医学专题：疼痛外周.ppt

疼痛与镇痛疼痛与镇痛 Pain and analgesia 在人类历史发展的长河中，疼痛始在人类历史发展的长河中，疼痛始终伴随着人们的生命活动，在人生老终伴随着人们的生命活动，在人生老病死过程中都可以感受到疼痛，但对病死过程中都可以感受到疼痛，但对疼痛的认识却经历了漫长岁月疼痛的认识却经历了漫长岁月 绪论绪论n 古代人类对由于创伤、疾病、天灾古代人类对由于创伤、疾病、天灾人祸所造成的痛苦，认为是触怒亡帝神人祸所造成的痛苦，认为是触怒亡帝神灵后所受到的惩罚，灵后所受到的惩罚，Pain一词即来源一词即来源于希腊语于希腊语poena和拉丁语和拉丁语Pulishment，均由惩罚的含义衍生而来均由惩罚的含义衍生而来n古希腊的希波克拉古希腊的希波克拉底底: 4种体液即血种体液即血液、粘液、胆汁和液、粘液、胆汁和黑胆汁的增减而产黑胆汁的增减而产生疼痛的看法生疼痛的看法n亚里士多德：视觉、亚里士多德：视觉、听觉、味觉、嗅觉听觉、味觉、嗅觉和触觉，若各种感和触觉，若各种感觉特别是触觉因生觉特别是触觉因生命热命热(vital heat)过剩而产生疼痛。

过剩而产生疼痛 Aristotle Hippocrates特化理论特化理论 Specificity theory19世纪：疼痛是一种特殊的感觉，有其自身的感世纪：疼痛是一种特殊的感觉，有其自身的感受装置，并独立于触觉和其他感觉受装置，并独立于触觉和其他感觉 查理斯查理斯 贝尔贝尔 Charles Bell（（1774-1842）） 文艺复兴时期文艺复兴时期1811年：感觉受体年：感觉受体 莫里茨莫里茨 西夫西夫 Moritz Schiff（（1823-1896））1858年：特化理论年：特化理论马克西米兰马克西米兰 冯冯 弗雷弗雷Maximilian von Frey（（1852-1932））1896：痛点：痛点pain spot现代现代疼痛是与疼痛是与实际或潜在的组织损伤实际或潜在的组织损伤有关的有关的不愉快不愉快感受感受与与情感体验情感体验国际疼痛研究协会国际疼痛研究协会 (IASP) Bonica JJ. Pain. 1979;6(3):247–8. 疼痛患者分四大类：疼痛患者分四大类：n客观疼痛患者客观疼痛患者n不明原因的疼痛患者不明原因的疼痛患者n夸大疼痛患者夸大疼痛患者n诈病说谎者诈病说谎者n慢性疼痛具有多方面的继发性获益：慢性疼痛具有多方面的继发性获益：控制他人，赢得关注，惩罚他人，控制他人，赢得关注，惩罚他人，控制愤怒，逃避亲密关系等。

控制愤怒，逃避亲密关系等 疼痛的外周机制疼痛的外周机制一、一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛痛觉与痛觉过敏和触诱发痛的的概念（概念（Pain,hyperalgesia and allodynia.））一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛的概念的概念n疼痛是人体患有某种疾病后最常出现的疼痛是人体患有某种疾病后最常出现的表现之一表现之一 伤害性刺激伤害性刺激 神经末梢神经末梢 神经冲动神经冲动 传入大脑传入大脑 不舒适的感觉不舒适的感觉 疼痛n耐受性耐受性 ：女性：女性/ /男性男性n不同人体组织器官：皮肤不同人体组织器官：皮肤/ /内脏内脏n有的器官损伤后不会有疼痛的感觉：有的器官损伤后不会有疼痛的感觉：如毛发损伤如毛发损伤 影响痛觉产生和疼痛强度的因素影响痛觉产生和疼痛强度的因素（一）痛觉和伤害性感受（一）痛觉和伤害性感受n1.1.疼痛疼痛(pain)(pain)：：是一种与组织损伤是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。

感觉和情感体验n 痛觉是一种令人讨厌的包含性质痛觉是一种令人讨厌的包含性质和程度各不相同的和程度各不相同的复合感觉复合感觉n 第五大生命体征：呼吸、脉搏、第五大生命体征：呼吸、脉搏、血压、体温、疼痛血压、体温、疼痛n1) 1) 痛觉可为机体提供躯体受到威胁的痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，对机体具有保护功能警报信号，对机体具有保护功能n2)2)痛觉常与自主神经活动、运动反射、痛觉常与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起心理和情绪反应交织在一起 n3)3)由于由于疼痛感觉的复杂性疼痛感觉的复杂性及及易受个体易受个体过去经验过去经验的影响，有的影响，有极大的变异性极大的变异性，，所以它比其他感觉更难研究所以它比其他感觉更难研究痛觉的特征痛觉的特征 （掌握）（掌握） 疼痛是损伤性刺激作用于人体所引疼痛是损伤性刺激作用于人体所引起的一种不舒服的感觉，许多疾病起的一种不舒服的感觉，许多疾病都伴随有疼痛症状的出现，因此，都伴随有疼痛症状的出现，因此，痛觉作为对人体伤害和疾病的一种痛觉作为对人体伤害和疾病的一种警报，能够引起人体产生一系列的警报，能够引起人体产生一系列的防御性、保护性反应。

防御性、保护性反应1)痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，对机体具有保护功能对机体具有保护功能无痛症无痛症（（indeference to pain)n然而世界上竟然也有无痛觉的人，然而世界上竟然也有无痛觉的人，据据《《人体奇观人体奇观》》一书介绍，目前一书介绍，目前世界上已经发现无痛觉的人有世界上已经发现无痛觉的人有5050多例n例如我国安徽省休宁县一个叫金例如我国安徽省休宁县一个叫金晨的小女孩，从出生后晨的小女孩，从出生后6 6个月被父个月被父母发现是一个没有痛觉的人母发现是一个没有痛觉的人无痛症表现无痛症表现n她在打针时从来不哭她在打针时从来不哭n自己常咬伤舌头和手指时，尽管已自己常咬伤舌头和手指时，尽管已是鲜血淋漓，也毫无痛苦的感觉是鲜血淋漓，也毫无痛苦的感觉n有时会喝下刚刚倒出来的开水，舌有时会喝下刚刚倒出来的开水，舌头烫得起疱，她自己却会从容地把头烫得起疱，她自己却会从容地把烫伤产生的疱皮撕下来烫伤产生的疱皮撕下来n她的右脚趾和右前臂都曾经骨折过，她的右脚趾和右前臂都曾经骨折过，但是毫无疼痛的感觉但是毫无疼痛的感觉n如果给先天痛觉缺失者以引起平常如果给先天痛觉缺失者以引起平常人痛觉感觉的刺激。

他们可以分辨人痛觉感觉的刺激他们可以分辨出皮肤上的刺激点，却不能感受到出皮肤上的刺激点，却不能感受到疼痛n19901990年的研究表明先天无痛觉的无年的研究表明先天无痛觉的无汗症病人汗症病人神经生长因子受体神经生长因子受体TrkATrkA基基因因缺失缺失. .2)痛觉常与痛觉常与自主神经活动、运动反射、心自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应理和情绪反应交织在一起交织在一起 n 疼痛严重者还能造成中枢神经疼痛严重者还能造成中枢神经系统调节功能紊乱，表现为系统调节功能紊乱，表现为出汗出汗、、呼吸变化、血压变化、心率改变、呼吸变化、血压变化、心率改变、恶心、呕吐等，甚至导致恶心、呕吐等，甚至导致血压下血压下降、心跳减弱降、心跳减弱等休克状态的发生，等休克状态的发生，这就是医学上所称的这就是医学上所称的“疼痛性休疼痛性休克克”3)由于疼痛感觉的复杂性及易受个体过去经验的由于疼痛感觉的复杂性及易受个体过去经验的影响，有极大的变异性，所以它比其他感觉更难影响，有极大的变异性，所以它比其他感觉更难研究2.伤害性感受（伤害性感受（nociception）和）和痛觉（痛觉（pain）的区别。

的区别掌握）（掌握）n1) 1) 伤害性感受指伤伤害性感受指伤害性刺激激活了的伤害性刺激激活了的伤害性感受器所引起的害性感受器所引起的信息在中枢神经系统信息在中枢神经系统的反应，表示的反应，表示组织损组织损伤的信息伤的信息n2)2)痛觉是指发生在躯痛觉是指发生在躯体某一部分的厌恶和体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，而不愿忍受的感觉，而且发生在且发生在脑的高级部脑的高级部位尤其是大脑皮质位尤其是大脑皮质人体的痛觉一般有如下一些特点：人体的痛觉一般有如下一些特点：n1 1 引起疼痛的刺激是多种多样的引起疼痛的刺激是多种多样的，例如机，例如机械性的、温度过高或过低的、化学性的、械性的、温度过高或过低的、化学性的、生物性的，当刺激强度超过一定阈值时，生物性的，当刺激强度超过一定阈值时，都能引起痛觉都能引起痛觉2 2 痛觉往往是一种复合性的感觉，常常和其痛觉往往是一种复合性的感觉，常常和其他感觉混合在一起，形成各种不同的疼痛他感觉混合在一起，形成各种不同的疼痛感觉，感觉，可以描述为刺痛、钻痛、灼痛、胀可以描述为刺痛、钻痛、灼痛、胀痛、压痛、绞痛、酸痛、闷痛等痛、压痛、绞痛、酸痛、闷痛等3 3 人对痛觉一般不容易适应，而且在发生疼人对痛觉一般不容易适应，而且在发生疼痛的时候往往还会伴有情绪反应。

痛的时候往往还会伴有情绪反应(二二)痛觉过敏和触诱发痛痛觉过敏和触诱发痛n1. 1. 在在炎症和神经病理痛炎症和神经病理痛的病的病理条件下，会出现理条件下，会出现: :（掌握）（掌握）n痛觉过敏（痛觉过敏（hyperalgesiahyperalgesia））n痛觉超敏（痛觉超敏（allodyniaallodynia））n自发痛（自发痛（spontaneous pain)spontaneous pain)n2.2.痛觉过敏痛觉过敏: :对伤害性刺激的对伤害性刺激的敏感性明显增强和反应阈值敏感性明显增强和反应阈值降低降低n触诱发痛是在生理状态下原触诱发痛是在生理状态下原本不能引起痛觉的刺激（如本不能引起痛觉的刺激（如轻触）所诱发的疼痛轻触）所诱发的疼痛n自发痛：无刺激诱导而自发自发痛：无刺激诱导而自发产生的疼痛产生的疼痛3.炎症引起的痛觉过敏又分为炎症引起的痛觉过敏又分为“原发原发性痛觉过敏性痛觉过敏”和和“继发性痛觉过敏继发性痛觉过敏”n 1 1）原发性痛觉过敏）原发性痛觉过敏(primary (primary hyperalgesia)hyperalgesia)源于源于伤害性感受伤害性感受器敏感性的增强器敏感性的增强，发生在，发生在损伤部损伤部位皮肤位皮肤。

n 2) 2) 继发性痛觉过敏继发性痛觉过敏(Sencondary hyperalgesia)(Sencondary hyperalgesia)出出现在现在损伤区周围皮肤损伤区周围皮肤n“触诱发痛触诱发痛”是出是出现在现在病理条件病理条件下下的原本并非伤害的原本并非伤害性刺激又是在性刺激又是在非非损伤区损伤区的皮肤引的皮肤引起的疼痛，它的起的疼痛，它的刺激强度在刺激强度在AβAβ传传入纤维阈值范围入纤维阈值范围内二二 、伤害性感受器的概念、分类和特征、伤害性感受器的概念、分类和特征n由于人类的高度进化，对外界环境中不同由于人类的高度进化，对外界环境中不同的刺激也具有专门的感觉器官来感受，由的刺激也具有专门的感觉器官来感受，由于各种感觉器官必须感受不同的外界刺激，于各种感觉器官必须感受不同的外界刺激，所以这些感觉器官所分布的部位、形态、所以这些感觉器官所分布的部位、形态、结构也就不同；结构也就不同；n例如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官分布例如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官分布在人体最上端的头部；在人体最上端的头部；n味觉器官位于进食的口腔内；味觉器官位于进食的口腔内；n痛觉、冷热觉、触觉、压觉器官分布于全痛觉、冷热觉、触觉、压觉器官分布于全身的体表部位。

身的体表部位（一）伤害性感受器（一）伤害性感受器( (Nociceptors)n1 1 伤害性感受器的概念：伤害性感受器的概念：背背根神经节和三叉神经节中感根神经节和三叉神经节中感受和传递伤害性冲动的初级受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分，称感觉神经元的外周部分，称伤害性感受器伤害性感受器掌握）（掌握）n DRG细胞是感细胞是感觉传入的第一级觉传入的第一级神经元，属于假神经元，属于假单极初级感觉神单极初级感觉神经元n根据节内细胞直径的大小，一般将细胞分为根据节内细胞直径的大小，一般将细胞分为大、中、小三类大、中、小三类n以大鼠为例：以大鼠为例： 小细胞直径小细胞直径6-20 μm ，主要发出无髓鞘，主要发出无髓鞘的的C 类轴突纤维；类轴突纤维； 中等细胞直径中等细胞直径20-35 μm ，发出有髓鞘，发出有髓鞘的的Aδ轴突纤维；轴突纤维； 大细胞直径大于大细胞直径大于35 μm ，主要发出有髓，主要发出有髓鞘的鞘的A β 轴突纤维轴突纤维以上三类细胞分别简称以上三类细胞分别简称C 、、Aδ和和 A β神经元神经元 它是它是没有特化的没有特化的C 、、Aδ类游离神经末类游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。

脏器官掌握）（掌握）伤害性感受器伤害性感受器n定位定位: : 大部分机体组织大部分机体组织. .n主要分布在主要分布在: : 皮肤皮肤, ,关节面关节面, ,血管血管壁壁, ,内脏器官内脏器官. .n没有伤害性感受器的器官没有伤害性感受器的器官: :肺肺, , 大脑大脑( (脑膜除外脑膜除外).).nociceptor（二）（二） 伤害性感受器的分类伤害性感受器的分类1根据传入纤维的直径根据传入纤维的直径 （掌握）（掌握）①①由细的有髓鞘由细的有髓鞘A Aδδ纤维纤维( (刺痛刺痛) )；；②②由细的无髓鞘由细的无髓鞘C C纤维纤维( (灼痛灼痛).).2对伤害性刺激反应的性质对伤害性刺激反应的性质（了解）（了解）n分为四类：分为四类：温度、机械、化学和多温度、机械、化学和多觉觉伤害性感受器伤害性感受器. .n温度伤害性感受器温度伤害性感受器 (Thermal nociceptors)(Thermal nociceptors) 被热、冷刺激（被热、冷刺激（>45℃>45℃或或<5℃<5℃的温度）的温度）激活n机械伤害性感受器机械伤害性感受器 (Mechanical nociceptors) (Mechanical nociceptors) 被机械损伤激活。

被机械损伤激活n化学伤害性感受器化学伤害性感受器(Chemical (Chemical nociceptors)nociceptors) 被被组胺、钾离子组胺、钾离子等化学物质激活等化学物质激活n多觉伤害性感受器多觉伤害性感受器(Polymodal (Polymodal nociceptors)nociceptors) 被伤害性被伤害性机械、温度和化学刺激机械、温度和化学刺激激激活 Aδ伤害性感受器伤害性感受器的分类的分类 n“AδAδ伤害性机械感受器伤害性机械感受器” ：对：对高阈值机械刺激产生反应，又称高阈值机械刺激产生反应，又称为为 “高阈值机械感受器高阈值机械感受器（（HTMHTM））”n“AδAδ伤害性多觉感受器伤害性多觉感受器”：对：对伤害性伤害性机械和热刺激机械和热刺激均产生反应均产生反应C C伤害性感受器的分类伤害性感受器的分类nC C多觉伤害性感受器多觉伤害性感受器：被伤害性：被伤害性机械、机械、温度和化学刺激温度和化学刺激激活动物的大多数激活动物的大多数C C伤害性感受器是属于伤害性感受器是属于多觉性多觉性的nC C伤害性机械感受器伤害性机械感受器：只对：只对强机械刺激强机械刺激起反应。

在起反应在人类皮肤中只有人类皮肤中只有C C伤害性机伤害性机械感受器械感受器n 寂静（寂静（SilentSilent）伤害性感受器）伤害性感受器寂静（寂静（Silent）或睡眠）或睡眠(sleeping)伤害性感受器伤害性感受器n生生理理状状态态下下, ,有有一一定定数数量量的的C C纤纤维维对常规的伤害性刺激并不反应对常规的伤害性刺激并不反应 n组组织织有有炎炎症症，，才才对对伤伤害害性性刺刺激激产产生强烈的持续性反应生强烈的持续性反应 寂静（寂静（Silent）或睡眠）或睡眠(sleeping)伤害性感受器伤害性感受器.n对对用用力力弯弯曲曲关关节节不不反反应应的的传传入入纤纤维维，，可可在关节炎症时产生持续性发放在关节炎症时产生持续性发放n在在炎炎症症前前不不反反应应的的传传入入纤纤维维变变得得对对各各类类机械刺激都很敏感机械刺激都很敏感n“炎症鉴别器炎症鉴别器”( (三三) )疼痛的分类与特征疼痛的分类与特征. .第一痛第一痛 ( (快痛快痛\ \刺痛刺痛) ) First (fast pricking ) pain第二痛第二痛( (慢痛慢痛\ \烧灼烧灼痛痛) ) Second (Slow burning) painAδAδ纤维纤维C C纤维纤维定位清晰定位清晰定位模糊定位模糊痛刺激终止时即消痛刺激终止时即消失失. .痛刺激终止时仍然痛刺激终止时仍然持续持续. .重复性刺激不能使重复性刺激不能使感受器敏感性增加感受器敏感性增加. .重复性刺激使感受重复性刺激使感受器敏感性增加器敏感性增加. .疼痛的分类（部位）疼痛的分类（部位）n浅表痛浅表痛：定位明确，由强刺激皮肤、：定位明确，由强刺激皮肤、皮下组织、粘膜引起皮下组织、粘膜引起. . n深部痛深部痛：定位模糊，源于肌肉、肌腱、：定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜、关节和内脏。

骨膜、关节和内脏疼痛的分类（性质）疼痛的分类（性质）n急性痛（生理性疼痛）急性痛（生理性疼痛） n慢性痛（病理性疼痛）慢性痛（病理性疼痛） 炎症痛炎症痛 神经病理痛神经病理痛 癌性痛癌性痛急性痛（生理性疼痛）急性痛（生理性疼痛）①①仅能由仅能由伤害性刺激伤害性刺激引起②②持续时间较短，其机能是引起机体的防持续时间较短，其机能是引起机体的防御反应，对机体有保护作用御反应，对机体有保护作用n机械性机械性 外伤：外伤： 跌打损伤、跌打损伤、车祸等 医源刺激医源刺激 ：： 手术、手术、注射、检查等注射、检查等 n物理性物理性 冷、热、光、冷、热、光、电等n化学性化学性 酸碱、有毒气酸碱、有毒气体、药物体、药物n生物性生物性 毒蛇、蜂、蚊毒蛇、蜂、蚊蝇昆虫等生物毒素蝇昆虫等生物毒素慢性痛（病理性疼痛）慢性痛（病理性疼痛）①①由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起由损伤、炎症和肿瘤等各种疾病引起②②表现为：表现为：n自发性疼痛；自发性疼痛；n痛阈下降；痛阈下降；n痛反应增强痛反应增强；；n持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼持续时间长，有时病灶去除或损伤痊愈后，疼痛依然存在。

痛依然存在问题：临床慢性疼痛的常见病因问题：临床慢性疼痛的常见病因？？n n炎炎炎炎 症症症症n n缺缺缺缺 血：心绞痛、心肌梗塞、动静脉栓塞、血：心绞痛、心肌梗塞、动静脉栓塞、血：心绞痛、心肌梗塞、动静脉栓塞、血：心绞痛、心肌梗塞、动静脉栓塞、 脉管炎、雷诺氏综合症等脉管炎、雷诺氏综合症等脉管炎、雷诺氏综合症等脉管炎、雷诺氏综合症等n n出出出出 血血血血n n代谢性原因：糖尿病性末梢神经炎、痛风代谢性原因：糖尿病性末梢神经炎、痛风代谢性原因：糖尿病性末梢神经炎、痛风代谢性原因：糖尿病性末梢神经炎、痛风n n生理功能障碍：植物神经功能紊乱、血管神经性头痛生理功能障碍：植物神经功能紊乱、血管神经性头痛生理功能障碍：植物神经功能紊乱、血管神经性头痛生理功能障碍：植物神经功能紊乱、血管神经性头痛或称（偏头痛）或称（偏头痛）或称（偏头痛）或称（偏头痛）n n免疫功能障碍：强直性脊柱炎、类风湿性关节炎免疫功能障碍：强直性脊柱炎、类风湿性关节炎免疫功能障碍：强直性脊柱炎、类风湿性关节炎免疫功能障碍：强直性脊柱炎、类风湿性关节炎n n慢性运动系统退行性变慢性运动系统退行性变慢性运动系统退行性变慢性运动系统退行性变n n心因性疼痛心因性疼痛心因性疼痛心因性疼痛n n肿瘤性疼痛肿瘤性疼痛肿瘤性疼痛肿瘤性疼痛n 皮肤痛觉又叫躯体痛觉，包括皮肤和皮皮肤痛觉又叫躯体痛觉，包括皮肤和皮肤以外的深部组织受到刺激时出现的疼痛，肤以外的深部组织受到刺激时出现的疼痛，皮肤的痛觉感受器是游离的神经末梢，任皮肤的痛觉感受器是游离的神经末梢，任何形式的刺激只要达到了一定的强度，损何形式的刺激只要达到了一定的强度，损伤了组织并使之释放出伤了组织并使之释放出钾离子、氢离子、钾离子、氢离子、组织胺、组织胺、5-5-羟色胺以及缓激肽类羟色胺以及缓激肽类等化学性等化学性物质，都能通过刺激体内的化学感受器而物质，都能通过刺激体内的化学感受器而引起痛觉，这些化学性物质中又以引起痛觉，这些化学性物质中又以缓激肽缓激肽的致痛作用最强。

的致痛作用最强三三. 激活伤害性感受器的激活伤害性感受器的致痛性物致痛性物质质（掌握）（掌握） K+损伤细胞损伤细胞5-HT(Serotonin)血小板血小板缓激肽缓激肽(Bradykinin) 血浆激肽原血浆激肽原(kininogen)组织胺组织胺(Histamine)肥大细胞肥大细胞前列腺素前列腺素(Prostaglandins)花生四烯酸花生四烯酸(AA)白三烯白三烯(Leukotrienes)AASubstance P,CGRP 感觉神经末梢感觉神经末梢痛觉产生机理：痛觉产生机理：n伤害性刺激伤害性刺激 组织内释放组织内释放致痛物质致痛物质（如（如K+K+、、H+H+、组胺、、组胺、5-5-羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、前列腺素前列腺素等）等） 游离神经末梢游离神经末梢 痛觉传入冲动痛觉传入冲动 中枢中枢 痛觉痛觉n普鲁卡因（局麻药，普鲁卡因（局麻药，local narcoticslocal narcotics））是以是以封闭神经封闭神经来阻断痛觉冲动的传入，来阻断痛觉冲动的传入， 吗啡吗啡则直接作用于则直接作用于中枢中枢而达到镇痛的作而达到镇痛的作用。

用（一）（一）. .致痛化学物质的来源致痛化学物质的来源1 1直接由直接由损伤细胞损伤细胞中中溢出的溢出的K K+ +、、H H+ +、组、组织胺（织胺（HAHA）、）、AChACh、、5-HT5-HT和和ATPATP等n外源施加这些物外源施加这些物质能使伤害性感质能使伤害性感受器发放增加受器发放增加. .2 2 在局部由在局部由损伤细胞酶促合成的物质损伤细胞酶促合成的物质，或，或是由损伤部位是由损伤部位释放的酶降解血浆蛋白释放的酶降解血浆蛋白形成形成的缓激肽（的缓激肽（BKBK）及）及白细胞游走带入白细胞游走带入到损伤到损伤区的物质区的物质 花生四烯酸 PGE2 环氧合酶 - 阿斯匹林 神经末梢 SP释放血浆激肽原血浆激肽原缓激肽缓激肽蛋白酶蛋白酶WBC (FLASH) 白细胞游走带入到损伤区的物质白细胞游走带入到损伤区的物质家家 族族成成 员员生理反应生理反应白细胞介素白细胞介素IL-1痛觉过敏、镇痛痛觉过敏、镇痛IL-2镇痛镇痛IL-6触诱发痛触诱发痛IL-8痛觉过敏痛觉过敏IL-10镇痛镇痛生长因子生长因子NGF痛觉过敏痛觉过敏GDNF痛觉过敏痛觉过敏BFGF痛觉过敏痛觉过敏TGFβ镇痛镇痛肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFα痛觉过敏痛觉过敏干扰素干扰素INFγ痛觉过敏、镇痛痛觉过敏、镇痛BK3 3 伤害性感受伤害性感受器被伤害性刺器被伤害性刺激激活后，由激激活后，由感觉神经末梢感觉神经末梢释放的速激肽释放的速激肽类类(SP)(SP)。

（二）致痛性物质的作用途径（二）致痛性物质的作用途径 （熟悉）（熟悉）n1 1 直接作用直接作用：伤害性：伤害性刺激使细胞损伤，导刺激使细胞损伤，导致致K K+ +的释放和的释放和BKBK、、PGPG合成，合成，K K+ +和和BKBK直接兴直接兴奋伤害性感受器的末奋伤害性感受器的末梢，梢，PGPG增加末梢对增加末梢对K K+ +和和BKBK的敏感性的敏感性. .2 2 继发作用：伤害性传入冲动在向中枢传入的同时，继发作用：伤害性传入冲动在向中枢传入的同时，还可通过纤维分叉处还可通过纤维分叉处传向另一末梢分支传向另一末梢分支，在外周末，在外周末梢释放梢释放SPSP等递质等递质；释出的；释出的SPSP直接引起直接引起血管舒张和组血管舒张和组织水肿织水肿，进而增加，进而增加BKBK的积累的积累；；SPSP还可刺激肥大细胞还可刺激肥大细胞和血小板释放和血小板释放HAHA与与5-HT.5-HT.HA3 3 持续作用持续作用：：HAHA、、5-HT5-HT在胞外浓度升高，继在胞外浓度升高，继发地发地激活邻近的伤害性感受器激活邻近的伤害性感受器，从而造成在，从而造成在伤害性刺激停止后的伤害性刺激停止后的持续疼痛和痛觉过敏持续疼痛和痛觉过敏的的发展发展 . .DRG伤害性感受器激活流程图伤害性感受器激活流程图伤害性刺激局部组织损伤 直接溢出致痛物质释放 溢出酶合成与白细胞游走带入 伤害性感受器自身释放感受器活动 痛传入纤维传入 脊髓背角 四四 伤害性感受器的激活与致敏的伤害性感受器的激活与致敏的机制机制 （熟悉）（熟悉）（一）神经递质（初级感觉神经末梢释放的（一）神经递质（初级感觉神经末梢释放的SP）的作用：）的作用： SPSP是参与是参与外周伤害性初级传入信息外周伤害性初级传入信息向脊髓后角神经元向脊髓后角神经元传递的神经递质。

传递的神经递质 在正常动物的初级感觉神经元中参在正常动物的初级感觉神经元中参与伤害性信息传入的与伤害性信息传入的C C纤维和纤维和AδAδ纤维纤维是是SPSP阳性阳性n 在外周组织有在外周组织有炎症反应炎症反应时，许时，许多在正常状态下多在正常状态下“睡眠睡眠”的含的含SPSP的的“寂静伤害感受器寂静伤害感受器”激活，致使有激活，致使有更多更多SPSP阳性阳性C C纤维纤维参与初级伤害性信参与初级伤害性信息的传入息的传入 SPSP的细纤维将信息向中枢传入时，还可通的细纤维将信息向中枢传入时，还可通过过分叉引起另一末梢释放分叉引起另一末梢释放SPSP，作用于，作用于SPSP的的自身受体，兴奋自身受体，兴奋自身或相邻神经元自身或相邻神经元的末梢的末梢. .初级感觉神经末梢上有初级感觉神经末梢上有SPSP的自身受体的自身受体NK-NK-1R1R. .spR皮肤皮肤Aδ, CR炎症病理刺激可引起周围炎症病理刺激可引起周围AβAβ神经元发生解神经元发生解剖学的改变，原本不传导伤害性信息，不剖学的改变，原本不传导伤害性信息，不含含SPSP的的AβAβ神经元变成合成神经元变成合成SPSP，且出现，且出现SPSP受受体的表达体的表达 ( (触诱发痛触诱发痛) )。

spR皮肤皮肤AβGlu这些这些SPSP自身受体的激活可正反馈加强自身受体的激活可正反馈加强AβAβ神经神经元的活动，增加向后角的冲动发放，参与触诱元的活动，增加向后角的冲动发放，参与触诱发痛的产生发痛的产生spR皮肤皮肤AβGlu同时同时外周感受野明显扩大外周感受野明显扩大，调整了，调整了外周信外周信息的输入量息的输入量spR皮肤皮肤AβGluR此外，其末梢与后角痛敏神经元形成新的突触，此外，其末梢与后角痛敏神经元形成新的突触，增加痛敏神经元的敏感性，反应阈值大大降低增加痛敏神经元的敏感性，反应阈值大大降低spR皮肤皮肤AβGlu(二二)局部炎性介质对局部炎性介质对伤害性感受器伤害性感受器的致敏作用的致敏作用n1.缓激肽缓激肽(BK)是一种损伤组织局是一种损伤组织局部产生的最强的内源性致痛物质部产生的最强的内源性致痛物质在损伤区特别是炎症部位其浓度在损伤区特别是炎症部位其浓度可高达可高达8μmol／／L以上；以上；B1B1受体（诱导型受受体（诱导型受体）体）B2B2受体（结构型受受体（结构型受体）体）炎症持续发展阶段炎症持续发展阶段痛觉过敏的维持痛觉过敏的维持 炎症痛的初级阶段炎症痛的初级阶段慢性痛慢性痛急性痛急性痛BKBK的一种代谢产物的一种代谢产物 Des-ARG9 BKDes-ARG9 BK缓激肽缓激肽nBKBK还可通过激活神经还可通过激活神经纤维周围纤维周围非神经细胞非神经细胞上的上的B2B2受体受体，经，经DAGDAG刺刺激花生四烯酸（激花生四烯酸（AAAA））生成另一个致痛物质生成另一个致痛物质如如PGsPGs间接作用于初级间接作用于初级感觉神经末梢，增大感觉神经末梢，增大伤害性信息传入伤害性信息传入 。

n从现有资料看从现有资料看B1B1受体受体的信号转导机制与的信号转导机制与B2B2相似 2.前列腺素（前列腺素（PGs）的致痛敏作用：）的致痛敏作用：n(1) PGs(1) PGs主要作用是主要作用是增强伤害性感受增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感化受器敏感化n(2)(2)在伤害感受性神经元上至少存在在伤害感受性神经元上至少存在EPEP和和IPIP两种两种PGPG受体亚型受体亚型. . n PGIPGI2 2是是IPIP受体的内源性激动剂受体的内源性激动剂. .n PGE PGE2 2是是EPEP受体的内源性激动剂受体的内源性激动剂. .前列腺素（前列腺素（PGsPGs）受体：）受体：PGDPGD2 2 DPDPPGEPGE2 2 EPEPPGFPGF2 2 FP G-FP G-蛋白蛋白PGIPGI2 2 IPIPThromboxane AThromboxane A2 2 TPTP（凝血噁烷（凝血噁烷) )前列腺素（PGs）： 花生四烯酸 PGE2 环氧合酶 - 阿斯匹林 神经末梢 敏感化3. 组织胺（组织胺（HA）的致痛敏作用：）的致痛敏作用：n(1)初级感觉神经元的外周轴索分支释放初级感觉神经元的外周轴索分支释放的的SP可刺激肥大细胞释放组织胺，可刺激肥大细胞释放组织胺，n(2)H1受体受体.n(3)HA H1 R Gq-PLC-IP3/DGn DRG[Ca2+]i蜂毒蜂毒组织胺组织胺伤害性感受器去极化伤害性感受器去极化毛细血管扩张毛细血管扩张\血浆外渗血浆外渗疼痛疼痛发红发红\肿胀肿胀抗组胺药抗组胺药xnInjury 5-HT5-HT R1\5-HT R2\5-HT R3Gi-ACcAMPGq-PLC-IP3/DAGDRG[Ca2+]iK+ ChannelNa+ Channel 4.5-HT的致痛敏作用的致痛敏作用（三）神经营养因子（（三）神经营养因子（Nerve growth factor,NGF）的致痛敏作用：）的致痛敏作用： NGF NGF除具有除具有促进神经元存促进神经元存活、生长和分活、生长和分化成熟的作用化成熟的作用外外, ,近年发现近年发现NGFNGF是联系炎症是联系炎症和痛觉过敏的和痛觉过敏的主要纽带。

主要纽带n在临床观察到，类风湿性关节痛病在临床观察到，类风湿性关节痛病人的关节囊滑液中人的关节囊滑液中NGFNGF的水平明显升的水平明显升高n健康受试者静脉注射健康受试者静脉注射NGF NGF 引起轻至引起轻至中度的肌肉痛，而皮下注射中度的肌肉痛，而皮下注射NGFNGF导致导致长达长达7 7 星期的注射部位痛觉过敏星期的注射部位痛觉过敏1)在组织炎症和神经损伤时，外周神经纤维周围的在组织炎症和神经损伤时，外周神经纤维周围的成成纤维细胞和胶质细胞释放的纤维细胞和胶质细胞释放的NGF刺激刺激肥大细胞释放肥大细胞释放HA, HA作用于外周感觉神经末梢，增加其兴奋性引发痛觉作用于外周感觉神经末梢，增加其兴奋性引发痛觉过敏 Fibroblasts,microglia release NGF + mast cell :5-HT/BK/CK/proton/NGF2) 促进促进DRG神经元的神经元的SP(速激肽速激肽)\CGRP合成合成,增强增强Na+通道，通道，H+通道和辣椒素受体通道和辣椒素受体的表达的表达 .NGF-TrkA R +TrkAR（二聚体） Trk ATrk A NGF直接与神经元膜上高亲和力TrkA受体结合。

Trk ATrk A同时交叉连接相邻的两个TrkA受体，内移并经轴浆运输到背根神经节胞体n在胞浆中通过在胞浆中通过RasRas磷酸磷酸化化后，在核内与启动后，在核内与启动子的特异子的特异DNADNA序列结合，序列结合，调节基因转录以明显调节基因转录以明显升高升高速激肽速激肽mRNAmRNA的表的表达，增强达，增强Na+Na+通道，通道，H+H+通道和辣椒素受体通道和辣椒素受体的的表达通过调制各类表达通过调制各类受体蛋白的生成，受体蛋白的生成，延延长伤害性感受器的长长伤害性感受器的长时程效应时程效应 NGF- Gene expression3) NGF通过通过加速轴浆运输，加速轴浆运输，增加中枢和外增加中枢和外周周SP和和CGRP的释放，加速的释放，加速痛觉过敏的产痛觉过敏的产生生 .4)在炎性痛和在炎性痛和神经病理痛时神经病理痛时,诱导诱导 Aβ 纤维纤维向向脊髓背角第脊髓背角第二层（胶质层）二层（胶质层）长芽长芽.BDNF：脑源性神经营养因子：脑源性神经营养因子五五 在伤害性感受器水平的抗痛在伤害性感受器水平的抗痛调节调节 （了解）（了解）（一）在外周炎症组织的（一）在外周炎症组织的T T淋巴细胞、淋巴细胞、B B淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞内含有大量内含有大量β-β-内啡肽、脑啡肽和内啡肽、脑啡肽和少量强啡肽。

少量强啡肽二）在炎症发展过程中，（二）在炎症发展过程中，阿片受体阿片受体的轴浆运输加快的轴浆运输加快，致使神经末梢上，致使神经末梢上的阿片受体密度增加的阿片受体密度增加（三）（三）在炎症发展过程中，大量淋巴在炎症发展过程中，大量淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞向病灶细胞、单核细胞及巨噬细胞向病灶局部迁移局部迁移, ,释放阿片肽，致使神经末释放阿片肽，致使神经末梢上的阿片受体激活，梢上的阿片受体激活，后者可抑制后者可抑制SPSP的释放，的释放，从而减轻对伤害性感受从而减轻对伤害性感受器的刺激和伤害性冲动的向中传入器的刺激和伤害性冲动的向中传入Opioid-containing immune cells migrate preferentially to inflamed sites, where they release β -endorphin which activates peripheral opioid receptors to inhibit pain.MORDORMechanism for the inhibitory effects of opioids in peripherala.Modulate calcium channels. b. Inhibit adenyl cyclase(AC), suppress tetrodotoxin-resistant sodium currents stimulated by the inflammatory agent prostaglandin E2 .nC. Attenuate减弱减弱 the excitability of peripheral nociceptor terminals, the propagation of action potentials, the release of excitatory proinflammatory neuropeptides from peripheral sensory nerve endings, and the vasodilatation evoked by stimulation of C-fibers .nAll of these mechanisms result in analgesia or anti-inflammatory actions.疼痛实验设计疼痛实验设计n标题标题n实验目的实验目的n实验原理实验原理n实验材料实验材料n实验步骤实验步骤n实验数据及处理实验数据及处理 n预期结果预期结果n注意事项注意事项请自行分组请自行分组n8年制年制1班（裴磊老师带）分班（裴磊老师带）分10组组n8年制年制2班（班（ 孙宁老师带）分孙宁老师带）分10组组 n12月月4日日1-4节实验设计节实验设计 ，， 1班和班和2班分班分别在别在2号楼号楼6楼第楼第2、、3实验室上；实验室上；n 12月月11日日1-4节疼痛实验节疼痛实验 ，，1班和班和2班班分别在机能实验中心分别在机能实验中心1楼楼101-102,103-104 上上THANK YOU THE END。