胰岛素抵抗的药物治疗.docx

胰岛素抵抗的药物治疗胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是机体对胰岛素作用不敏感 现象，表现为胰岛素促进外周组织肌肉、脂肪摄取和利用葡萄糖以及 抑制肝葡萄糖输出的效应减弱,需要分泌更多的胰岛素才能代偿目前全世界约有5%的人口存在IR,且随着社会的发展，生活水 平的提高，IR的发生率将越来越高IR 是非常重要的病理生理现象，与肥胖、糖尿病、心血管疾病 及肿瘤等多种疾病相关自 20 世纪 90 年代以来 IR 已成为世界医 学界关注的前沿性课题胰岛素抵抗的危害1．胰岛素抵抗与高血压在胰岛素抵抗的早期，高胰岛素血症通过影响交感神经活动，使 心率加快，从而促进小动脉增生，使小动脉对升压物质反应敏感性增 强，久而久之就形成了高血压2．胰岛素抵抗与糖尿病到了胰岛素抵抗的晚期，胰岛功能衰竭，不能分泌出正常量的胰 岛素，使得血糖得不到控制，就出现糖尿病，经研究证实，胰岛素抵 抗是 2 型糖尿病的主要发病机制糖尿病出现之后，脂肪代谢紊乱加重，血压又进一步升高所以 说高血压与糖尿病是互相关联、互相影响的一对患难兄弟，是不能孤 立地、彼此分割地进行诊断和治疗的高血压、糖尿病相互推波助澜， 使得人们发生心肌梗死或脑梗塞的机率成倍增加。

3．胰岛素抵抗与肥胖2 型糖尿病患者多为肥胖者是众人周知的事实这是因为2 型糖 尿病患者的代谢障碍会使胰岛素抵抗程度相应增加一般说来，肥胖 的人体内血脂水平偏高，且多为腹型肥胖（即脂肪堆积以腹部为主）， 这会促进胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗反过来会加重代谢障碍，这就形 成了一个恶性循环4．胰岛素抵抗与高脂血症存在胰岛素抵抗时，肝脏的正常生理活动受到影响，使游离脂肪 酸和甘油三酯合成增加而游离脂肪酸和甘油三酯会降低胰岛素敏感 性，由此认为胰岛素抵抗与血脂代谢紊乱密切相关 5．胰岛素抵抗与冠心病越来越多的研究表明，胰岛素抵抗是冠心病的危险因素之一冠 心病的发病机理证实，胰岛素抵抗与血管损伤、脂质代谢紊乱都有关 系，这使得冠状动脉粥样硬化的机会大大增加，因而胰岛素抵抗患者 中冠心病的的发病率也显著增加现代医学研究表明，在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗 处于核心地位，或者说胰岛素抵抗是多种疾病，特别是糖尿病及心血 管共同的危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤大量流行 病学资料显示，胰岛素抵抗在糖尿病及心血管疾病发病之前多年就可 存在，常常与肥胖、年龄的增长、高血压、高脂血症相伴随目前将 胰岛素抵抗，中心性肥胖，糖耐量降低或糖尿病、高血压、血脂代谢 紊乱等多种疾病的组合，统称为代谢综合症或胰岛素抵抗综合症。

因 此，胰岛素抵抗是促使糖尿病、高血压、高血脂等疾病发展发生的重 要原因胰岛素抵抗综合征所谓胰岛素抵抗综合征，实际上应该称作胰岛素和高血糖素双高 状态综合症，简称双高综合症（代谢综合征，其实“代谢综合征”是 一种比较含糊的代谢概念，随着胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症机 制的逐步阐明，这一概念可能是不够恰当的，在尚未完全明确IRS的 病理生理基础前，“综合征”指的是这一组异常表现之间的相关性 有人指出，讨论胰岛素抵抗的多种临床表现，并将这称为“综合征” 的确会引起学术上的争论） 胰岛素抵抗综合征的典型特征：高胰岛素血症和糖耐量减退、血脂紊乱、肥胖、动脉粥样硬化、 凝血功能异常、高尿酸血症 两个最重要的环境因素: 胰岛素抵抗的发生是由于肥胖和缺乏运动所致只要坚持低热量饮食 几天，即使体重没有明显降低，胰岛素抵抗也已经有了很大程度的改 善吸烟增加危险: 吸烟能导致高胰岛素血症，从而增加胰岛素抵抗的发生 胰岛素抵抗综合征评价方法方法一：世界卫生组织评价方法世界卫生组织（WHO）于1998年给出了评价标准有一种下列异 常：1.糖耐量低减；2.2 型糖尿病；3.胰岛素抵抗同时合并有下列 两种或两种以上情况即可判定为胰岛素抵抗综合征：1. 高血压（血压$140/90mmHg）;2. 高血脂（甘油三酯升高$1.7mmol/l或高密度酯蛋白HDL降低: 男V 0.9mmol/l，女 V1.0mmol/l；3. 中心性肥胖（腰臀比男〉0.9,女〉0.85或体重指数〉30kg/ m2）；4. 尿中有微量白蛋白（尿白蛋白排泄率UAE220 [X g/min或尿白 蛋白/肌酐三30mg/g）。

方法二：美国国家胆固醇教育计划评价方法2001 年，在美国国家胆固醇教育计划（ NCEP-ATPIII， 2001） 的治疗指南中给出了新的胰岛素抵抗综合征的诊断标准，新标准相对 WHO 的标准而言更加严格简便只要下列五项指标中有三项达到该标准即可诊断为胰岛素抵抗 综合征1. 空腹血糖三110mg/dl;2. 血压$130/85mmHg;3. 甘油三酯$150mg/L;4. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：男V40mg/dl,女V50mg/dl;5. 男性腹围〉102cm,女性腹围〉88cm方法三：临床医生评价方法对病人下列6 项临床症状进行打分：1. （2 分）高血压、2 型糖尿病、心肌梗死家族史；2. （1分）男性脂肪分布（WHR〉0.85）；3. （1 分）高血压（〉140/90mmHg）;4. （1分）高甘油三酯（〉1.9mmol/L）；5. （1 分）高尿酸血症（〉386.8p mol/L）；6. （1分）脂肪肝（丫 -谷氨酰转酞酶〉25IU/L、B超密度增加）如果上述6项分数累加总和小于3时基本不怀疑有胰岛素抵抗发 生，而大于等于3时就应该怀疑患有胰岛素抵抗综合征如果您是2 型糖尿病人或是糖耐量减低病人，即可判断为胰岛素抵抗。

对于口服 葡萄糖耐量实验正常的人，还需要检测胰岛素，若FINS$15mU/L则 划入胰岛素抵抗，小于该值则不列入而继续观察方法四：症状评价法如果有下面“八个高”中的两项以上也可以确定为胰岛素抵抗综 合征这“八个高”是：1. 高体重（超重或肥胖）；2. 高血压；3. 高血糖；4. 高血脂（血脂异常）；5. 高血黏稠度；6. 高尿酸；7. 高脂肪肝发生率；8. 高胰岛素血症另外，参考 Alberti 等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际出发，只要存在肥胖（体重指数$27）、 2 型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及动 脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按胰岛素抵抗进行处理胰岛素抵抗的病因主要包括遗传因素和环境因素，可以是两者之一或者是两者交互 作用，往往是两方面因素都有遗传因素指的是对胰岛素抵抗的易感 性，目前研究的比较多的主要是基因突变（包括胰岛素受体、GLUT-4 以及胰岛素的信号传导途径上的任一环节因基因突变而发生障碍）， 但要注意的是这在 II 型糖尿病中这毕竟只占少数（10%以下）各种 环境因素比如运动量减少，高脂高热量饮食，吸烟、肥胖症等都可以 促发或抑制胰岛素抵抗的发病。

1 IR的发生机制一一胰岛素抵抗的机理目前可以将胰岛素抵抗的机理分成以下几个层面： 一是整体组织器官水平，胰岛素经典靶器官是：肌肉、脂肪以及 肝脏，不过现在把血管内皮细胞也作为胰岛素敏感的靶器官胰岛素 抵抗时，骨骼肌糖的利用减少；脂肪组织则脂解增多，生酮作用增强， 游离脂肪酸水平增加；肝脏的糖异生作用增强，糖分解增多，肝糖元 输出增多；而血管内皮细胞一氧化氮（NO）减少，内皮素生成增多其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗，可以把它分成受体前和 受体后胰岛素抵抗，但这种分类是人为的，实际上有时往往会交叉受体前的胰岛素抵抗，包括胰岛素抗体产生、胰岛素分子结构异 常、胰岛素的降解加速以及胰岛素拮抗激素胰岛素抗体可以是自身 抗体(比较少见)，另外也可以是注射胰岛素后产生胰岛素抗体，特 别在国产的重结晶胰岛素中比较常见，根据80 年代国内所做观察， 注射国产的重结晶胰岛素三个月后，约 60-90%左右的患者都产生了 胰岛素抗体第二是胰岛素的分子结构异常，使得胰岛素受体无法与 之结合，目前已经发现有五、六种之多另外就是由于胰岛素水解酶 的活性增高使得胰岛素的降解加速，胰岛素的作用还没有发挥就已经 破坏了，这在II型糖尿病患者中特别明显。

最后就是胰岛素的拮抗激素，这种激素有很多种，如糖皮质激素 等，目前知道的糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机理包括糖皮质激素可 以抑制0细胞分泌胰岛素，增加肝糖的异生，抑制肌肉GLUT-4的转 位，增加脂肪的分解，使得游离脂肪酸的释放增多，另外也抑制血管 内皮细胞NO的合成等胰岛素由胰岛B细胞分泌，通过与胰岛素受体结合，经过一系列 的磷酸化过程，产生重要的生物学效应胰岛素的分泌受血糖、氨基 酸或蛋白质、脂肪的摄入、神经及体液等多种因素影响 1988 年 Revean首先描述了 x综合征，对IR的认识起到了里程碑的作用IR 形成机制较为复杂，胰岛素在其信号转导过程中，胰岛素受 体、胰岛素受体底物及磷酸肌醇-3激酶(P13K)、葡萄糖转运因子 (GLUT)、葡萄糖激酶(GSK)等结构变化或活性改变均可导致IR胰岛 素基因的突变，胰岛素受体基因点突变或片段缺失多为先天性研究 表明，肥胖、脂源性TNF- a增加以及游离脂肪酸增高等是形成IR 的重要条件此外IR形成还与年龄、妊娠、应激、吸烟、药物、遗传、交感 张力、病理状态等有关多数研究指出胰岛素受体后信号转导受损是 IR 的重要机制已明确有两条通路在胰岛素受体后磷酸化过程中起 关键作用，即丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径和磷酸肌醇-3蛋白 激酶B (AKT)途径。

MAPK主要影响细胞的增殖与凋亡，而磷酸肌醇-3 蛋白激酶B活性降低可导致葡萄糖转运因子膜转位减少，也能降低葡 萄糖激酶活性，从而使细胞利用葡萄糖减少葡萄糖等还原糖类与蛋白质、脂质或核酸的氨基端发生非酶促反 应，以共价键结合，即蛋白质非酶糖基化(简称糖基化)，先形成不稳 定的酮亚胺，继而形成稳定的酮胺，最终在体内广泛存在且缓慢地形 成糖基化终产物(AGE)糖基化终产物的积累以及与其受体结合产生 一系列生物学效应，如发生交联、褐色变，诱发糖尿病晚期并发症、 动脉硬化和机体老化等疾病，亦是IR产生及恶化的另一主要机制受体水平的胰岛素抵抗 第一类为胰岛素受体基因突变，即其胰岛素受体的合成障碍 第二类就是胰岛素受体向质膜移位有问题第三类为与胰岛素的结合有问题 第四类为基因突变导致跨膜信号传导系统障碍 第五类就是胰岛素受体的再生障碍等此外，还有受体后胰岛素抵抗 受体后胰岛素抵抗则更加复杂如0细胞功能缺陷，胰岛0细胞数量减少，从而导致胰岛素的分泌量减少2 IR的药物治疗降糖易，根治难不仅是每个糖尿病人的切身体验，也使广大临 床医生深感头痛胰岛素抵抗的根本原因是人体内胰岛素的接收器出 现了问题，所以如果不彻底修复胰岛素的接收器，而单纯的刺激胰岛 素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。

除传统减轻体重、调整饮食结构，限制热量摄入，增加体力锻炼等外，使用药物是改善与治疗IR的重要手段包括1 增加胰岛素的敏感性；2 保护 0 细胞功能；3 预防动脉粥样硬化形成；4 改善血管内皮功能；5 预防血栓2．1 降糖药2. 1. 1 口服降糖药 磺脲类通过抑制KATP,刺激胰岛B细胞分泌 胰岛素和提高外周组织细胞对胰岛素的敏感性第 2代磺脲类药物中 格列本脲、格列吡嗪等属长效制剂，可以增加病人用药的依从性糖 适平不经肾脏排泄，是轻度肾损害患者的首选药物双胍类药物为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂，能提高胰岛素与 其受体的结合力并增强受体后信号转导作用，增强外周组织对胰岛素 介导的葡萄糖的利用，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制糖异生， 延缓及减少小。