口服制剂需要根据其治疗目的和药理活性控制其释放的时间和速率，亲水性和活性控制其释放的时间和速率，亲水性和疏水性的疏水性的CD衍生物分别用于速释、缓释制衍生物分别用于速释、缓释制剂中 v2. 靶向制剂的载体靶向制剂的载体 若药物设计成高亲脂性的，便可通过若药物设计成高亲脂性的，便可通过血脑屏障到达脑组织，但药物的脂溶性过血脑屏障到达脑组织，但药物的脂溶性过大，在配制成水性注射剂时存在许多困难，大，在配制成水性注射剂时存在许多困难，因此可应用因此可应用HP-β-CD作为亲脂性靶向药物作为亲脂性靶向药物的载体盲肠和结肠段的许多菌株可水解的载体。

盲肠和结肠段的许多菌株可水解β-CD衍生物，故特定的环糊精可将药物衍生物，故特定的环糊精可将药物靶向结盲肠另外靶向结盲肠另外B-CD衍生物与某些细衍生物与某些细胞具有特异结合力而形成靶向，如含有半胞具有特异结合力而形成靶向，如含有半乳糖残基的支链乳糖残基的支链B—CD，可特异地结合于，可特异地结合于肝细胞受体上，故可作为药物靶向肝实质肝细胞受体上，故可作为药物靶向肝实质细胞的载体细胞的载体。