指导原则中的临床统计部分和ivdstatistics程序的指导思想.doc

指导原则中的临床统计部分和 IVDstatistics 程序的指导思想一、肿瘤标志物类定量检测试剂注册申报资料指导原则（3） 统计学分析① 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改② 定性结果的一致性分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性③ 定量值相关性和一致性分析用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以 y=a+bx 和 R2 的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y 是考核试剂结果，x 是参比试剂结果，b 是方程斜率，a 是 y 轴截距，R2 是判定系数，同时应给出 b 的 95%（或 99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异另外考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在一定差异，因此，建议对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性二、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量检测试剂注册技术审查指导原则（3） 统计学分析① 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

② 两组数据结果的相关性、线性回归的结果③ 对相关性及线性方程的显著性检验，验证两种试剂定量结果的一致性④阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间⑤以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验另外考虑到对不同样本类型的检测结果可能存在一定差异，故建议对不同样本类型分别进行统计分析，以对考核试剂的临床性能进行综合分析三、人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则3.统计学分析（1）数据预处理、差异数据的重新检测或验证鉴别以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改等2）一致性分析和相关性相关性主要包括阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或99%）的置信区间一般可采用四格表卡方检验或 kappa 检验对两种试剂定性检测结果的一致性进行分析对于定量试剂，应选用特定的数据分析模型（如 Bland-Altman 模型）对两种试剂定量分析结果的一致性进行分析同时，还应采用回归分析的方法分析两种试剂检测结果的相关性，以 y=a+bx 和 R2 的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y 是考核试剂结果，x 是对比试剂结果，b 是方程斜率，a 是 y 轴截距，R2 是判定系数，并给出 a 和 b 的 95%（或 99%）置信区间。

由于对不同的 HIV-1 基因型或者不同浓度区间样本，试剂的性能可能存在一定差异，因此，建议对总体样本，按照浓度范围和/或基因型进行区间分层统计，对不同区间内的结果进行相关性和一致性分析，以更好地验证两种试剂的相关性四、流行性感冒病毒核酸检测试剂注册申报资料指导原则（3）统计学分析①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改②阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间③以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性另外考虑到对不同样本类型以及不同年龄段人群的检测结果可能存在一定差异，故建议对不同样本类型及不同年龄段人群分别进行统计分析，以对考核试剂的临床性能进行综合分析五、流行性感冒病毒抗原检测试剂注册申报资料指导原则（3）统计学分析①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改②定性结果的一致性分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间。

以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性另外考虑到对不同样本类型以及不同年龄段人群的检测结果可能存在一定差异，故建议对不同样本类型及不同年龄段人群分别进行统计分析，以对考核试剂的临床性能进行综合分析六、流式细胞仪配套用检测试剂注册技术审查指导原则（3）统计学分析①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改②相关性和一致性分析可以采用线性回归的方式验证两种试剂结果的相关性，以 y=a+bx 和 R2 的形式列出回归分析的拟合方程，其中：y 是考核试剂结果，x 是参比试剂结果，b 是方程斜率，a 是 y 轴截距，R2 是判定系数，同时应给出 b 的95%（或 99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异另外考虑到某些检测指标在不同的样本浓度区间、不同年龄段人群或不同疾病来源的样本可能有较明显的差异，因此，如有必要，建议以上述相关要素为依据分组并对各组数据分别进行统计分析，以更好的验证两种试剂的相关性七、病原体特异性 M 型免疫球蛋白定性检测试剂注册技术审查指导原则（3） 统计学分析① 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

② 定性结果的一致性分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间以交叉表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性另外考虑到对不同样本类型以及不同人群的检测结果可能存在一定差异，故建议对不同样本类型及不同人群分别进行统计分析，以对考核试剂的临床性能进行综合分析八、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒 2 型抗体及 IgG 抗体亲合力检测试剂注册申报资料技术指导原则5.统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、ROC 分析和阴性/阳性符合率等对于本类定性检测试剂对比实验的等效性研究，常选择配对 2×2 表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行 χ2 检验或 kappa 检验以检验两种检测试剂检测的一致性统计学分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异，并验证其一致性是否具有统计学意义以 kappa 检验为例，除应计算 kappa 值外，还应对总体 kappa 值与“0”之间的差别是否具有统计学意义进行假设检验对于半定量检测试剂对比实验的等效性研究，应在上述统计分析的基础上，根据临床试验数据分布特点，采用 Person 相关系数等统计方法对考核试剂检测值与对比试剂检测值线性相关关系进行分析。

在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与对比试剂是否等效的标准对于定量检测试剂对比实验的等效性研究，用回归分析验证两种试剂结果的一致性，建议统计学负责人根据试验设计特点，选择适用的回归分析方法，如Deming 回归、Passing-Bablok 回归分析等3） 临床研究结果及分析① 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对灰区样本、异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改② 结果的一致性分析计算阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间采用适当的统计学方法，对定性检测试剂进行一致性评价，对半定量检测试剂进行线性相关性分析，对定量检测试剂进行一致性分析另外考虑到对不同样本类型以及不同人群的检测结果可能存在一定差异，故建议对不同样本类型及不同人群分别进行统计分析，以对考核试剂的临床性能进行综合分析九、天津市体外诊断试剂（第二类产品）临床研究技术审查指导原则五、试验数据分析（一）对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法1、对定性试剂，应分析考核试剂的敏感性、特异性、阳性预期值、阴性预期值、阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间、考核试剂和对比试剂的一致性（如 kappa 值）。

2、对定量试剂，应分析考核试剂阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其 95%（或 99%）的置信区间、考核试剂和对比试剂的一致性（如 kappa值）等之外，还应该分析考核试剂与对比试剂的相关性、线性回归、定量准确性及一致性（如 Bland-Altman 模型），如入选样本存在不同分型还应进行分组分析考核试剂与对比试剂的相关性、线性回归、定量准确性及一致性（如 Bland-Altman 模型）等3、对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r 值）、回归方程斜率及 y 轴截距等指标4、对于统计方法的选择可以选择多种方法，而不用过于强调一种方法在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与对比试剂是否等效的标准 十、C 反应蛋白定量检测试剂盒注册技术审查指导原则（征求意见稿）（3） 统计学分析① 数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改② 定量值相关性和一致性分析用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以 y=a+bx 和 R2 的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y 是考核试剂结果，x 是参比试剂结果，b 是方程斜率，a 是 y 轴截距，R2 是判定系数，同时应给出 b 的 95%（或 99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。

另外考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在一定差异，因此，建议对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性从以上的原则中可以看出，对于诊断试剂的统计学分析基本是一致的，对于定性试剂，主要是 1、阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%（或 99%）的置信区间2、行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性做完这些统计应该是足够了这些在IVDstatistics 中都有体现这里探讨几个统计技术方面的话题：1、95%的可信区间：目前有好几种算法：可参见程序和帮助文件：个人感觉最常用的是二项分布法，这个算法应该是最准确的算法，但只能用程序算；另外用比较多的 Wald 法（点估计，近似正态分布法？），这个算法最简单，但准确度较低2、配对卡方检验（McNemar）在国内的教科书中，都是用传统的公式，b+c25 时用校正的公式，而 SAS 好象只用传统的公式计算这里我无法认定用哪种算法好，但应都有道理，不能认定为错我想可能理论上精确概率法最好，但只能用程序算，另外对于很大的数据，可能出现无法计算的情况3、一致性检验 这是指导原则中的必选项之一。

然而在一般的教科书中，只对 Kappa 系数计算进行了说明，对于其 95%的可信区间和非 0 检验提的很少统计上 Kappa 系数不只应用于配对的四格表，对于半定量的有序数据同样适用，反过来可认为四格表是有序数据的最简单的特例在这里要注意的事 Kappa 的标准误有两个，分别用于可信区间和非 0 检验，计算公式不同，SPSS 和 MedCalc 都没能同时给出计算值，另有限的几篇中文期刊文章竟然不少用错了关于这两个 Se 的计算公式在程序的帮助里可以找到，Se（K ）用于计算可信区间，Se0 （K ）用于非 0 的检验定量试剂的临床统计：1、以上指导原则均指出要进行回归分析，即计算回归方程 y=a+bx，相关系数（R）或 R2；从统计学角度，对方程进行检验，即 a,b 的检测，得出直线相关关系是否成立事实上对方程的检验，对比的检验，还有对 r 值的检验结果和意义都是一样的，该检验和算法在方法上没有什。