胃癌的临床病例实践课件.ppt

胃癌的临床病例实践王 彬 彬2007年9月病例介绍• •患者成阿荣，女性，患者成阿荣，女性，7474岁，因岁，因““胃癌姑息术后胃癌姑息术后2 2月，伴反复呕吐月，伴反复呕吐1 1月月””，于，于20072007年年8 8月月6 6日，门诊拟胃癌姑息术后收住入院患者今日，门诊拟胃癌姑息术后收住入院患者今年年5 5月因上腹隐痛不适月因上腹隐痛不适1 1月，在市一医院胃镜检查：胃贲门部癌，月，在市一医院胃镜检查：胃贲门部癌，于于6 6月月8 8日行剖腹探查，见胃贲门部肿块伴腹腔内、胰腺、盆腔转日行剖腹探查，见胃贲门部肿块伴腹腔内、胰腺、盆腔转移且有600ml600ml腹水，行全胃切除术，术后病理：胃小弯近贲门浸腹水，行全胃切除术，术后病理：胃小弯近贲门浸润溃疡型印戒细胞，术后病理：上切缘（＋），下切缘（一），润溃疡型印戒细胞，术后病理：上切缘（＋），下切缘（一），浸润至浆膜层，周围淋巴结浸润至浆膜层，周围淋巴结2525＋＋/35/35于7 7月月2 2日术后恢复出院但日术后恢复出院但出院后即反复呕吐，出院后即反复呕吐，6/86/8遂转我院诊治遂转我院诊治PEPE：剑突下扪及一质硬包：剑突下扪及一质硬包块，按之疼痛。

入院后检查：块，按之疼痛入院后检查：7/8CA199 4645U/ml7/8CA199 4645U/ml、、CA125 CA125 48.84U/ml48.84U/ml、、CEA12.8ng/mlCEA12.8ng/ml18/818/8腹部腹部CTCT示示1 1）大量腹水，）大量腹水，2 2）后腹）后腹膜及腹腔内多发淋巴结肿大血常规及生化无殊腹部立位片未膜及腹腔内多发淋巴结肿大血常规及生化无殊腹部立位片未见病变食道造影示：食道下端吻合口狭窄现象，呈吻合口炎症见病变食道造影示：食道下端吻合口狭窄现象，呈吻合口炎症表现 问题•患者诊断与临床分期？•患者初治的最佳方案？•实际初治后的补救措施？•可能的併发症与处理？•患者的预后？•下一步的治疗措施？概述•概念：胃部肿瘤，无论良性或恶性，大多源于上皮，在恶性肿瘤中，95%都是腺癌，即通常所说的胃癌（gastric cancer）流行病学资料•胃癌是最常见的消化道肿瘤，从胃癌的流行病胃癌是最常见的消化道肿瘤，从胃癌的流行病学中可观察到三种少见的现象学中可观察到三种少见的现象•首先，胃癌发病率国与国之间的差异较大，日首先，胃癌发病率国与国之间的差异较大，日本、智利和冰岛是胃癌的高发国家，其死亡率本、智利和冰岛是胃癌的高发国家，其死亡率是美国的是美国的5 5－－7 7倍；倍；•其次，虽然美国胃癌治疗方法改进缓慢，但二其次，虽然美国胃癌治疗方法改进缓慢，但二战以来死亡率却一直在下降。

战以来死亡率却一直在下降•最后，过去最后，过去1515年中，胃癌的发病部位发生了戏年中，胃癌的发病部位发生了戏剧性的变化，胃食管结合部（剧性的变化，胃食管结合部（GEJGEJ，，又称贲门又称贲门部）癌从原先占胃癌总数的部）癌从原先占胃癌总数的22%22%，比例逐年上，比例逐年上升，而且预后特别凶险，但原因不明升，而且预后特别凶险，但原因不明我国胃癌的流行病学资料•我国发病率与病死率长期居于恶性肿瘤首位，我国发病率与病死率长期居于恶性肿瘤首位，平均年死亡率约平均年死亡率约16/1016/10万人口位全球第五位全球第五•地区差异：一般北方高于南方，沿海高于内地，地区差异：一般北方高于南方，沿海高于内地，四川、云贵等省发病率最低四川、云贵等省发病率最低•性别差异：男：女＝性别差异：男：女＝2 2：：1 1•年龄差异：年龄差异：4040－－6060岁为好发年龄段，约占岁为好发年龄段，约占2/32/3，，4040岁以下约岁以下约1/41/4，其余在，其余在6060岁以上病因学1 1环境因素：其中最可能是饮食中的致癌物质环境因素：其中最可能是饮食中的致癌物质硝酸盐硝酸盐 亚硝酸盐亚硝酸盐 亚硝胺亚硝胺 强活强活力烷化碳离子力烷化碳离子 胃粘膜癌变胃粘膜癌变胃酸环境中结合二级胺细菌还原酶羟化PS：维生素C可促进亚硝酸盐转化为NO，可阻断该机制。

但最新的报道声称在脂肪存在时，NO与氧发生反应重新生成亚硝酸基化物质HPHP：：HPHP含含尿素酶能分解尿素产生尿素酶能分解尿素产生NH3NH3，，能保持周围中性环境，能保持周围中性环境，又能损伤胃粘膜；炎症发生过程中，许多中介产物，如氧自由基产又能损伤胃粘膜；炎症发生过程中，许多中介产物，如氧自由基产生基因毒作用；生基因毒作用；HPHP的的DNADNA整合入宿主细胞，导致一系列变化整合入宿主细胞，导致一系列变化遗传因素遗传因素发病机制胃癌发生过程：慢性胃炎慢性萎缩性胃炎肠化、不典型增生胃 癌肠腺化生：是指慢性萎缩性胃炎粘膜上的胃腺转变成肠腺样含杯状细胞，有小肠型与大肠型，大肠型 又称不完全肠化不典型增生：胃小凹处上皮常可发生增生，增生的上皮和肠化上皮可发生发育异常，表现为不典型的上皮细胞，中度以上不典型增生被认为可能是癌前病变六种癌前情况1 1慢性萎缩性胃炎伴肠化与不典型增生是主要的癌前病慢性萎缩性胃炎伴肠化与不典型增生是主要的癌前病变变 ＞＞1010年年 2.55%2.55%－－7.46%7.46%2 2毕IIII式胃大部切除术后所导致的残胃炎式胃大部切除术后所导致的残胃炎 ＞＞1515年年 5%5%3 3。

恶性贫血胃体有显著萎缩者、低胃酸或无胃酸者恶性贫血胃体有显著萎缩者、低胃酸或无胃酸者 10%10%4胃息肉，增生型 者不发生癌变，广基腺瘤型＞2CM者易癌变 12%5少数胃溃疡者 ＜1%6巨大胃黏膜皱胃炎（巨大肥厚性胃炎）10%四种扩散形式：•直接扩散：肝、胰、大网膜、横结肠系膜等•血道转移：经门脉转移到肝，腹膜其次可到肺、骨、骨髓、脑、肾上腺、皮肤•种植性转移：腹、盆腔内种植，女性患者5%会在卵巢形成转移性粘液癌，称Krukenberg瘤，亦可由淋巴道转移而来•淋巴转移：最主要的转移途径胃体癌淋巴结链4区、3站、16组•第一站：1贲门右、2贲门左、3胃小弯、4胃大弯、5幽门上、6幽门下•第二站：7胃左动脉旁、8肝总动脉旁、9腹腔动脉旁、10脾门、11脾动脉旁•第三站：12肝十二指肠韧带内、13胰十二指肠后、14肠系膜根部、15结肠中动脉旁、16腹主动脉PS：5%－15%病例可有跳跃式LN转移，如Virchow结胃的淋巴管与淋巴结主要诊断手段1 1胃镜 确诊率可达确诊率可达95%95%，可疑部位活检标本，可疑部位活检标本应达应达7 7块以上胃肠造影胃肠造影3 3。

超声胃镜：超声胃镜：主要适应征：主要适应征：1 1）消化道黏膜或黏膜下隆起病灶性质的鉴别消化道黏膜或黏膜下隆起病灶性质的鉴别2 2）胃肠道早期癌的诊断、分类胃肠道早期癌的诊断、分类3 3）肿瘤侵润的浓度及周围区域性淋巴结和脏器扩散程度，有助于）肿瘤侵润的浓度及周围区域性淋巴结和脏器扩散程度，有助于TNMTNM分期4 4）区分消化道壁外压迫性隆起与黏膜下肿瘤区分消化道壁外压迫性隆起与黏膜下肿瘤CTCT5 5肿瘤标志物：肿瘤标志物：CEACEA、、CA199CA199、、CA125CA125胃癌的诊断程序胃癌的诊断程序持续性症状应警惕•上腹部不适伴进行性消瘦•慢性胃病近期症状加剧•未明原因的黑便或大便隐血持续阳性•进食阻噎或不全性幽门梗阻症状左锁骨上LN检查胃钡餐造影癌细胞LN不肿拟诊胃癌疑诊胃镜腹、盆腔B超及CT胸片头颅MRI肿瘤标志物癌细胞癌前情况随访或手术查转移灶临床分期•早期胃癌：浸润仅限于粘膜层及粘膜下层，且无论其有无局部淋巴结转移•进展期胃癌：深度超过粘膜下层，通常将其中已侵入肌层者称中期，已侵及浆膜层或浆膜层外组织者称晚期占60%－80%胃癌国际分期TNM的定义（AJCC 2003）•T T－－原发肿瘤原发肿瘤T TXX：：原发肿瘤不能评价原发肿瘤不能评价T T0 0：：无原发肿瘤的证据无原发肿瘤的证据T Tisis：：原位癌原位癌T T1 1：：肿瘤侵犯固有膜或黏膜下层肿瘤侵犯固有膜或黏膜下层T T2a2a：：肿瘤侵犯肌层肿瘤侵犯肌层T T2b2b：：肿瘤侵犯浆膜下层肿瘤侵犯浆膜下层T T3 3：：肿瘤穿透浆膜（脏层浆膜），但未侵犯邻近结构肿瘤穿透浆膜（脏层浆膜），但未侵犯邻近结构T T4 4：：肿瘤侵犯邻近组织肿瘤侵犯邻近组织注：T2包括肿瘤穿透肌层至胃结肠或胃肝韧带，或至大小网膜，而未穿透覆盖这些结构的脏层腹膜。

T3包括肿瘤穿透覆盖胃韧带或网膜的脏层腹膜 邻近结构：膈肌、腹壁、后腹膜、肝、胰、肾上腺、脾、肾、横结肠、小肠 侵及十二指肠或食管壁内应按其侵及的最深部位来分类•N－区域淋巴结NNx x：：区域淋巴结不能评价区域淋巴结不能评价NN0 0：：未发现区域淋巴结转移未发现区域淋巴结转移NN1 1：：1 1－－6 6个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移NN2 2：：7 7－－1515个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移NN3 3：：多于多于1515个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移区域淋巴结：范围明确限于大小弯附近的胃周淋巴结，以及居于胃左动脉旁、肝总动脉旁、脾动脉旁、腹腔干旁LN•M－远处转移M0：无远处转移M1：有远处转移注：第三站淋巴结转移属于M1 锁骨上淋巴结转移属M1胃癌的分期（AJCC）T T1 1T T2a/b2a/bT T3 3T T4 4NN0 0I Ia aI Ib bIIIIIIIIIIa aMM0 0NN1 1I Ib bIIIIIIIIIIa aIVIVNN2 2IIIIIIIIIIa aIIIIIIb bIVIVNN3 3IVIVIVIVIVIVIVIVMM1 1IVIVIVIVIVIVIVIV注：锁骨上淋巴结、肝、邻近结构发生转移即为注：锁骨上淋巴结、肝、邻近结构发生转移即为IV期。

期胃癌治疗的现状和方向• •根据相关资料，即使早期胃癌根据相关资料，即使早期胃癌5 5年生存率可高达年生存率可高达95%95%，，但近但近3030年来术后总体年来术后总体5 5年生存率仍在年生存率仍在20%20%－－30%30%之间，之间，几乎无任何改善几乎无任何改善• •IIII（（T T3 3NN0 0MM0 0））根治术后根治术后5 5年生存率仅年生存率仅50%50%• •IIIIII、、IVIV期或淋巴结转移者常在术后两年内死于复发期或淋巴结转移者常在术后两年内死于复发• •60%60%术后患者在术后患者在2 2年内复发年内复发• •成活成活5 5年的患者年的患者90%90%仍不能肯定不复发仍不能肯定不复发• •全身化疗的全身化疗的msms不到不到1010个月• •ASCOASCO资料表明：资料表明：5 5年生存率年生存率I I期为期为63%63%、、IIII期为期为22%22%、、IIIIII期为期为5%5%、、IVIV期为期为0%0% 目前胃癌的治疗仍然是临床医生面临的一项严峻挑战 外科手术＋辅助化疗是当前胃癌治疗的主要模式，新辅助化疗是否应常规使用尚未定论。

随机研究显示：新辅助化疗＋手术＋辅助化疗模式（CSC模式）较最佳支持治疗（BSC）可延长进展期胃癌（AGC）的中位生存期（ms），改善生活质量（QOL）因此CSC逐渐成为AGC的最新治疗模式胃癌的治疗原则胃癌的治疗原则早期胃癌进展期胃癌LN（－）LN（＋）化疗放疗BRM靶向药物II、IIIa期IIIb期IV期根治性手术新辅助化疗局限性腹腔转移局限性血行转移库肯勃氏瘤根治术后随访姑息性胃切除广泛性血行转移不能手术可手术切缘(-)切缘(+)再手术手术• •外科手术仍然是胃癌治疗的主导手段，根治性手术是局外科手术仍然是胃癌治疗的主导手段，根治性手术是局限性胃癌唯一可能获得治愈的标准治疗方法限性胃癌唯一可能获得治愈的标准治疗方法• •从从BillrothBillroth第一例胃大部切除术至今第一例胃大部切除术至今120120年余演变过程年余演变过程胃大部分切除术淋巴结清扫为目的的根治术解剖学为基础的手术解剖学、肿瘤生物学和免疫学为基础的手术只重视手术的安全性根治性、安全性及功能性统一只重视切除肿瘤切除原发灶及受侵器官、区域淋巴结及杀灭腹腔内脱落癌细胞单一的手术围手术期治疗加规范化手术胃癌外科治疗的三点共识与问题•共识共识：：1 1）单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，）单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。

即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此2 2）没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的）没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较之未手术者要好；远处转移患者，一般效果较之未手术者要好；远处转移患者，一般不做胃切除，必要时仅做姑息手术保证消化道不做胃切除，必要时仅做姑息手术保证消化道通畅和改善营养通畅和改善营养3 3）将）将D2D2手术作为标准术式，仍然强调淋巴结清手术作为标准术式，仍然强调淋巴结清扫要大于扫要大于1515枚，以及肿瘤近端切缘大于枚，以及肿瘤近端切缘大于5cm5cm，，并不主张对主动脉旁淋巴结进行清扫并不主张对主动脉旁淋巴结进行清扫问题1)新辅助化疗是否有可靠依据？2)辅助化疗是否有意义？3)新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优势？新辅助化疗的理论依据• •消除潜在的微转移灶，降低术后复发转移的可能性消除潜在的微转移灶，降低术后复发转移的可能性• •手术切除原发灶可能会刺激剩余肿瘤细胞生长手术切除原发灶可能会刺激剩余肿瘤细胞生长• •肿瘤周围组织在术后血供改变影响将来化疗效果肿瘤周围组织在术后血供改变影响将来化疗效果• •可以达到降期的目的以提高手术切除率可以达到降期的目的以提高手术切除率。

• •可剔除部分生物学行为极差的不宜手术的患者，这类患可剔除部分生物学行为极差的不宜手术的患者，这类患者即便手术切除也很快复发者即便手术切除也很快复发• •了解对化疗的反应如何，来确定术后是否需要继续治疗了解对化疗的反应如何，来确定术后是否需要继续治疗　　　　尽管目前尚无尽管目前尚无III期随机试验明确新辅助化疗期随机试验明确新辅助化疗在局部进展期胃癌治疗的地位，但毫无疑问已在局部进展期胃癌治疗的地位，但毫无疑问已经成为当前经成为当前AGC治疗的关注热点目前暂推荐治疗的关注热点目前暂推荐适应证为适应证为T3－－4N0－－1M0胃癌的辅助化疗• •ASCO 2006ASCO 2006年年4 4项荟萃分析结果显示，术后辅助化疗项荟萃分析结果显示，术后辅助化疗仅能略微改善总体生存其结果需要经过充分研究才能仅能略微改善总体生存其结果需要经过充分研究才能得证实• •大多数大多数IIIIII期临床试验显示辅助化疗生存率并无显著性期临床试验显示辅助化疗生存率并无显著性改善• •INT 0116 / SWOG-9008INT 0116 / SWOG-9008试验随机对照结果显示试验随机对照结果显示7 7年年无病生存（无病生存（30VS1930VS19月）及总生存期（月）及总生存期（35VS2635VS26月）月）均显著提高，但部分学者对该试验的手术切除质量提出均显著提高，但部分学者对该试验的手术切除质量提出置疑。

置疑• •至今，辅助化疗是否必须作为局部进展期胃癌治疗的标至今，辅助化疗是否必须作为局部进展期胃癌治疗的标准方案仍未确定在欧洲，法国率先将辅助化放疗列为准方案仍未确定在欧洲，法国率先将辅助化放疗列为标准方案标准方案•新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优势尚无研究，多数情况下取决于外科医生的观念•目前很多证据显示两种治疗都没有明确优势•英国MAGIC III期临床试验支持术前3个月的诱导化疗，然后术后化疗，摒弃术后放疗•美国的标准治疗仍是术后放化疗•尽管到目前为止，新辅助化疗和辅助化疗仍然未能成为局部进展期胃癌的标准治疗方案，但近几年在ASCO年会上，越来越多的学者的研究报告一致对新辅助化疗和辅助化疗给予了前所未有的关注而且越来越多的分析结果令人兴奋进展期胃癌的化疗演变历史8080年代：年代：FAM(5-Fu+ADM+MMC)FAM(5-Fu+ADM+MMC)ELF(Vp-16+LV+5-FU)ELF(Vp-16+LV+5-FU)高龄或心脏危险因素患者高龄或心脏危险因素患者9090年代初期：年代初期：FAMTXFAMTX　欧洲的标准方案　欧洲的标准方案FP(5-Fu+DDP)FP(5-Fu+DDP)　美国的标准方案　美国的标准方案9090年代后期：年代后期：ECF(EPI+DDP+5-FuECF(EPI+DDP+5-Fu持续滴注持续滴注) )　欧洲的标准方案　欧洲的标准方案2121世纪至今：世纪至今：含新药的联合化疗含新药的联合化疗为数不多的III期临床研究•第一项III期国际多中心研究TAX325　FP　VS　DCF•第二项III期随机临床试验　FP　VS　FolFiri•第三项III期2X2设计随机试验REAL-2　EOF＋EOX　VS　ECF＋ECX　ECX＋EOX　VS　ECF＋EOF　　　新药新方案治疗　　　新药新方案治疗AGCAGC是研究热点，胃癌对化是研究热点，胃癌对化疗相对敏感，但无规范疗相对敏感，但无规范“ “金标准金标准” ”方案。

新药化方案新药化疗较前方案比较，具有较低的交叉耐药性使得疗较前方案比较，具有较低的交叉耐药性使得转移性胃癌的二、三线化疗成为可能，并逐渐占转移性胃癌的二、三线化疗成为可能，并逐渐占据一线化疗地位但在有众多新药可供选择的同据一线化疗地位但在有众多新药可供选择的同时，也较难从众多有效一线药物中，选出标准化时，也较难从众多有效一线药物中，选出标准化疗方案进展期胃癌化疗进展缓慢，但根据随机疗方案进展期胃癌化疗进展缓慢，但根据随机临床的结果已经反映出生存期仍在延长从最佳临床的结果已经反映出生存期仍在延长从最佳支持治疗支持治疗msms为为3 3－－4 4月，月，FAMFAM的的4 4－－5 5月，月，FAMTXFAMTX的的6 6－－8 8月，月，FPFP的的8.58.5月，月，ECFECF的的8 8－－9 9月，到新药联合的月，到新药联合的1010月新药方案已经成为研究月新药方案已经成为研究主流，并循证医学原则指导下逐渐推广应用开来主流，并循证医学原则指导下逐渐推广应用开来新药、新方案研究共识1）单药RR均＞20%2）二、三药联合方案有2/3的RR＞50%，二联方案疗效能达三联水平3）多药联合方案（≥ 4）未能增效，而毒性加重。

4）大剂量化疗未能增效，毒性增加5）高效化疗方案并不在于大剂量及多药，而在于药物药理活性及合理组合协同增效治疗难点：1 1））RRRR　　CRCR仍低（仍低（0%0%－－10%10%），即使），即使CRCR，仍，仍残留癌细胞数残留癌细胞数10104 4，故停药后易复发故停药后易复发2 2））TTPTTP短短3 3））OSOS延长不显著延长不显著4 4）化疗耐受性差，）化疗耐受性差，QOLQOL欠佳20002000－－20042004年，年，国内国内4040篇文献统计偶有报道篇文献统计偶有报道QOLQOL，无，无1 1年生存年生存率的报道率的报道5 5）二线化疗）二线化疗RRRR低（多＜低（多＜20%20%））6 6）原发性耐药与易获得性耐药问题仍待解决　）原发性耐药与易获得性耐药问题仍待解决　当前临床常用化疗药物及方案的用药技巧•5-Fu及前药•第三代铂类•紫杉醇类•拓扑异构酶I抑制剂5-Fu是AGC化疗主药1）LV生化调节5-Fu增效5-FuFdUMPLVCH2FH4+TSTenary ComplexdUMPdTMPDNACellLV使5-Fu化疗增效方法方法Ref.no.Ref.no. 总例数总例数 有效数有效数RR%RR%5-5-Fu IVFu IV111157757711011019%19%(3%-(3%-46%)46%)LV/5-Fu IVLV/5-Fu IV7 7225225666629%29%(8%-(8%-61%)61%)LV/5-Fu LV/5-Fu b.+CIVb.+CIV1 12323666644%44%•LV临床使用误区临床使用误区国内文献统计：LV IV 2h + 5-Fu滴注(5-6h)　占55%LV + 5-Fu CIV5d　　　　 占10%误点分析：1）LV血药浓度2h达峰值，维持2h；5-Fu Blous后5-10min达峰值，至60-120min下降。

峰药浓度不同步2）LV体内存容有限，一般认为5-Fu CIV≧ 5d者不加LV2）5-Fu持续滴注与时辰给药增效　5-Fu属CCSA类药，只作用于S期，半衰期仅10-20min，CIV可使得肿瘤细胞与5-Fu充分接触，抑制TS作用加大，并且总剂量增加，单位时间内血药浓度降低，起到增效减毒作用3）口服氟化嘧啶前药a. 卡培他滨（CAPE、Xeloda）抗癌机制抗癌机制希罗达羟酸酯酶小肠5`-DFCR胞苷脱氨酶肝、瘤5`-DFUR胸苷酸磷酸化酶瘤5-Fu由小肠完整吸收肝损者不影响生物激活肝转移灶TP活性下降转移淋巴结TP活性高胃肠癌与正常组织比＝6：1与希罗达能协同上调TP酶的药物参考文献参考文献1. 1. IshitsukaIshitsuka H. Invest New Drugs 2000, 18:343-354 H. Invest New Drugs 2000, 18:343-354附：草酸铂亦能明显上调TP活性放疗能明显增强人肿瘤细胞TP的表达参考文献1. Danenberg PV. Biochim Biophys Acta 1977;473-492注：单次剂量放疗可使肿瘤内TP活性增加13倍而在健康组织中并无TP上调。

局部晚期直肠癌的高效新辅助治疗方案参考文献1. Dunst J, Reese T, Hoelscher T, et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S86(Abstract 282; poster update)现阶段多项临床研究表明：•希罗达的抗癌活性高出希罗达的抗癌活性高出5-Fu5-Fu及及UFTUFT约约5 5－－1818倍，倍，最低有效剂量范围是最低有效剂量范围是500mg-625mg/m500mg-625mg/m2 2.d.dML17032ML17032））•对对5-Fu5-Fu耐药者，希罗达仍有效耐药者，希罗达仍有效•希罗达在延长希罗达在延长mOSmOS方面似乎高于方面似乎高于FoLFoxFoLFox，是当，是当前新药研究中唯一有资料表明能延长前新药研究中唯一有资料表明能延长mOSmOS的化疗的化疗药物•XELIRI/CAPIRIXELIRI/CAPIRI未有未有较多报道，目前不推荐较多报道，目前不推荐使用b. S-1（替吉奥）　　　是继　　　是继UFTUFT后新一代后新一代FT-207FT-207复方制剂，由替加复方制剂，由替加氟（氟（FT-207FT-207）＋吉莫斯特（）＋吉莫斯特（CDHPCDHP）＋奥替）＋奥替拉西（拉西（OxoOxo）组成，以分子量）组成，以分子量1:0.4:11:0.4:1配制而配制而成的胶囊，成的胶囊，CDHPCDHP可抑制可抑制5-Fu5-Fu降降解，解，OxoOxo可减轻可减轻5-5-FuFu对消化道粘膜的损害。

对消化道粘膜的损害S-1S-1单药单药80mg/m80mg/m2 2.d.d（（以以FT-207FT-207含量计），连服四周，含量计），连服四周，休息两周为一周期休息两周为一周期•日本报道日本报道S-1S-1单药治疗胃癌单药治疗胃癌8 8篇（篇（19951995－－20022002），），累计治疗晚期胃癌累计治疗晚期胃癌368368例，例，RRRR为为44.3%44.3%（（24%24%－－54%54%），），mOSmOS 10 10个月联合化疗与合化疗与DDPDDP或或IRIIRI报告较多有报告较多有6 6篇报道篇报道S-1S-1＋＋IRIIRI有效率有效率55%55%•3 3－－4 4级不良反应，血液学＜级不良反应，血液学＜5%5%，胃肠道＜，胃肠道＜3%3%，手足综合征，手足综合征5%5%•可见可见S-1S-1的的有效性均居高水平，但获有效性均居高水平，但获CRCR很少，很少，但在欧美进行的研究尚未得出类似结论，故还但在欧美进行的研究尚未得出类似结论，故还要最佳循证医学依据要最佳循证医学依据第三代铂类－草酸铂•草酸铂与其它铂类一样，通过与草酸铂与其它铂类一样，通过与DNADNA产生铂链产生铂链的复合物，从而阻止的复合物，从而阻止DNADNA的合成及复制，产生的合成及复制，产生细胞毒作用。

但其复合物较细胞毒作用但其复合物较DDPDDP与与CBPCBP体积更体积更大且疏水性更强，因此细胞毒更强大且疏水性更强，因此细胞毒更强•与与DNADNA结合速度比结合速度比DDPDDP快快1010倍，仅需倍，仅需1515分钟•对对DDPDDP与与CBPCBP耐药的细胞系，耐药的细胞系，OXAOXA仍仍有效•其结构中的其结构中的1,2-1,2-二氨环已烷二氨环已烷（（DACHDACH）独特基）独特基团使得团使得OXAOXA成为目前唯一对大肠癌有效的铂类成为目前唯一对大肠癌有效的铂类制剂甚至有报道它能使制剂甚至有报道它能使1/31/3的患者逆转的患者逆转LV/5-LV/5-FuFu的耐药FOLFOX方案的演进FOLFOX1FOLFOX1FOLFOX1FOLFOX1LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU:1500-2000mg/mFU:1500-2000mg/m2 2LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU1500-2000mg/mFU1500-2000mg/m2 2OXA:130mg/mOXA:130mg/m2 2Day1Day1Day2Day2FOLFOX2FOLFOX2FOLFOX2FOLFOX2LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU:1500-2000mg/mFU:1500-2000mg/m2 2LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU:1500-2000mg/mFU:1500-2000mg/m2 2OXA:100mg/mOXA:100mg/m2 2Day1Day1Day2Day2FOLFOX3FOLFOX3FOLFOX3FOLFOX3LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU:1500-2000mg/mFU:1500-2000mg/m2 2LV:500mg/mLV:500mg/m2 25-5-FU:1500-2000mg/mFU:1500-2000mg/m2 2OXA:85mg/mOXA:85mg/m2 2Day1Day1Day2Day2FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX45-5-FU:400mg/mFU:400mg/m2 2 b.b.5-5-FU:400mg/mFU:400mg/m2 2 b.b.LV:200mg/mLV:200mg/m2 25-5-FU:600mg/mFU:600mg/m2 2LV:200mg/mLV:200mg/m2 25-5-FU:600mg/mFU:600mg/m2 2OXA:85mg/mOXA:85mg/m2 2Day1Day1Day2Day2FOLFOX6FOLFOX6FOLFOX6FOLFOX65-5-FU:400mg/mFU:400mg/m2 2 b.b.LV:LV:400mg/m25-5-FU:FU:2400-3000mg/m2OXA:100mg/mOXA:100mg/m2 2Day1Day1Day2Day2FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7LV:400mg/mLV:400mg/m2 25-5-FU:2400mg/mFU:2400mg/m2 2OXA:130mg/mOXA:130mg/m2 2Day1Day1Day2Day2神经未梢毒性骨髓抑制降低3/4骨髓抑制率完全去除5-FU推注短期内大剂量OXA•法国GERCOR合作组织的de Gramont等学者认为FOLFOX7方案是疗效最好的FOLFOX方案。

但与低剂量乐沙定组比则胃肠道反应相对稍高，血液系统毒性较低乐沙定的神经毒性反应的机制与处理•Wilson等研究提示，乐沙定的诱导的周围神经病变可能由神经过度兴奋诱发；其它研究提示，神经过度兴奋是电压依从性钠通道，或钙鳌合作用受到影响的结果•第二个学说：神经病变由铂在背根神经节聚集引起•其他病因假说：血管病、自由基和氧化应急药物累积性神经病变的发生概率•De Gramont报道，乐沙定累积剂量达到750mg/m2时，约15%的患者发生病变•FOLFOX4的III期研究显示，两类神经病变的总体发生率为74－92%，3级神经病变占7－19%•FOLFOX6的两类神经病变的总体发生率为94－97%，3级神经病变占20－34%•通常化疗停止3个月后开始缓解乐沙定专用神经病变分级表•1级：感觉异常，短暂性感觉迟钝•2级：感觉异常，两个疗程期间持续性感觉迟钝•3级：感觉异常，导致功能障碍的感觉迟钝干预治疗• •GamelinGamelin等报道：等报道：6363例患者静滴前例患者静滴前、后分别应用、后分别应用1g1g葡葡萄糖酸钙和萄糖酸钙和1g1g氯化镁滴注，与氯化镁滴注，与3838例例匹配的对照组比较，匹配的对照组比较，神经病变发生率神经病变发生率75% VS 27%75% VS 27%，咽喉感觉迟钝，咽喉感觉迟钝26% 26% VS 1.6%VS 1.6%。

• •CascinuCascinu等对照研究等对照研究5252例例结直肠癌在应用结直肠癌在应用FOLFOXFOLFOX方案方案化疗前应用谷胱甘肽化疗前应用谷胱甘肽1500mg/m1500mg/m2 2，静滴，静滴1515分钟，分钟，8 8疗程疗程后后观察神经病变发生率观察神经病变发生率43% VS 79%43% VS 79%• •迄今为止，有限资料显示：银杏萃取物、维生素迄今为止，有限资料显示：银杏萃取物、维生素B B族族、、COX-2COX-2和氨磷汀等可能有助于神经病变的处理和氨磷汀等可能有助于神经病变的处理• •针对转移性患者有计划的乐沙定可降低神经病变的发生针对转移性患者有计划的乐沙定可降低神经病变的发生风险而不影响疗效风险而不影响疗效REAL-2 III期临床试验•背景背景：目前含铂方案已经成为晚期胃癌的基础：目前含铂方案已经成为晚期胃癌的基础化疗方案，含铂三药联合化疗在欧洲已被推荐化疗方案，含铂三药联合化疗在欧洲已被推荐为晚期胃癌的标准化疗方案为晚期胃癌的标准化疗方案•目的目的：通过多中心随机对照临床试验研究，评：通过多中心随机对照临床试验研究，评价希罗达联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的疗价希罗达联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。

效及安全性•方法方法：采用：采用2 22 2析因分析，最终实际入选析因分析，最终实际入选10021002例患者，随机分为例患者，随机分为ECFECF、、ECXECX、、EOFEOF、、EOXEOX化疗组进行对照研究化疗组进行对照研究•一级终点一级终点：生存期：生存期•二级终点二级终点：：PFSPFS、、RRRR、、QOLQOL、、TTPTTP、毒性研究设计初始晚期胃癌患者（其中60%是GEJ与EC）随机分组EPI＋OXA＋5-FUEPI＋CDDP＋XelodaEPI＋CDDP＋5-FUEPI＋OXA＋XelodaEPI 50mg/m2 d1DDP 60mg/m2 d15-FU 200mg/m2.d 持续滴注OXA 130mg/m2 d1Xeloda 1250mg/m2 BidSumpter关于REAL-2的中期分析报告• •希罗达组总希罗达组总希罗达组总希罗达组总有效率优于有效率优于有效率优于有效率优于5-FU5-FU组组组组• •希罗达组显著改善患者的总生存期希罗达组显著改善患者的总生存期希罗达组显著改善患者的总生存期希罗达组显著改善患者的总生存期•乐沙定组总有效率优于顺铂组乐沙定组总有效率优于顺铂组乐沙定组总有效率优于顺铂组乐沙定组总有效率优于顺铂组•乐沙定组与顺铂组一年生存率相当乐沙定组与顺铂组一年生存率相当乐沙定组与顺铂组一年生存率相当乐沙定组与顺铂组一年生存率相当EOX组较ECF组有显著生存优势紫杉类•从2000年起，ASCO年会上报告紫杉类药治疗晚期胃癌比例逐年增加，迄今已占50%，跃居首位，成为热点药物。

主要包括紫杉醇与多西紫杉醇，属CCSA类药紫杉醇（TAX、PCT）•目前仅做了II期试验，还没有对不同联合方案做随机对照试验常用方案有TF（TAX＋5-FU）、TC（TAX＋CDDP）以及PFC（TAX＋5-FU＋CDDP）•就现有的资料分析：其三联用药未必优于二联方案，TF似优于TC，但至今没有循证医学证据多西紫杉醇（TXT、DTX）•为为欧洲紫杉树叶半合成，对微管作用为紫杉醇欧洲紫杉树叶半合成，对微管作用为紫杉醇的的2 2倍，细胞内潴留浓度与时间大于紫杉醇倍，细胞内潴留浓度与时间大于紫杉醇3 3倍；倍；两药之间无完全抗性性，抗瘤谱相同两药之间无完全抗性性，抗瘤谱相同•单药治疗胃癌报告比单药治疗胃癌报告比TAXTAX早•具有唯一完成的紫杉类药物治疗晚期胃癌具有唯一完成的紫杉类药物治疗晚期胃癌IIIIII期期多国多中心试验（多国多中心试验（V325V325）•TCFTCF（（TXTTXT＋＋CDDPCDDP＋＋5-FU5-FU））vsvs TC TC（（TXTTXT＋＋CDDPCDDP））•TCFTCF（（TXTTXT＋＋CDDPCDDP＋＋5-FU5-FU））vsvs CF CF（（5-FU5-FU＋＋CDDPCDDP））三大国际临床研究：紫杉类一线联合希罗达疗效显著X2500T: n=42, XEL 2500mg/m2 d1-14, DTX 75mg/m2 d1; q3wX2000T: n=55, XEL 2000mg/m2 d1-14, DTX 36mg/m2 d1、8; q3wX1650P: n=40, XEL 1650mg/m2 d1-14, TAX 175mg/m2 d1; q3w参考文献•YH Park, et al. British Journal of Cancer. 2004; 90(7):1329-1333.•Kim HK, et al. Proc ASCO 2004.•Kang Korea, et al. ASCO 2004 Poster 4051拓扑异构酶I抑制剂• •喜树碱喜树碱类（类（CPTsCPTs）是唯一）是唯一TopoITopoI的药物，是欧美汲取的药物，是欧美汲取了我国了我国HCPTHCPT的抗癌经验，研究出其中的理论基础而的抗癌经验，研究出其中的理论基础而合成的衍生物。

合成的衍生物IRIIRI与与TPTTPT））• •CPT V 306CPT V 306（（ASCO2001ASCO2001）） IRIIRI＋＋LF VS IRI+DDPLF VS IRI+DDP• •FFCD9803FFCD9803（（20042004））　　IRIIRI＋＋LF VS DDP+LF VS LFLF VS DDP+LF VS LF• •SattzSattz（（19971997）：）：TPTTPT治疗胃癌无效治疗胃癌无效• •三药联合是否优于三药联合是否优于FOLFIRIFOLFIRI几乎未见报道几乎未见报道• •FOLFIRIFOLFIRI相对相对FOLFOXFOLFOX有较高的脱发率，对肝内转移有较高的脱发率，对肝内转移相对有优势相对有优势 CPT-11的主要毒副反应及防治1)1)急性胆碱能综合征急性胆碱能综合征急性胆碱能综合征急性胆碱能综合征：常在：常在IVIV后即刻发生，都在后即刻发生，都在24h24h内发生，表现有腹痛、腹泻、流涎、潮红用阿托品内发生，表现有腹痛、腹泻、流涎、潮红用阿托品 0.25mg SC St0.25mg SC St。

2)2)迟发性腹泻迟发性腹泻迟发性腹泻迟发性腹泻：发生率：发生率7.8%7.8%，常在，常在4 4－－1010天内发生，天内发生，中位发生日中位发生日5 5天出现水样便或血便出现水样便或血便3)3)重在预防，肠道消毒，口服新霉素重在预防，肠道消毒，口服新霉素 1.0 1.0 tidtid ( (d d2-52-5) )，，碱化肠道，口服碱化肠道，口服SBSB4)4)一旦发生腹泻，尽快服用易蒙停，首剂一旦发生腹泻，尽快服用易蒙停，首剂4mg4mg后改后改2mg/2h2mg/2h，持续，持续1212－－48h48h，止泻后继用，止泻后继用12h12h，若无，若无效，即改用生长抑素效，即改用生长抑素注：第一次出现迟发性腹泻通常显示效果的预兆注：第一次出现迟发性腹泻通常显示效果的预兆不间断化疗理论•不间断化疗的理论依据是当病情获得不间断化疗的理论依据是当病情获得CRCR时仍残时仍残留留10104 4癌细胞，终断化疗后再增殖倍增，达癌细胞，终断化疗后再增殖倍增，达10109 9时临床复发时临床复发•临床试验提供依据：临床试验提供依据：s-1s-1治疗存活治疗存活3030个月以上个月以上者，坚持服用者，坚持服用1818月（月（12Cy12Cy）以上。

而服用不）以上而服用不到到9 9月者，月者，OSOS未见延长，因此认为未见延长，因此认为AGCAGC治疗达治疗达CRCR、、PRPR、、SDSD后即停不妥，应继续化疗后即停不妥，应继续化疗6 6月，月，争取持续化疗时限达争取持续化疗时限达1818月，不应低于月，不应低于9 9月最有前途的疗法•化疗＋靶向药物治疗•西妥昔单抗、贝伐单抗和利妥昔单抗等分子靶向治疗药物在晚期胃癌的治疗中的研究是比较新的课题，但仅为尝试性，而且不推荐单药使用，其结果尚待评价•C-225联合FOLFOX用于转移性胃癌一线治疗II期研究的ASCO报道•52例患者RR%为65.2%，TTP为7.6月，OS为9.5月•该研究证实，C-225用于转移性胃癌一线治疗具有高度活性，疗效不受EGFR表达情况的影响•C-225　100mg/50ml•初次静滴400mg/m2，120min•每周250mg/m2，60min•副反应：呼吸困难，低血压，风疹，面部潮红等C-225的预处理研究•作为嵌合性单抗，作为嵌合性单抗，C-225C-225严重的输液反应（＞严重的输液反应（＞3 3级）的发生率为级）的发生率为3%3%，超过，超过90%90%的严重输液反的严重输液反应发生于首剂用药时。

应发生于首剂用药时•20072007年年ASCOASCO年会上发表的一项回顾性研究年会上发表的一项回顾性研究（摘要（摘要357357）显示，首剂前接受苯海拉明）显示，首剂前接受苯海拉明（（DPHDPH））50mg50mg预处理，第二次用药时使用预处理，第二次用药时使用25mg25mg后，后，出现的输液反应率极低，故认为在出现的输液反应率极低，故认为在2 2次用药后次用药后似似乎没有必要再常规预处理乎没有必要再常规预处理其它•胃癌术后肝转移的局部治疗•腹腔内化疗（IPCT）•生物免疫治疗•温热疗法（IHCP），持续性腹腔温效灌注（CHPP）•多用于原发灶切除后，治疗或预防腹膜复发，多用于原发灶切除后，治疗或预防腹膜复发，技术相对容易只需要相对简单的短时治疗技术相对容易只需要相对简单的短时治疗（（1 1－－2 2小时）•原理是肿瘤组织血供不良，散热不好，高温可原理是肿瘤组织血供不良，散热不好，高温可选择性使肿瘤细胞变性，温度达选择性使肿瘤细胞变性，温度达41-4341-43℃℃ 即可即可杀伤，而周围正常组织不受影响；另外，热疗杀伤，而周围正常组织不受影响；另外，热疗可增加肿瘤组织对化疗药的吸收率，使药物更可增加肿瘤组织对化疗药的吸收率，使药物更易渗入癌细胞内，并抑制化疗后肿瘤细胞的修易渗入癌细胞内，并抑制化疗后肿瘤细胞的修复，二者联合不增加毒副作用。

复，二者联合不增加毒副作用•目前仅对小的腹膜癌灶有效目前仅对小的腹膜癌灶有效结语　　　新世纪以来胃癌药物治疗进展主要体现在新化学药物治疗进展期胃癌研究上，当前已经形成高潮遵守循证医学方法展开临床试验，得出结果客观、公正、可靠晚期胃癌标准化疗方案将在新药方案中产生，并推动区域化疗及围手术化疗的进步，胃癌根治术后辅助化疗会得出肯定结论分子靶向药物治疗胃癌已在启动，与化学药物联合是药物治疗胃癌新动向胃癌的中医药治疗• •肝胃肝胃不和型：疏肝解郁，和胃止痛，方可选用柴胡疏肝不和型：疏肝解郁，和胃止痛，方可选用柴胡疏肝散、逍遥散、四逆散散、逍遥散、四逆散• •痰食瘀阻型：化痰消食，祛瘀散结，方可选用香砂枳术痰食瘀阻型：化痰消食，祛瘀散结，方可选用香砂枳术丸• •痰湿凝结型：化痰散结、温化中焦，方可选用开郁二陈痰湿凝结型：化痰散结、温化中焦，方可选用开郁二陈汤• •瘀毒内阻型：解毒祛瘀、活血止痛，方可选用失笑散瘀毒内阻型：解毒祛瘀、活血止痛，方可选用失笑散• •胃热伤阴型：清热解毒，养阴生津，方可选用玉女煎合胃热伤阴型：清热解毒，养阴生津，方可选用玉女煎合增液汤• •脾胃虚寒型：温中散寒、行气化湿，方可选用理中汤。

脾胃虚寒型：温中散寒、行气化湿，方可选用理中汤• •气血亏虚型：补气益血，健脾补肾，方可选用八珍汤气血亏虚型：补气益血，健脾补肾，方可选用八珍汤实践病例诊断与处理•诊断：胃癌姑息术后（诊断：胃癌姑息术后（T4N3M1T4N3M1）） •在在对对症症支支持持治治疗疗基基础础上上，，于于21/821/8、、10/910/9先先后后两两周周期期行行FOLFOX6FOLFOX6方方案案化化疗疗（（LV LV 0.2 0.2 d1/5-FU d1/5-FU 0.625 0.625 b.+4.0 b.+4.0 CIV46hCIV46h、、乐乐沙沙定定 0.15 0.15 d1d1））化化疗疗结结束束后后，，呕呕吐吐缓缓解解，，腹腹胀胀减减轻轻，，剑剑突突下下未未扪扪及及质质硬硬包包块块，，但但仍仍有有全全腹腹疼疼痛痛26/926/9复复查查腹腹部部CTCT：：后后腹腹膜膜及及腹腹腔腔内内多多发发小小淋淋巴巴结结，，较较前前片片比比较较数数量量减减少少，，未未发发现现腹腹水水但但28/9 28/9 CA199 CA199 10672U/ml10672U/ml、、CA125 292U/mlCA125 292U/ml、、CEA 4.8ng/mlCEA 4.8ng/ml。