《乙肝防治指南》PPT课件.ppt

《《慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南》》解读解读病原学病原学n n乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNAn nHBV HBV 侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状状HBV DNA HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链以负链DNA DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状形成共价闭合环状DNA (cccDNA)DNA (cccDNA)，然后以，然后以cccDNA cccDNA 为模板，在宿主为模板，在宿主RNA RNA 聚合酶聚合酶II II 的作用下，转录成几的作用下，转录成几种不同长短的种不同长短的mRNAmRNA，其中，其中3.5kb 3.5kb 的的mRNA mRNA 含有含有HBV HBV DNA DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组序列上全部遗传信息，称为前基因组RNARNA。

后后者进入肝细胞质作为模板，在者进入肝细胞质作为模板，在HBV HBV 逆转录酶作用下，逆转录酶作用下，合成负链合成负链DNADNA；再以负链；再以负链DNADNA为模板，在为模板，在HBV DNA HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链聚合酶作用下，合成正链DNADNA，形成子代的部分双，形成子代的部分双链环状链环状DNADNA，最后装配成完整的，最后装配成完整的HBVHBV，释放至肝细，释放至肝细胞外胞质中的子代部分双链环状胞外胞质中的子代部分双链环状DNA DNA 也可进入肝也可进入肝细胞核内，再形成细胞核内，再形成cccDNA cccDNA 并继续复制并继续复制cccDNA cccDNA 半半寿寿 ( (衰衰) ) 期长，很难从体内彻底清除期长，很难从体内彻底清除n nHBV 含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)–前前S S／／S S 区：大、中、小区：大、中、小 3 3 种包膜蛋白种包膜蛋白–前前C C／／C C 区：区：HBeAg HBeAg 及及HBcAgHBcAg–P P 区：聚合酶区：聚合酶–X X 区：区：X X 蛋白n n前C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg 阴性变异株n n不表达HBeAgn n降低HBeAg 合成n nP 基因变异n n最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异n nYMDD 变异为YIDD 或YVDD n n且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。

n nS 基因变异n n导致隐匿性HBV 感染 n n表现为血清HBsAg 阴性n n但仍可有HBV 低水平复制 (血清HBV DNA 常 < 104 拷贝/ml)n nHBV 分为A~H 8 个基因型n n各基因型又可分为不同基因亚型n n对干扰素治疗的应答率n nA高于D 基因型，B 高于C 基因型n nD 基因型又高于B 和C 基因型n n对核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定n nHBV 的抵抗力较强n n65℃10 h、煮沸10 min 或高压蒸气均可灭活HBVn n含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果二、流行病学二、流行病学n nHBV感染呈世界性流行n n全球约20亿人曾感染过HBVn n3.5亿人为慢性HBV感染者n n每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)n n我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%n n接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%n n我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)n n基因型主要为C型和B型[9]。

n nHBV HBV 主要传播途径主要传播途径n n经血和血制品经血和血制品n n母婴母婴n n破损的皮肤和黏膜破损的皮肤和黏膜n n性接触传播性接触传播n n围生围生 ( (产产) ) 期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV HBV 阳性母亲的血液和体液传播阳性母亲的血液和体液传播 n n经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等 n n其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播共用剃须刀和牙刷等也可传播 ( ( ⅢⅢ) )n n与与HBVHBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBVHBV的的危险性明显增高危险性明显增高n n日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBVn n经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实。

三、自然史三、自然史n n人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染n n感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染n nHBV HBV 感染的自然史一般可分为感染的自然史一般可分为3 3 个期个期n n免疫耐受期：免疫耐受期：HBV HBV 复制活跃，血清复制活跃，血清HBsAg HBsAg 和和HBeAg HBeAg 阳性，阳性，HBV DNAHBV DNA滴度较高滴度较高 (>105 (>105 拷贝拷贝/ml)/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) (ALT) 水平正水平正常，肝组织学无明显异常常，肝组织学无明显异常n n免疫清除期：血清免疫清除期：血清HBV DNA HBV DNA 滴度滴度 >105 >105 拷贝拷贝/ml/ml，， 但一般低于免疫耐受期，但一般低于免疫耐受期，ALT/ALT/天门冬天门冬氨酸氨基转移酶氨酸氨基转移酶 (AST) (AST) 持续或间歇升高，肝持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症组织学有坏死炎症n n非活动或低（非）复制期：非活动或低（非）复制期：HBeAgHBeAg阴性，抗阴性，抗- -HBe HBe 阳性，阳性，HBV DNA HBV DNA 检测不到检测不到 (PCR (PCR 法法) ) 或或低于检测下限，低于检测下限，ALTALT／／AST AST 水平正常，肝组织水平正常，肝组织学无明显炎症学无明显炎症n n在青少年和成人期感染在青少年和成人期感染HBV HBV 者中，仅者中，仅5%~10%5%~10%发展成慢性发展成慢性n n早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎型肝炎n n后期可为非活动或低后期可为非活动或低 ( (非非) ) 复制期，肝脏疾复制期，肝脏疾病缓解。

病缓解n n非活动或低非活动或低 ( (非非) ) 复制期的复制期的HBV HBV 感染者中感染者中––部分患者又可再活动，出现部分患者又可再活动，出现HBeAg HBeAg 阳转；阳转；––发生前发生前C C 或或C C 区启动子变异，区启动子变异，HBVHBV再度活动，但再度活动，但HBeAg HBeAg 阴性阴性––两者均表现为活动性慢性乙型肝炎两者均表现为活动性慢性乙型肝炎n n儿童和成人儿童和成人HBeAg HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，阳性慢性乙型肝炎患者中，于于5 5 和和10 10 年后发展为非活动或低年后发展为非活动或低 ( (非非) ) 复制复制期的比例分别为期的比例分别为50%50%和和70%[13,14] 70%[13,14] n nHBeAg HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者进行平均阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9 9 年年 (1~18.4 (1~18.4 年年) ) 随访，进展为肝硬化和随访，进展为肝硬化和HCC HCC 的的发生率分别为发生率分别为23%23%和和4.44.4n n发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg HBeAg 持续阳性、持续阳性、ALT ALT 水平高或反复波动、水平高或反复波动、嗜酒、合并嗜酒、合并HCVHCV、、HDV HDV 或或HIV HIV 感染等感染等n nHBeAg HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg HBeAg 阴性者。

阴性者n n慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约生率约3%3%，，5 5 年累计发生率约年累计发生率约16%[16%[n n慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 5 年病死率分别为年病死率分别为0%~2%0%~2%、、14%~20%14%~20%和和70%~86%70%~86%n n影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等平、血小板计数和脾肿大等[10] ( Ⅱ[10] ( Ⅱ-2-2) )自发性或经抗病毒治疗后自发性或经抗病毒治疗后HBeAg HBeAg 血清学转换，血清学转换，且且HBV DNA HBV DNA 持续转阴和持续转阴和ALT ALT 持续正常者的生持续正常者的生存率较高存率较高n nHBV 感染是HCC 的重要相关因素–HBsAg HBsAg 和和HBeAg HBeAg 均阳性者的均阳性者的HCC HCC 发生率显发生率显著高于单纯著高于单纯HBsAg HBsAg 阳性者阳性者n n肝硬化患者发生HCC 的高危因素–男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV HCV 或或HDV HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg HBeAg 阳性及阳性及HBV DNA HBV DNA 持续高水平持续高水平 (≥105 (≥105 拷贝拷贝/ml )/ml )等等–在在6 6 岁以前受感染的人群中，约岁以前受感染的人群中，约25%25%在成在成年时将发展成肝硬化和年时将发展成肝硬化和HCCHCC–但有少部分与但有少部分与HBV HBV 感染相关的感染相关的HCC HCC 患者无患者无肝硬化证据肝硬化证据–HCC HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，传背景下，HBV HBV 病毒载量更为重要病毒载量更为重要四、预防四、预防n n（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法n n乙型肝炎疫苗的接种对象–主要是新生儿主要是新生儿–其次为婴幼儿和高危人群其次为婴幼儿和高危人群 ( (如医务人员、如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等) )n n乙型肝炎疫苗全程接种共3 针，按照0、1、6 个月程序n n新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 内接种n n新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射n n单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% n n对对HBsAg HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 24 h 内尽内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)(HBIG)，最，最好在出生后好在出生后12 h 12 h 内，剂量应内，剂量应≥≥100 IU100 IU同时在不同部位接种同时在不同部位接种10 10 礸礸 重组酵母或重组酵母或2020礸礸 中国仓鼠中国仓鼠卵母细胞卵母细胞 (CHO) (CHO) 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗也可在出生后也可在出生后12 h 12 h 内先注射内先注射1 1 针针HBIGHBIG，，1 1 个月后再注个月后再注射第射第2 2 针针HBIGHBIG，并同时在不同部位接种一针，并同时在不同部位接种一针10 10 礸礸 重重组酵母或组酵母或2020礸礸CHO CHO 乙型肝炎疫苗，间隔乙型肝炎疫苗，间隔1 1 和和6 6 个月分个月分别接种第别接种第2 2 和第和第3 3 针乙型肝炎疫苗针乙型肝炎疫苗 ( (各各10 10 礸礸 重组酵重组酵母或母或2020礸礸CHO CHO 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗) )新生儿在出生新生儿在出生12 h 12 h 内注射内注射HBIGHBIG和乙型肝炎疫苗后，可和乙型肝炎疫苗后，可接受接受HBsAg HBsAg 阳性母亲的哺乳阳性母亲的哺乳n n对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用5礸 重组酵母或10礸 CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5礸 重组酵母或10礸 CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20礸 重组酵母或20礸 CHO 乙型肝炎疫苗。

对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种3 针，并于第2 次接种3 针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBsn n接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫n n对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可给予加强免疫(二二) 传播途径预防传播途径预防n n大力推广安全注射 (包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会(三三)意外暴露意外暴露HBV 后预防后预防n n在意外接触HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：n n血清学检测 应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT 等，并在3 和6 个月内复查。

n n主动和被动免疫–如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs -HBs ≥10 mIU/ml ≥10 mIU/ml 者，可不进行特殊处理者，可不进行特殊处理–如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml -HBs <10 mIU/ml 或抗或抗- -HBs HBs 水平不详水平不详–应立即注射应立即注射HBIG 200~400 IUHBIG 200~400 IU–并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20(20µ µg)g)，于，于1 1 和和6 6 个月后分别接种第个月后分别接种第2 2 和和第第3 3 针乙型肝炎疫苗针乙型肝炎疫苗 ( (各各2020µ µg)g)(四四) 对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理n n按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告n n建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者 (该3 种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。

n n对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情确定是否住院或在家治疗患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等) 应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理n n对慢性HBV 携带者及HBsAg 携带者 n n不能献血及从事国家法律规定的特殊职业 (如服兵役等) n n可照常生活、学习和工作，但要加强随访n n乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关五、临床诊断五、临床诊断n n有乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6 个月，现HBsAg 和 (或) HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV 感染n n根据HBV 感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV 感染分为：(一一) 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎n nHBeAg 阳性慢性乙型肝炎–血清血清HBsAgHBsAg、、HBV DNA HBV DNA 和和HBeAg HBeAg 阳性，抗阳性，抗- -HBe HBe 阴性，血清阴性，血清ALT ALT 持续或反复升高，或持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

肝组织学检查有肝炎病变–HBeAg HBeAg 阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg HBsAg 和和HBV DNA HBV DNA 阳性，阳性，HBeAg HBeAg 持续阴性，抗持续阴性，抗-HBe-HBe阳性或阴性，血清阳性或阴性，血清ALT ALT 持续或反复异常，持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变或肝组织学检查有肝炎病变(二二) 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化n n乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断n n代偿期肝硬化– 一般属一般属Child-Pugh A Child-Pugh A 级级–可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状–ALT ALT 和和AST AST 可异常，但尚无明显肝功能失可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现代偿表现–可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张食管胃底静脉曲张–无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等肝性脑病等n n失代偿期肝硬化– 一般属一般属Child-Pugh BChild-Pugh B、、C C 级级–患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症肝性脑病、腹水等严重并发症–多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜＜35g/L35g/L，胆红素＞，胆红素＞35μmol/L35μmol/L，，ALT ALT 和和AST AST 不同程度升高，凝血酶原活动度不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) (PTA) <60%<60%。

(三三) 携带者携带者n n慢性HBV 携带者 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗n n非活动性HBsAg 携带者 血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) <4 或其他的半定量计分系统病变轻微(四四) 隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎n n血清HBsAg 阴性n n血清和 (或) 肝组织中HBV DNA 阳性n n有慢性乙型肝炎的临床表现n n患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性n n另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤六、实验室检查六、实验室检查(一一) 生化学检查生化学检查n nALT 和AST 血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

n n胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT 和AST 分离现象n n凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA 是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA 进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良亦有用国际标准化比值 (INR) 来表示此项指标者，INR 值的升高同PTA 值的下降有同样意义n n胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值n n血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低n n甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC 的发生；AFP 升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后但应注意AFP 升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST 的关系，并结合患者的临床表现和B 超等影像学检查结果进行综合分析。

(二二) HBV 血清学检测血清学检测n nHBsAg阳性表示HBV 感染n n抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者n nHBsAg 转阴而抗-HBs 转阳，称为HBsAg 血清学转换n nHBeAg 阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe 阳性表示HBV 复制水平低 (但有前C 区突变者例外)n nHBeAg 转阴而抗-HBe 转阳，称为HBeAg 血清学转换n n抗-HBc IgM 阳性提示HBV 复制，多见于乙型肝炎急性期n n抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性n n为了解有无HBV 与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM 和HDV RNA(三三) HBV DNA、基因型和变、基因型和变异检测异检测n nHBV DNA 定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA 及其水平的监测，以及抗病毒疗效n nHBV 基因分型 常用的方法有n n(1) 基因型特异性引物PCR 法；n n(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)；n n(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)；n n(4) PCR 微量板核酸杂交酶联免疫法；n n(5) 基因序列测定法等。

但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的HBV 基因分型试剂盒n n3．HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有n n(1) HBV 聚合酶区基因序列分析法n n(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)n n(3) 荧光实时PCR 法n n(4) 线性探针反向杂交法等七、影像学诊断七、影像学诊断n n可对肝脏、胆囊、脾脏进行B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC 等八、病理学诊断八、病理学诊断n n慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：n n明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；n n炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interfacehepatitis )，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变n n小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著n n肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。

如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化n n免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg 和HBcAg 表达HBsAg 胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞浆型和胞膜型表达提示HBV 复制活跃；HBsAg 包涵体型和周边型及HBcAg 核型表达则提示肝细胞内存在HBVn n慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S)，可参照 2001 年《病毒性肝炎防治方案》[32]目前国际上常用Knodell HAI 评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer 和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效[35-38]九、治疗的总体目标九、治疗的总体目标n n慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：n n最大限度地长期抑制或消除HBVn n减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化n n延缓和阻止疾病进展n n减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生n n从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎治疗n n主要包括抗病毒n n免疫调节n n抗炎保肝n n抗纤维化n n对症治疗n n其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证十、抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括：一般适应证包括：n n(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为 ≥104 拷贝/ml)；n n(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；n n(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死n n具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗n n应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高，也应排除因应用降酶药物后ALT 暂时性正常在一些特殊病例如肝硬化，其AST 水平可高于ALT，对此种患者可参考AST 水平十一、抗病毒治疗应答十一、抗病毒治疗应答n n(一) 单项应答–1 1．病毒学应答．病毒学应答 (virological response) (virological response) 指血清指血清HBV DNA HBV DNA 检测不到检测不到 (PCR (PCR 法法) ) 或低或低于检测下限，或较基线下降于检测下限，或较基线下降≥≥2 log102 log10。

–2 2．血清学应答．血清学应答 (serological response) (serological response) 指血清指血清HBeAg HBeAg 转阴或转阴或HBeAg HBeAg 血清学转换或血清学转换或HBsAg HBsAg 转阴或转阴或HBsAg HBsAg 血清学转换血清学转换–3 3．生化学应答．生化学应答 (biochemical response) (biochemical response) 指血清指血清ALT ALT 和和AST AST 恢复正常恢复正常–4 4．组织学应答．组织学应答 (histological (histological response) response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值化程度改善达到某一规定值n n( (二二) ) 时间顺序应答时间顺序应答––1. 1. 初始或早期应答初始或早期应答 (initial or early (initial or early response) response) 治疗治疗12 12 周时的应答周时的应答––2 2．治疗结束时应答．治疗结束时应答 (end-of-treatment (end-of-treatment response) response) 治疗结束时应答。

治疗结束时应答––3 3．持久应答．持久应答 (sustained response) (sustained response) 治疗结束后治疗结束后随访随访6 6 个月或个月或12 12 个月以上，疗效维持不变，无复个月以上，疗效维持不变，无复发––4 4．维持应答．维持应答 (maintained response) (maintained response) 在抗病毒在抗病毒治疗期间表现为治疗期间表现为HBV DNA HBV DNA 检测不到检测不到 (PCR (PCR 法法) )或低或低于检测下限，或于检测下限，或ALT ALT 正常–5 5．反弹．反弹 (breakthrough) (breakthrough) 达到了初始应达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA HBV DNA 水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无可有或无ALT ALT 升高有时也指升高有时也指ALT ALT 和和AST AST 复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT ALT 和和AST AST 升升高。

高–6 6．复发．复发 (relapse) (relapse) 达到了治疗结束时应达到了治疗结束时应答，但停药后答，但停药后HBV DNA HBV DNA 重新升高或阳转，重新升高或阳转，有时亦指有时亦指ALT ALT 和和AST AST 在停药后的再度升高，在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的但应排除由其他因素引起的ALT ALT 和和AST AST 升升高（三）联合应答（三）联合应答 (combined response)n n1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换； HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法)n n2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间如HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg 血清学转换n n3．无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。

十二、干扰素治疗十二、干扰素治疗n nHBeAg 阳性患者n n普通干扰素α治疗4~6 个月–HBV DNA HBV DNA 转阴率转阴率37%37%–HBeAg HBeAg 转阴率转阴率33%33%–HBsAgHBsAg转阴率转阴率7.8%7.8%n nHBeAg 阴性患者n n治疗结束时应答率为38%~90%， n n持久应答率仅为10%~47% (平均24%)n n普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT 升高，少数患者甚至出现黄疸治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] ( Ⅱ) n n聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素αα-2a -2a n nHBeAg HBeAg 阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 n n HBeAg HBeAg 血清学转换率为血清学转换率为32%32%n nHBeAg HBeAg 阴性患者阴性患者 n nHBV DNA <2HBV DNA <2××104 104 拷贝拷贝/ml /ml 的患者为的患者为4343n nHBeAg HBeAg 血清学转换率高于普通血清学转换率高于普通IFNα IFNα (32%:25%(32%:25%n n在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。

在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎n n对普通IFNα治疗后复发的患者，n n再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] ( Ⅱ)，n n可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗(一一) 干扰素抗病毒疗效的预测干扰素抗病毒疗效的预测因素因素n n有下列因素者常可取得较好的疗效：n n(1) 治疗前高ALT 水平；n n(2) HBV DNA< 2×108 拷贝／ml；n n(3) 女性； n n(4) 病程短；n n(5) 非母婴传播；n n(6) 肝脏纤维化程度轻；n n(7) 对治疗的依从性好； n n(8) 无HCV、HDV 或HIV 合并感染者其中治疗前HBV DNA、ALT 水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(二二) 干扰素治疗的监测和随访干扰素治疗的监测和随访n n治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

治疗过程中应检查治疗过程中应检查n n(1) 开始治疗后的第1 个月，应每1~2 周检查1 次血常规，以后每月检查1 次，直至治疗结束；n n(2) 生化学指标，包括ALT、AST 等，治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；n n(3) 病毒学标志，治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；n n(4) 其他，每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；n n(5)应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护(三三) 干扰素的不良反应及其处干扰素的不良反应及其处理理[53][53]干扰素的主要不良反应包括：干扰素的主要不良反应包括：n n1．流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状 (III)随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。

n n2．一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少如中性粒细胞绝对计数 ≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，应降低IFN α 剂量；1~2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，则应停药对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)治疗 ( Ⅲ)n n3．精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察抗抑郁药可缓解此类不良反应 (III)，但对症状严重者，应及时停用IFN αn n4 4．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体多数情括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病 ( (甲状腺功能减退或亢进甲状腺功能减退或亢进) )、糖尿病、血小板减少、银、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

合征等，严重者应停药5 5．其他少见的不良反应．其他少见的不良反应 包包括肾脏损害括肾脏损害 ( (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等等) )、心血管并发症、心血管并发症 ( (心律失常、缺血性心脏病和心心律失常、缺血性心脏病和心肌病等肌病等) )、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗发生上述反应时，应停止干扰素治疗(四四) 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证n n干扰素治疗的绝对禁忌证包括：n n妊娠、n n精神病史 (如严重抑郁症)、n n未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、n n未经控制的自身免疫性疾病、n n失代偿期肝硬化、n n有症状的心脏病、n n治疗前中性粒细胞计数 <1.0 × 109/L 和治疗前血小板计数 <50 × 109/L干扰素治疗的相对禁忌证包括：干扰素治疗的相对禁忌证包括：n n甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51 µmol/L 特别是以间接胆红素为主者十三、核苷（酸）类似物治疗十三、核苷（酸）类似物治疗(一一) 拉米夫定拉米夫定 (lamivudine)n n国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60]。

长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率[21]在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量n n随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高比例增高 ( (第第1 1、、2 2、、3 3、、4 4 年分别为年分别为14%14%、、38%38%、、49%49%和和66%)[55, 66, 67], 66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期从而限制其长期应用部分病例在发生病毒耐药变异后会出应用部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68][68]另外，部分患者在停用本药后，会出另外，部分患者在停用本药后，会出现现HBV DNA HBV DNA 和和ALT ALT 水平升高水平升高[69][69]，个别患者，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。

我国甚至可发生肝功能失代偿我国SFDA SFDA 已批准已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者(二二) 阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)n n目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48~96周，约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2µmol/L)。

因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者(三三) 恩替卡韦恩替卡韦 (entecavir)n n恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物II/III 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBVDNA 复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制[80]对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%[81]我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者(四四) 应用核苷应用核苷 (酸酸) 类似物治类似物治疗时的监测和随访疗时的监测和随访n n治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。

n n治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标n n无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者，于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA 下降<2 log10 者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3 个月)但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药十四、免疫调节治疗十四、免疫调节治疗n n免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽α1 可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2 次，皮下注射，疗程6 个月 (II-3)十五、其他抗病毒药物及中药十五、其他抗病毒药物及中药治疗治疗n n苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。

我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV 作用[82-84] 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证十六、关于联合治疗十六、关于联合治疗n n1．不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)对IFN α、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 ( Ⅱ-2)n n2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者n n3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1 的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实n n4．干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实十七、抗病毒治疗的推荐意见十七、抗病毒治疗的推荐意见n n(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者n n对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。

n n非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α 或核苷 (酸) 类似物治疗 ( Ⅱ-2)(二二) HBeAg 阳性慢性乙型肝阳性慢性乙型肝炎患者炎患者n n对于HBV DNA 定量 ≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗 对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者，经监测病情3 个月，HBV DNA 仍未转阴，且ALT 异常，则应抗病毒治疗 (III)n n1．普通IFN α 5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)应注意剂量及疗程的个体化如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。

n n2．PegIFN α-2a 180 µg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年 (I)剂量应根据患者耐受性等因素决定n n3． 拉米夫定 100 mg，每日1 次口服治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标n n4．阿德福韦酯 10 mg，每日1 次口服疗程可参照拉米夫定 [85] (II)n n5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1 次口服疗程可参照拉米夫定(三三) HBeAg 阴性慢性乙型肝阴性慢性乙型肝炎患者炎患者n nHBV DNA 定量 ≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 复常此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1 年 (I)。

n n因需要较长期治疗，最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)n n1 1．普通．普通IFN IFN α α 5MU5MU，每周，每周3 3 次或隔日次或隔日1 1 次，次，皮下或肌肉内注射，疗程至少皮下或肌肉内注射，疗程至少1 1 年年 ( (I I) )n n2 2．．PegIFN PegIFN αα-2a 180-2a 180µ µg g，每周，每周1 1 次，皮下注次，皮下注射，疗程至少射，疗程至少1 1 年年 ( (I) I)n n3 3．阿德福韦酯．阿德福韦酯 10 mg10 mg，每日，每日1 1 次口服，疗程次口服，疗程至少至少1 1 年 当监测当监测3 3 次次 ( (每次至少间隔每次至少间隔6 6 个个月月)HBV DNA )HBV DNA 检测不到检测不到 (PCR (PCR 法法) ) 或低于检测或低于检测下限和下限和ALT ALT 正常时可以停药正常时可以停药[87][87]（（II II）。

n n4．拉米夫定 100 mg，每日1 次口服，疗程至少1 年治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)n n5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1 次口服疗程可参照阿德福韦酯(四四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患代偿期乙型肝炎肝硬化患者者n nHBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml，HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml，ALT 正常或升高治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生n n1 1．拉米夫定．拉米夫定 100 mg100 mg，每日，每日1 1 次口服无固次口服无固定疗程，需长期应用定疗程，需长期应用n n2 2．阿德福韦酯．阿德福韦酯 10 mg10 mg，每日，每日1 1 次口服无固次口服无固定疗程，需长期应用定疗程，需长期应用n n3 3．干扰素．干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量加到预定的治疗剂量 ( (IIIIII) )。

(五五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期乙型肝炎肝硬化患者患者n n治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 ( Ⅱ)n n对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II －2)(六六) 应用化疗和免疫抑制剂治应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者疗的患者n n对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。

(七七) 肝移植患者肝移植患者n n对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物(八八) 其他特殊情况的处理其他特殊情况的处理n n1．普通IFNα治疗无应答患者 经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFNα治疗的疗效很低 ( Ⅱ)可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)n n2．强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 ( Ⅲ)n n3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”， 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。

n n4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗如无禁忌证，亦可用IFNα治疗 (III)(九九) 儿童患者儿童患者n n12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 ( Ⅱ)在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)十八、抗炎保肝治疗十八、抗炎保肝治疗n n肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 ( Ⅱ-2 ，II-3)联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT 水平n n抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。

十九、抗纤维化治疗十九、抗纤维化治疗n n有研究表明，经IFNα或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础n n根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾据报道，国内多家单位所拟定的多补肝肾据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效今后个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范理规范 (GCP) (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效二十、抗病毒治疗的药物选择二十、抗病毒治疗的药物选择和流程和流程n n目前国内外公认有效的抗HBV 药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。

n n前者的优点是疗程相对固定，前者的优点是疗程相对固定，HBeAg HBeAg 血清学转换率较血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，对不固定，HBeAg HBeAg 血清学转换率低，疗效不够持久，血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《《指指南南》》的原则框架下确定个体化的治疗方案的原则框架下确定个体化的治疗方案 ( (见流程图见流程图) )二十一、患者随访二十一、患者随访n n治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2 个月检测1 次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV 血清学标志和HBV DNA，以后每3~6 个月检测1 次，至少随访12 个月。

随访中如有病情变化，应缩短随访间隔n n对于持续ALT 正常且HBV DNA 阴性者，建议每6 个月进行HBV DNA、ALT、AFP 和B 超检查对于ALT 正常但HBV DNA 阳性者，建议每3 个月检测1 次HBV DNA 和ALT，每6 个月进行AFP 和B 超检查；如有可能，应作肝穿刺检查n n对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC 高危患者 (＞40 岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP 增高)，应每3~6 个月检测AFP 和腹部B 超 (必要时作CT 或MRI)，以早期发现HCC对肝硬化患者还应每1~2 年进行胃镜检查或上消化道X 线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。