固相有机合成..ppt

1,第三讲 固相有机合成,2,选题1 有机硅连接体在固相有机合成中的应用,选题2 组合化学的高通量合成策略,选题3 高分子载体上的固相合成,3,固相有机合成经历了几个重要的发展时期： 1、20世纪50年代——离子交换树脂的发展与应用； 2、20世纪60年代——固相肽合成的提出与发展； 3、20世纪70年代——固相过渡金属催化剂的应用； 3、20世纪80年代——各类寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合成OBOP型肽库； 5、20世纪90年代——组合化学的全面发展，有机小分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应用4,1963 年Merrifield 发表了肽的固相合成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工作获得了1984 年的诺贝尔化学奖固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法5,固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简称SPOS），就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产物脱除反应）。

其基本原理如下图所示：,一、固相有机合成基本原理和特点,6,固相有机合成反应总体上可以分为3类:,(1) 反应底物以共价键和高分子支持体相连，溶液中的反应试剂和底物反应反应后产物保留在支持体上，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离，最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物;,(2) 反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反应底物溶解在溶液相中，反应后副产物连接在树脂上，而产物留在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得 到最终产物;,（一）固相有机合成反应的分类:,7,(3) 将催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催化剂使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催 化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因 而降低了成本二）固相合成方法的优越性:,(2) 易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应步骤可以实现自动化，具有工业应用前景;,(1) 后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的产物和其它组分分离;,8,(3) 高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操作的困难； (4) 催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料(如稀有金属催化剂) 可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的； (5) 控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。

9,二、固相载体,固相合成中的组成要素为固相载体、目标化合物和连接体固相有机合成的研究包括四个方面： 载体(support)的选择和应用； (2) 载体的功能基化及其与反应底物结合的连接基(linker)； (3) 固相载体上的化学反应及条件优化； (4) 产物从固相载体上解离的方法10,在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载体通常对载体的要求有以下几点,（一）固相载体的要求,(1) 不溶于普通的有机溶剂； (2) 有一定的刚性和柔性； (3) 要能比较容易功能基化，有较高的功能基化度，功能基的分布较均匀； (4) 聚合物功能基应容易被试剂分子所接近； (5) 在固相反应中不发生副反应； (6) 机械稳定性好，不易破损； (7) 能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复使用11,（二）载体材料的类型,根据骨架的主要成分可分为： 有机载体： 苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯乙烯树脂； TentaGel 树脂：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙二醇PEG，得到的这种树脂称为TentaGel树脂，TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥，形成一个系列载体 ； PolyHIPE 树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS—DVB树脂； 聚丙烯酰胺树脂； PEGA 树脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰胺；,12,在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用最多的高分子载体。

无机载体：包括硅胶、氧化铝等根据载体的物理形态，又可分为： 线型、交联凝胶型、大孔大网型等13,14,1、 聚苯乙烯（PS）类载体,Merrifield 树脂就属于此类它是一种低交联的凝胶型珠体凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1%或2%二乙烯苯交联一般说来，凝胶型聚苯乙烯树脂在有机溶剂中有较好的溶胀性并具有较高的负载量，但是机械性能和热稳定性较差，所以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度不能超过100℃ 另外还有大孔型树脂，它具有较高的交联度，机械稳定性好，在溶剂中溶胀度低，但是负载量较小15,16,为了使固液非均相反应能顺利进行，载体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度过高的PS-DVB 树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求，所以低交联度的聚苯乙烯(1 %～2 %二乙烯苯交联) 最适宜作固相合成载体此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、DMF 等) 中的溶胀性都很好 交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗粒，无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成载体树脂17,在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相 载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。

在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主 要有两种: 对高聚物骨架进行化学修饰； 用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯共聚18,通常所用的Merrifield 树脂是将PS-DVB 树脂中苯环进行氯甲基化后得到的树脂，其制备方法是在四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理PS-DVB 树脂即可实现氯甲基化 (见图2) 但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦19,改进的氯甲基化方法是：采用适量的p-氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发 剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 ℃左右悬浮共聚(见图3) 该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点, 同时可以有效地控制苄基氯的含量其它比较常用的PS-DVB 类树脂还有氨甲基树脂和羟甲基树脂等，两者皆从Merrifield 树脂衍生得到,20,聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差， 肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽21,TentaGel 树脂是德国聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一类固相合成树脂产品的商标。

事实上，TentaGel 树脂是聚乙二醇(PEG) 接枝改性的PS-DVB 树脂，结构见图8 ，其PEG链末端包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团,2、TentaGel 树脂,22,POE是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂23,聚乙二醇（PEG）树脂很早就被用作载体来合成多肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反应体系，但产物不易分离提纯它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相当高的溶胀体积（4~6ml/g）烷烃和醚可以破坏它的凝胶相在固相有机合成多肽库中使用较多这种树脂增加了极性试剂的可接近性（accessibility）反应大多数在无水介质中进行该树脂在高压下稳定，适于装柱进行流动反应，但其在强酸和强亲核试剂中及高温下侧链易裂解另外，此树脂与普通PS 树脂相比，负载量低、价格贵、机械强度低24,由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，限制了其在固相有机合成中的应用范围为此，基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、水等) 中的溶胀性都很好 在PS-DVB 树脂上接枝PEG链可以起到以下三方面的作用：,改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性; 作为隔离单元(Spacer) ，使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反应的影响; 改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变切割步骤的反应条件,25,26,虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发现产物很容易受到PEG碎片的污染。

为此，人们寻求结构更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙烯树脂，ArgoGel 树脂(见图9a) 和NovaGel 树脂(见图9b) 就是这样的例子它们的结构与TentaGel 树脂略有不同，ArgoGel 树脂的PEG链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接，而NovaGel 树脂PEG接枝率较低27,3、PolyHIPE 树脂 PolyHIPE 树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS-DVB 树脂，其结构是PS-DVB 与聚丙烯酰胺材料键合，得到负载量达5mmol/g 的双骨架树脂它的骨架多孔率达90%，目的是为了满足连续流动合成的需要4、聚丙烯酰胺树脂 以N，N-二甲基丙烯酰胺为骨架，以N，N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂这种树脂可在极性溶剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷中则溶胀很小用更加亲脂性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代N，N-二甲基丙烯酰胺制备的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，在CH2Cl2 中也溶胀得很好,28,5、 PEGA 树脂（丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙烯酰胺） 这是PEG 树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，对于连续合成具有较高的稳定性。

它在极性溶剂中溶胀，使得长链肽的合成成为可能这类树脂在CH2Cl2、醇和水中溶胀体积大约是6ml/g，在DMF 中达8ml/g 6、 磁性树脂珠 将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种还原反应在树脂珠内产生的亚铁和铁离子可以通过加入浓氨水溶液，然后温和加热转变成为磁铁晶体树脂珠中包含有重量占24%~32%的铁，易用条形电磁铁控制，已被用于合成保护二肽但被认为吸引力不大，由于高度交联而难以功能基化，而且铁在一些合成反应条件下会参与反应29,（三）载体的稳定性,无机载体只能在特定很窄的酸碱范围 (pH=6~7)内使用，它们的耐氧化性、耐还原性较好有机载体对一般的酸碱液比较稳定，尤其是对不带氧化性的酸更稳定但有机树脂不能在强酸、强碱 (浓度大于2mol/L)中长期浸泡和使用一般情况下，交联度越高耐氧化性越好有机树脂一般对还原剂比较稳定1、化学稳定性,30,物理稳定性包括机械强度、耐磨损、耐压力负荷及渗透压变化等在应用上，尤其在自动化操作上 更为重要无机载体耐辐射性能比较好，而有机载体均易降解有机载体在一般情况下，交联度越高，物理稳定性越强一般对有机溶剂，包括醇、醛及酮类都比较稳定。

有机载体热稳定性一般不如无机载体好，常见的凝胶型树脂使用的上限温度为120℃，大孔树脂有的可达150℃2、物理稳定性,31,（四）载体的环境效应,载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因而功能基团的反应活性会受到聚合物链的影响这些影响包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛效应、活性部位的隔离效应等聚合物载体对非均相反应中小分子反应物的富集或。