盐酸左氧氟沙星生产工艺(共31页).ppt

1954 1956 1959 2000 2021盐酸左氧氟沙星生产工艺汪忠华目录 概述 合成路线评价 工艺改进研究1 概述左氧氟沙星Levofloxacin (S)-1化学名(S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-1,2,3-de-1,4苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 分子式 C18H20FN3O4 CAS号 100986-85-4 研制和开发单位 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药用途类别用于治疗细菌引起的多种感染作用机理： 通过抑制细菌DNA旋转细菌拓扑异构酶II的活性，阻碍细菌DNA的复制而到达抗菌作用 具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。

对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差左氧氟沙星的研发历程：1982年，由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发1985年，德国首次上市1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星1995年，通过FDA批准，在美国上市1997年，我国成功研制其原料药氧氟沙星：左氧氟沙星： 抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便； 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低左氧氟沙星的优势：自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山左氧氟沙星的市场状况： 2.1 拆分法 2.2 不对称复原法 2.3 手性池法2 合成路线评价2.1 拆分法2.1.1 氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1.2 中间体拆分123456(S)-6(S)-6(S)-1782.1.3 中间体拆分2239(S)-6(S)-9(S)-102.2 不对称复原法3411121314(S)-6(S)-1Route I(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6Route II2.3 手性池法2.3.1 (S)-2-氨基丙醇1819202122Route I2223242526(S)-1Route II192723252.3.2 (R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-13 工艺改进研究逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB环构建策略B+A环构建策略193227232526(S)-1(S)-1.HClStep 1Step 1192732 于三颈颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯烯酸乙酯酯3250 g, 0.35 mol、三乙胺40 g, 0.40 mol，在室温下，滴加新制备备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯酰氯 1975 g, 0.354 mol与甲苯80 mL的混合液。

滴加完毕毕，继续继续搅搅拌10分钟钟，再升温至9095反响2小时时反响完毕毕，降温至30，得到27的甲苯溶液，备备用Step 2Step 22723 于上述27的甲苯溶液中，参加(S)-氨基丙醇26.5 g, 0.353 mol，于80-85下反响2小时时后降温至30，缓缓慢参加浓盐浓盐 酸调节调节 pH至6，分层层，有机层层水洗，无水硫酸钠钠枯燥，旋除溶剂剂得23的粗品，备备用Step 3Step 32325 反响瓶中参加DMF 170mL、KF 27g，加热热回流在2小时时内滴加23的DMF溶液60mL滴加完毕毕，继继续续回流2小时时反响结结束，减压压回收DMF剩余物中参加水120mL，搅搅拌15分钟钟过滤过滤 得类类白色粉末即为产为产 物25，以酰氯酰氯 19计计算，收率82-83%反响机理：芳环亲核取代反响 常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等Step 4Step 4 在搅搅拌条件下，三口烧烧瓶中依次参加左氧氟环环和酯酯2550 g, 0.162 mol、冰乙酸150 g、硫酸10 g, 0.1 mol、水120 mL，加热热回流4小时时。

反响结结束，冷却至室温，过滤过滤 、滤饼滤饼 用水洗涤涤，再用甲醇80 mL洗涤涤至类类白色，于90-110烘干，得白色结结晶粉末即为为左氧氟酸26，收率962526反响机理：酸性水解假设碱性条件下会发生芳环亲核取代反响，从而得到脱氟的副产物 Step 5Step 526(S)-1 依次将左氧氟酸2620 g, 0.071 mol、DMSO 50mL、三乙胺7.2 g, 0.07 mol、N-甲基哌嗪哌嗪 10 g, 0.100 mol投入三颈颈瓶中，升温至80反响5小时时反响结结束，减压压回收溶剂剂，冷却至室温，参加氯氯仿150 mL溶解剩余物，再加水80mL，并调节调节 pH至中性静止分层层，水相用氯氯仿萃取三次，合并有机相，枯燥、浓缩浓缩 ，剩余物经经活性碳脱色、用95乙醇重结结晶2遍，得淡黄色结结晶粉末即为为左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%Step 6Step 6 依次将左氧氟沙星(S)-118g，0.05mol、乙醇150mL和水10mL投入三颈颈瓶中，加盐盐酸调节调节 pH至2-3混合物加热热至80反响20分钟钟，活性碳脱色、热过滤热过滤 、冷却析晶，过滤过滤 得盐盐酸左氧氟沙星，收率90。

S)-1(S)-1.HCl谢谢大家！ 。