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肾素-血管紧张素系统药理第二十三章福建医科大学药理学系 杨渐第一节 肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）组成：肾素 血管紧张素 (Ang)血管紧张素受体（ AT-R）血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素转 换酶（（ACEACE））肾素肾素－血管紧张素系统肾素－血管紧张素系统糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2、、 ATAT3 3、、 ATAT4 4生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素肾素－血管紧张素系统肾素－血管紧张素系统糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活Ang Ⅱ 作用1.血管2.心脏3.肾Ang Ⅱ 作用1.血管 1）调节血管张力和内皮功能2）血管重塑(+) AT1-R(+) AT1-R 缩血管缩血管→→BP↑BP↑ 抑制内皮细胞功能抑制内皮细胞功能(+) AT2-R(+) AT2-R 舒血管舒血管→→BPBP↓ ↓促进内皮细胞功能促进内皮细胞功能 抗血栓形成抗血栓形成(+) AT1-R(+) AT1-R 促血管重构促血管重构(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制血管重构抑制血管重构高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管重构1989年，Baumbach等在研究高血压的时候发 现，在其慢性病程中脑动脉血管内径和外 径都减少，血管壁厚度与腔径的比值增加 ，而血管壁的横截面积不变，首次提出血 管重构的概念。

血管重构是一个动态的过程，其内容包括细 胞的增殖、迁移、凋亡以及基质成分合成 、降解和重新排列等过程Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 自分泌自分泌 (+) AT1-R(+) AT1-R 旁分泌旁分泌 (+) (+) 神经末梢释放神经末梢释放NANA(+) AT1-R(+) AT1-R 促心肌重构促心肌重构( (肥大、纤维化肥大、纤维化) )(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制心脏重构抑制心脏重构( (诱导凋亡诱导凋亡) )2 2）心脏重塑）心脏重塑3 3）冠脉）冠脉(+) AT1-R(+) AT1-R；促神经末梢；促神经末梢 释放释放NANA 收缩收缩充血性心衰充血性心衰心肌梗死心肌梗死Ang Ⅱ 作用3. 肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小AAng Ⅱ肾血流量肾小球滤过率低浓度↓（±）高浓度↓↓高血压高血压肾损害肾损害小结Ang Ⅱ是RAS重要活性物质；AT1,AT2-R与心血管、肾生理病理过程相关；尤其AT1-R参与多种心血管疾病的发生发展失血、失水——Ras（+）调节循环功能；有临床意义的Ras过度激活——产生高血压等的原 因之一。

思考如何治疗Ang Ⅱ引起的病变？血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素肾素－血管紧张素系统肾素－血管紧张素系统糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活肾素抑制药肾素抑制药血管紧张素酶抑制血管紧张素酶抑制 药药(ACEI)(ACEI)糜酶抑制药糜酶抑制药ATAT1 1-R-R拮抗药拮抗药第二节 血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）卡托普利 第一个 1981年 已批准上市 至少有17种 治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物1)含巯基类：卡托普利(2)含羧基类：依那普利 结合力强、效能高、种类多(3)含磷酸基类：福辛普利←ACE←卡托普利化学结构与分类多为前药多为前药血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素ACEIACEI药理作用药理作用糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活ACEIACEIAng Ⅱ 作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+) AT1-R(+) AT1-R 缩血管缩血管→→BP↑BP↑ 抑制内皮细胞功能抑制内皮细胞功能(+) AT2-R(+) AT2-R 舒血管舒血管→→BPBP↓ ↓促进内皮细胞功能促进内皮细胞功能 抗血栓形成抗血栓形成(+) AT1-R(+) AT1-R 促血管重构促血管重构(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制血管重构抑制血管重构2 2）血管重塑）血管重塑Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 自分泌自分泌 (+) AT1-R(+) AT1-R 旁分泌旁分泌 (+) (+) 神经末梢释放神经末梢释放NANA(+) AT1-R(+) AT1-R 促心肌重构促心肌重构( (肥大、纤维化肥大、纤维化) )(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制心脏重构抑制心脏重构( (诱导凋亡诱导凋亡) )2 2）心脏重塑）心脏重塑3 3）冠脉）冠脉(+) AT1-R(+) AT1-R；促神经末梢；促神经末梢 释放释放NANA 收缩收缩Ang Ⅱ 作用3. 肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小AAng Ⅱ肾血流量肾小球滤过率 低浓度↓（±） 高浓度↓↓**但在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者， 可能加重肾损伤血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素ACEIACEI药理作用药理作用糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素 Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活ACEIACEI激肽系统缓激肽 (+) B2-RNO, PGI2,EDHFNO, PGI2,EDHF释放释放↑ ↑ 舒张血管舒张血管→→BP↓BP↓ 抗血小板聚集抗血小板聚集 肾血流量肾血流量↑ ↑, ,肾小球滤过率肾小球滤过率↑ ↑ 抑制水钠重吸收抑制水钠重吸收→→利尿利尿 心肌保护心肌保护 增敏胰岛素受体增敏胰岛素受体l l咳嗽，支气管痉挛咳嗽，支气管痉挛 l l血管神经性水肿血管神经性水肿 l l低血糖低血糖ACEI药理作用共同机制：(-) ACE⒈ 阻止Ang Ⅱ生成；⒉ 保存缓激肽活性。

药理作用1. 血管1）舒张血管 AngII↓ BK↑2）保护血管内皮细胞 AngII↓ 能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细 胞依赖性的血管舒张作用3）抑制血管重构 AngII↓ BK↑2. 心脏 BK↑1）抑制心脏重构 2）抗心肌缺血与心肌保护抗心肌缺血、梗死，减轻缺血再灌注 损伤，保护心肌对抗自由基损伤 3. 血小板 抗血小板聚集 BK↑ 4. 胰岛素受体 增敏胰岛素受体 BK↑ 5. 肾 保护、损伤 AngII↓ BK↑临床应用1.高血压伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人， ACEI作为首选2.充血性心衰 疗效其他血管舒张药与强心 药 3.心肌梗死 改善血流动力学和器官灌流4.糖尿病性肾病和其他肾病不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧 肾血管病血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素ACEIACEI不良反应不良反应糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素 Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活ACEIACEI轻微，耐受良好轻微，耐受良好与AngⅡ↓有关的反应：首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（双肾动 脉阻塞或硬化） 与BK有关的反应： 低血糖、干咳；血管神经性水肿 久用血锌降低或含-SH结构引起：味觉及嗅觉障碍； 皮疹、粒细胞减少 畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水 减少 。

常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F=75%，食物影响其吸收， 进餐前1h服用2.活性药，降压作用起效快，有自由基清除 作用，对缺血再灌注损伤有保护作用 3.高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病 性肾病依那普利1.口服易吸收，不受食物影响2.前药，作用出现缓慢但维持时间较长3.对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；降 压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响4.AR较少，轻微，不影响继续治疗福辛普利• 含磷酸基，前药• 亲脂性强，在心、脑分布较多，肾脏分布 较少• 对心、脑ACE抑制作用强而持久• 肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；乳汁有分泌，哺乳期禁用常用ACEI药物卡托普利依那普利福辛普利 前药否是是 F(%)754036 食物影响是否否 起效时间 (h)0.511 达峰时间 (h)14~63~6 持效时间 (h)6~1212~2424 分布较广较广心脑、乳汁 蛋白结合率305095 代谢肝 50-60%肝肝肠 70-80% 排泄肾肾胆+肾+乳汁 作用10×卡托普利心脑抑制强 应用高血压，CHF,心肌梗 死，糖尿病性肾病高血压，CHF, 心肌梗死高血压，CHF AR-SH较少较少，哺乳期忌ACEI各药特点 药物特点应用不良反应卡托 普利非前药，易受食物影响，宜餐前服 用。

起效快，分布广，半衰期2h 降压持续8-12h；-SH，清除自由 基改善心室重构高血压、CHF 、心梗、糖 尿病肾病 (FDA批准)毒性小，咳嗽、青 霉胺样反应禁用：双肾动脉 阻塞或狭窄依那 普利前药，不受食物影响 起效慢， 维持时间长（24h），作用强（是 卡托普利10倍）改善心室重构同上不含-SH赖诺 普利非前药，不受食物影响起效及 维持时间比依那普利稍强同上不含-SH贝(苯 )那普 利 前药，快效，长效，强效血浆 消除呈双向，对肾脏亲和力强，肾 脏保护作用部分经肝脏排泄同上不含-SH福辛 普利次磷酸基团前药，亲脂性高，长效 心脑作用强而持久 肝肾双通 道排泄，较少引起蓄积中毒 同上不含-SH 哺乳者禁用第三节 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药AT1受体拮抗药血管紧张素原血管紧张素转换酶 （（ACEACE））肾素ARBARB药理作用药理作用糜酶ATAT1 1、、ATAT2 2-R -R生理病理生理病理- -组织组织RASRAS局部局部RASRAS血管紧张素Ⅰ血管紧张素 Ⅱ缓激肽缓激肽、、P P物质等物质等失活失活ATAT1 1-R-R拮抗药拮抗药Ang Ⅱ 作用1.血管1）调节血管张力和内皮功能(+) AT1-R(+) AT1-R 缩血管缩血管→→BP↑BP↑ 抑制内皮细胞功能抑制内皮细胞功能(+) AT2-R(+) AT2-R 舒血管舒血管→→BPBP↓ ↓促进内皮细胞功能促进内皮细胞功能 抗血栓形成抗血栓形成(+) AT1-R(+) AT1-R 促血管重构促血管重构(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制血管重构抑制血管重构2 2）血管重塑）血管重塑Ang Ⅱ 作用 2.心脏 1）正性肌力 自分泌自分泌 (+) AT1-R(+) AT1-R 旁分泌旁分泌 (+) (+) 神经末梢释放神经末梢释放NANA(+) AT1-R(+) AT1-R 促心肌重构促心肌重构( (肥大、纤维化肥大、纤维化) )(+) AT2-R(+) AT2-R 抑制心脏重构抑制心脏重构( (诱导凋亡诱导凋亡) )2 2）心脏重塑）心脏重塑3 3）冠脉）冠脉(+) AT1-R(+) AT1-R；促神经末梢；促神经末梢 释放释放NANA 收缩收缩Ang Ⅱ 作用3. 肾1）促醛固酮释放→水钠潴留→BP↑2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang Ⅱ 敏感性：出球小A入球小AAng Ⅱ肾血流量肾小球滤过率 低浓度↓（±） 高浓度↓↓注：双肾动脉阻塞或硬化注：双肾动脉阻塞或硬化 肾功能损害肾功能损害ARB药理作用及应用药理作用• (-) AT1-R2. 反馈性Ang Ⅱ↑ ，(+) AT2-R应用：高血压ATAT1 1拮抗剂的药理。