投131药物作用的生物学基础d.ppt

第十三章　新药设计与开发第十三章　新药设计与开发Drug Design and DiscoveryDrug Design and Discovery第一节第一节 药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础第二节第二节 新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法新药开发的基本途径与方法第三节第三节第三节第三节 计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介第四节第四节第四节第四节 新药研究与开发中的基因技术新药研究与开发中的基因技术新药研究与开发中的基因技术新药研究与开发中的基因技术第一节　药物作用的生物学基础第一节　药物作用的生物学基础Biological Basis for Drug Biological Basis for Drug ActionAction一、特异性药物与非特异性药物一、特异性药物与非特异性药物二、药物作用的生物靶点二、药物作用的生物靶点三、药物作用的体内过程三、药物作用的体内过程四、理化性质对药效的影响四、理化性质对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物一受体作用的化学本质六、药物一受体作用的化学本质 一、特异性药物与非特异性药物一、特异性药物与非特异性药物l根据分子水平上的作用方式根据分子水平上的作用方式 l非特异性结构药物非特异性结构药物–（（Structurally Nonspecific DrugStructurally Nonspecific Drug））l特异性结构药物特异性结构药物–（（Structurally Specific DrugStructurally Specific Drug）） 1.1.非特异性结构药物非特异性结构药物l药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少 l主要受药物的理化性质的影响主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药全身麻醉药 l有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等烯烃等 l作用主要受药物的脂水（气）分配作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响系数的影响 2.2.特异性结构药物特异性结构药物l作用依赖于药物分子的特异的化学作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互结构，及其按某种特异的空间相互关系排列关系排列 l活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 l作用与体内特定的受体的相互作用作用与体内特定的受体的相互作用有关有关 3.1 3.1 药物的基本结构药物的基本结构l同一药理作用类型的药物能与某一特定同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性相似性 l同类药物中化学结构相同的部分称为该同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构类药物的基本结构l药效结构药效结构（（PharmacophorePharmacophore）） 3.2 Receptor3.2 Receptor A receptor is a molecule or a A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and that specifically recognizes and binds a compound acting as a binds a compound acting as a molecular messenger molecular messenger (neurotransmitter, hormone, (neurotransmitter, hormone, lymphokine, lectin, drug, etc.).lymphokine, lectin, drug, etc.).3.3 3.3 药物化学学科的发展药物化学学科的发展21S’Bioinformatics二、药物作用的生物靶点二、药物作用的生物靶点l与药物结合的受体与药物结合的受体生物大分子生物大分子l现通称为药物作用现通称为药物作用的生物靶点的生物靶点 l主要有：受体，酶主要有：受体，酶 离子通道，核酸离子通道，核酸1.1.已发现的药物靶点已发现的药物靶点l总数近总数近450450个个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点l受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数 2. 2. 以受体为靶点的药物以受体为靶点的药物l药物与受体结合才能产生药效药物与受体结合才能产生药效l理想的药物必须具有高度的选择性和特异性理想的药物必须具有高度的选择性和特异性l选择性选择性–药物对某种病理状态产生稳定的功效药物对某种病理状态产生稳定的功效l特异性特异性–药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，–药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。

合2.1 2.1 受体的亚型及新受体受体的亚型及新受体l降低药物毒副作用作出了很大的贡献降低药物毒副作用作出了很大的贡献 l肾上腺能受体肾上腺能受体 α1α1、、 α2 α2、、βlβl、、 β2 β2、、 β3 β3亚型亚型l多巴胺受体多巴胺受体 DlDl、、D2D2、、D3D3、、D4D4、、D5D5亚型亚型l阿片受体阿片受体 μμ、、κκ、、σσ、、δδ、、εε亚型亚型l组胺受体组胺受体 H1H1、、H2H2、、H3H3亚型亚型l5-5-羟色胺受体羟色胺受体 5-5-HT1A-1FHT1A-1F、、5-HT2A-2C5-HT2A-2C、、5-HT35-HT3、、5-HT45-HT4、、5-HT55-HT5、、5-HT65-HT6、、5-HT5-HT亚型亚型 2.2 2.2 孤儿受体（孤儿受体（orphan receptororphan receptor））l编码基因与某一类受体家族成员的编码编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基相应的配基l应用逆向分子药理学（应用逆向分子药理学（reverse reverse molecular pharmacologymolecular pharmacology））建立孤儿受建立孤儿受体筛选新药的模型体筛选新药的模型–为新药开发提供了更多的有效手段为新药开发提供了更多的有效手段 3. 3. 以酶为靶点的药物以酶为靶点的药物l酶催化生成或灭活一些生理反应的介质酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂和调控剂l酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用3.1 3.1 酶抑制剂简介酶抑制剂简介l在现有的治疗药物中在现有的治疗药物中占有很重要的地位占有很重要的地位l目前世界上销售量最目前世界上销售量最大的大的2020个药物中有近个药物中有近一半为酶抑制剂一半为酶抑制剂3.2 3.2 研究活跃的酶抑制剂研究活跃的酶抑制剂l降压药的血管紧张素转化酶降压药的血管紧张素转化酶（（ACEACE））抑制剂，抑制剂，肾素抑制剂肾素抑制剂l调血脂药调血脂药HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂l非甾体抗炎药物中的环氧合酶非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2-2（（COX-2COX-2））抑抑制剂制剂l磷酸二酯酶磷酸二酯酶5 5（（PDE5PDE5））抑制剂抑制剂l抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂l抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5 5αα- -还原酶抑制剂还原酶抑制剂l一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（NOSNOS））抑制剂抑制剂4. 4. 以离子通道为靶点以离子通道为靶点l带电荷的离子由离子通道出入细胞，不带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分重要组成部分 l离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能出细胞的量，进而调节相应的生理功能l用于疾病的治疗用于疾病的治疗4.1 4.1 NaNa+ +、、 Ca Ca2+2+离子通道药物离子通道药物lI I类抗心律失常药为类抗心律失常药为Na+Na+通道阻断剂，主通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等恩卡尼、普罗帕酮等l作用作用于于CaCa2+2+通道的药物有通道的药物有1 1，，4-4-二氢吡啶二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等  4.24.2 K K+ +离子通道药物离子通道药物l作用于作用于K K+ +通道的药物通道的药物主要主要为为K K+ +-ATP-ATP酶的激酶的激活剂和拮抗剂活剂和拮抗剂–治疗治疗IIII型糖尿病的磺型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺脲、格列本脲、砒磺环己脲为环己脲为K K+ +通道的拮通道的拮抗剂抗剂5. 5. 以核酸为靶点以核酸为靶点l由于基因突变导致基因表达失调和细胞由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变无限增殖所引起细胞的癌变l可将癌基因作为药物设计的靶，利用反可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（义技术（antisenseantisense technology technology））抑制抑制癌细胞增殖癌细胞增殖l是指用人工合成的或天然存在的寡核苷是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。

的表达，从而抑制细胞的增殖四、药物作用的体内过程四、药物作用的体内过程1.1.药物的动力学时相药物的动力学时相l药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效才能产生应有的药效 –该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关密切相关 口服口服抗疟药抗疟药人体人体胃肠道粘膜胃肠道粘膜血流血流红细胞膜红细胞膜疟原虫疟原虫细胞膜细胞膜疟原虫疟原虫体内体内2.2.药物的药效学时相药物的药效学时相l依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构–空间互补性空间互补性–结合点的化学键合结合点的化学键合 四、理化性质对药效的影响四、理化性质对药效的影响l到达作用部位的浓度是药物活性的决定到达作用部位的浓度是药物活性的决定因素因素–必须通过生物膜转运必须通过生物膜转运 –通过能力由药物的理化性质及其分子结构决通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定定 l对非特异性结构药物，其活性主要受理对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响化性质的影响 1.1.氺溶性与脂溶氺溶性与脂溶性性l药物作用于中枢神经药物作用于中枢神经系统，需通过血脑屏系统，需通过血脑屏障，应具有较大的脂障，应具有较大的脂溶性溶性 1.1 1.1 药物口服吸收的示意图药物口服吸收的示意图l过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。

收 1.2 1.2 脂水分配系数脂水分配系数l脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 l化合物在互不混溶的非水相和水相中分化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后配平衡后§非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇1.3 1.3 用正辛醇作有机相用正辛醇作有机相l曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数l目前广泛采用正辛醇目前广泛采用正辛醇 –可与药物形成氢键，其性能近似于生物膜可与药物形成氢键，其性能近似于生物膜 –化学性质稳定化学性质稳定–无紫外吸收，便于测定药物的浓度无紫外吸收，便于测定药物的浓度1.4 1.4 与脂溶性相关的化学结构与脂溶性相关的化学结构l非极性部分，导致药物的脂溶性增大非极性部分，导致药物的脂溶性增大–较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等2.2.解离度对药效的影响解离度对药效的影响l有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解分离解 l药物的离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在 l通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用作用 l故药物应有适宜的解离度故药物应有适宜的解离度 2.1 2.1 离子型不易通过细胞膜离子型不易通过细胞膜l1 1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，静电引力，成为水合物，–离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜水，以致难于通过脂质组成的细胞膜 l2 2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 –（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）和铵基正离子） 计算公式计算公式l弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（轭酸）的解离常数（p pKaKa值）和体液介质值）和体液介质的的pHpH值决定值决定 2.2 2.2 弱酸性药物在胃中的吸收弱酸性药物在胃中的吸收l在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收易在胃中吸收 –苯巴比妥（苯巴比妥（pKa 7.4 )pKa 7.4 )、、阿司匹林（阿司匹林（pKa 3.5 )pKa 3.5 )l弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收解离也很少，在胃内易吸收 2.3 2.3 弱碱性药物在肠道中的吸收弱碱性药物在肠道中的吸收l在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 l在在pHpH值较高的肠内呈分子型才被吸收值较高的肠内呈分子型才被吸收 – 奎宁奎宁 pKa pKa （（HBHB+ +) 4.2) 4.2–麻黄碱麻黄碱 pKa pKa （（HBHB+ +) 9.6) 9.62.42.4离子化药物的吸收离子化药物的吸收l完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差性差l消化道吸收差消化道吸收差l不容易通过血脑屏障达到脑部不容易通过血脑屏障达到脑部 五、药物立体结构对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响药物与受体的空间互补药物与受体的空间互补l由蛋白质组成的受体，有一定的三维空由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构间结构 –官能团间的距离官能团间的距离 –手征性中心及取代基空间排列的改变手征性中心及取代基空间排列的改变 –… … … …… … … …–强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合影响药物和受体的结合 1.1.几何异构几何异构l产生产生–由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制旋转受到限制 l几何异构体的理化性质和生理活性都有几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异较大的差异 2.2.光学异构光学异构l光学异构分子中存在手性中心，两个对光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象映体互为实物和镜象 –除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质同的物理性质和化学性质 –但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不同的情况 2.1 2.1 生物活性相同生物活性相同l在有些药物中，光学异构体的药理作用在有些药物中，光学异构体的药理作用相同相同 –（（S S））和（和（R R））氯喹具有相同的抗疟活性氯喹具有相同的抗疟活性 2.2 2.2 生物活性强弱不同生物活性强弱不同l左旋体和右旋体的生物活性不相同左旋体和右旋体的生物活性不相同 –D-D-（（- -））- -异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比比L-L-（（+ +））- -体体 强强 800800倍倍 –D-D-（（- -））- -肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比L-L-（（+ +））- -体体 强强 12∽2012∽20倍倍–，，L-L-（（+ +））- -乙酰乙酰基基- -ββ- -甲基胆碱对痛风的作甲基胆碱对痛风的作用用比比D-D-（（- -））- -异构体异构体 约高约高 200200倍倍 三点与受体结合三点与受体结合l药物中光学异构体生理活性的差异反映药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求了药物与受体结合时的较高的立体要求 l通过三点与受体结合通过三点与受体结合 肾上腺素与受体结合示意图肾上腺素与受体结合示意图lD-D-（（- -））肾上腺素与受体肾上腺素与受体 三点结合三点结合–1 1）氨基）氨基–2 2）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基–3 3）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基 lL-L-异构体异构体 只能只能 有两点结合有两点结合2.3 2.3 生物活性类型不同生物活性类型不同l扎考必利扎考必利–（（R R））体为体为5-5-HTHT3 3受体的受体的 拮抗剂拮抗剂 –（（S S））体为体为5-5-HTHT3 3受体的受体的 激动剂激动剂 2.4 2.4 生物活性相反生物活性相反l依托唑啉依托唑啉 – （（- -））- -具有具有 利尿作用利尿作用 –（（+ +））- - 有抗利尿作用有抗利尿作用 解释解释l两个对映体在活性上的表现两个对映体在活性上的表现–作用完全相同作用完全相同 –作用相同但强度（有无或大小）不同作用相同但强度（有无或大小）不同 –作用方式不同作用方式不同 l与药物的手性中心在受体结合中的部位与药物的手性中心在受体结合中的部位有关有关 l药物的手性中心不在受体结合的部位，药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同则对映体的作用完全相同 光学活性对药代过程的影响光学活性对药代过程的影响l生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别药效上的差别 –胃肠道对胃肠道对D-D-葡萄糖，葡萄糖，L-L-氨基酸，氨基酸，L-L-甲氨蝶甲氨蝶呤和呤和L L（（+ +））抗坏血酸等可优先吸收，主动转运抗坏血酸等可优先吸收，主动转运 –代谢酶多为光学活性的大分子代谢酶多为光学活性的大分子l可导致代谢速率和药效、毒性的差异可导致代谢速率和药效、毒性的差异 六、药物一受体作用的化学本质六、药物一受体作用的化学本质l静电相互作用静电相互作用l化学键连接化学键连接–范德华力范德华力 –疏水结合疏水结合 –氢键氢键 § 电荷转移物电荷转移物 § 共价键共价键 药物药物- -受体相互作用的非共价键类别受体相互作用的非共价键类别1.1.氢键氢键l具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键氢原子间形成的化学键 l氢键的键能约为共价键的氢键的键能约为共价键的1/101/10–常存在数量众多的氢键常存在数量众多的氢键–对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大较大 2.2.范德华力范德华力l 在分子充分接近时产生在分子充分接近时产生 –苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力氢键的力 3.3.疏水结合疏水结合l在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂接近时，引起某些类晶结构的破裂 –减少了水分子的有序状态，得到自由能减少了水分子的有序状态，得到自由能 –稳定了两个非极性部分的结合稳定了两个非极性部分的结合 –对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力华力 4.4.可逆性与不可逆的共价结合可逆性与不可逆的共价结合l药物可与受体形成不可逆的共价键结合药物可与受体形成不可逆的共价键结合 –多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用合，产生不可逆的抑制作用 –发挥高效和持续的治疗作用发挥高效和持续的治疗作用 烷化剂和烷化剂和DNADNA间的共价键结合间的共价键结合主要学习内容主要学习内容l药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点l药物作用的体内过程药物作用的体内过程l理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响l药物立体结构对药效的影响药物立体结构对药效的影响l药物一受体作用的化学本质药物一受体作用的化学本质。