国内失眠现状与治疗进展.ppt
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国内失眠现状与治疗进展国内失眠现状与治疗进展武汉协和医院神经内科武汉协和医院神经内科曹学兵曹学兵 要要 点点•失眠的现状失眠的现状•失眠药物处方习惯与趋势失眠药物处方习惯与趋势•抑郁焦虑患者失眠特点抑郁焦虑患者失眠特点•曲唑酮在失眠临床治疗中的应用曲唑酮在失眠临床治疗中的应用 失眠的现状失眠的现状 20052005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告 数据放大到全国人口数据放大到全国人口 (>=15 (>=15 岁岁) )英国英国49.721.17436%美国美国234.934.412*56%*德国德国70.586.44133%意大利意大利50.017.53230%西班牙西班牙34.531.88223%法国法国49.498.35734%日本日本109.221.88823%*based on the 2005 data of the US Census Bureau**过去12个月中出现睡眠问题的人口比例 失眠发病率失眠发病率: : 成年人在过去的成年人在过去的1212个月内有失眠症状个月内有失眠症状总计总计57%上海上海62%北京北京60%广州广州68%南京南京49%天津天津44%杭州杭州62%（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症））基数基数: 所有受所有受访访者 者 总计总计 : 2657 2006年中国年中国6城市普通人群睡眠问题调查城市普通人群睡眠问题调查2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。
TNS（中国）调研公司2006年1月 中国：中国：53%53%失眠患者症状持续时间失眠患者症状持续时间>1>1年年基于有失眠问题的人群总计: 1500 – 上海: 300 –北京: 300 – 广州:300 - 南京: 200 –天津: 200 – 杭州: 200天津天津南京南京 杭州杭州北京北京上海上海广州广州 总计大部分患者失眠持续大部分患者失眠持续≥≥一年以上一年以上 (53%) 2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查TNS（中国）调研公司2006年1月 对睡眠问题采取的措施对睡眠问题采取的措施 失眠患者失眠患者 N=1500中国失眠患者很少告知医师睡眠状况中国失眠患者很少告知医师睡眠状况N=195N=120感感觉觉日常功能受到日常功能受到影响的失眠患者影响的失眠患者 N=5762006年中国6城市普通人群睡眠问题调查TNS（中国）调研公司2006年1月 是否常服安眠药？是否常服安眠药？每晚每晚20.8%每周每周1-2次次39.1%最多每周一次最多每周一次40.1%总体来讲，对治疗是否满意总体来讲，对治疗是否满意否否58%是是42%治疗频度和满意度 结 论•有睡眠障碍的人群仅25%去看医师•睡眠障碍的人群有42.3%未采取任何措施•用药规范问题：36.4%的人服用过安眠药，只有50.6%的人首次用安眠药来源于医生处方 失眠药物处方习惯与趋势失眠药物处方习惯与趋势 新镇静催眠药不断问世新镇静催眠药不断问世有效性与安全性越来越高有效性与安全性越来越高•从19世纪60年代的水合氯醛•70年代的溴化剂•80年代的副醛•20世纪初期的巴比妥类•20世纪60年代的苯二氮卓类•80年代的咪唑吡啶类（唑吡坦 Stilnox）与环吡咯酮类（忆梦返 Imovane）•90年代的扎来普隆（Zaleplon,Sonata） IMS data数据显示•BZDs药物依赖性&安全性问题日益突出•BZDs类治疗失眠处方量减少趋势明显•非BZDs类药物&有镇静作用的抗抑郁剂使用增多 安定类药物不能改善正常的睡眠结构浅睡期（浅睡期（2 2期睡眠）增加期睡眠）增加3 3，，4 4期深睡减少期深睡减少(6.72±2.32)%(6.72±2.32)%(12.04±1.22)%(12.04±1.22)%(58.29±9.67)%(58.29±9.67)%(71.18±6.58)%(71.18±6.58)%宿长军，刘 煜等，第四军医大学学报（J Fourth Mil Med Univ）2005；26（5）次日头晕、困倦、精神不振次日头晕、困倦、精神不振记忆功能减退记忆功能减退 失眠发生的特点失眠发生的特点 导致失眠的因素中精神障碍高居首位导致失眠的因素中精神障碍高居首位精神障碍原发性失眠睡眠呼吸暂停睡眠延迟综合征其它N=216Buysse DJ, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1351-1360. 3.5年内的发生率(%)失眠患者更容易发生抑郁与焦虑 (国外研究)Breslau N, et al. Biol Psychiatry 1996; 39(6):411-418. 失眠患者往往伴有焦虑抑郁情绪障碍失眠患者往往伴有焦虑抑郁情绪障碍•国外研究报道，原发性失眠患者中存在中重度焦虑和抑国外研究报道，原发性失眠患者中存在中重度焦虑和抑郁分别为郁分别为54%和和31%；；•国内研究显示，失眠病人中伴有焦虑或抑郁情绪障碍达国内研究显示，失眠病人中伴有焦虑或抑郁情绪障碍达2/3：：–焦虑情绪发生率达焦虑情绪发生率达 53.18%–抑郁情绪发生率达抑郁情绪发生率达 58.96%–焦虑与抑郁共存占焦虑与抑郁共存占 47.90%•失眠程度与焦虑抑郁正相关失眠程度与焦虑抑郁正相关 抑郁患者睡眠障碍的主要症状HRSD评分为1或2抑郁患者睡眠障碍发生率MccLL WV et al, J Sleep Res 2000; (9):43-48. *Winokur A, Reynolds CF III. Primary Psychiatry. Nov/Dec 1994:22-27正常成人正常成人觉醒睡眠时相REM1234睡眠潜伏期睡眠周期总睡眠时间总睡眠时间123456 78时间时间 (h)时间 (h)觉醒睡眠时相REM1234123456 78抑郁症失眠抑郁症失眠患者患者抑郁症失眠患者的睡眠结构抑郁症失眠患者的睡眠结构•3、、4期期慢慢波波睡睡眠眠缩缩短短甚甚至至消消失失;•REM睡眠潜伏期缩短。
睡眠潜伏期缩短 失眠对抑郁焦虑患者的影响•3、、4期慢波睡眠期慢波睡眠–Perlis等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重程度高度相关；程度高度相关；–Kupfer等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者显示复发更迅速更频繁显示复发更迅速更频繁•REM睡眠睡眠–Giles等发现，抑郁患者恢复期持续存在的等发现，抑郁患者恢复期持续存在的REM睡眠潜伏期缩短与复发率增高有关睡眠潜伏期缩短与复发率增高有关 曲唑酮临床应用曲唑酮临床应用 美抒玉®分子结构5-HT2拮抗剂拮抗剂/5-HT再吸收抑制剂（再吸收抑制剂（ SARIs））Serotonin-2 Antagonist / Reuptake Inhibitor (SARIs)1996年美国治疗失眠处方第一位年美国治疗失眠处方第一位 美抒玉®作用机制 曲唑酮的作用机理曲唑酮的作用机理 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 5-95-9小时小时半衰期半衰期空腹空腹-1-1小时小时饭后饭后-2-2小时小时峰值时间峰值时间服药一周后即有效果服药一周后即有效果临床整体疗效需持续服用临床整体疗效需持续服用2-42-4周周起效时间起效时间经肝排泄经肝排泄- -20%20%经肾排泄经肾排泄-75%-75%排泄排泄经肝代谢，经肝代谢，CYP3A4(P450CYP3A4(P450酶酶) )M-CPPM-CPP为活性代谢物为活性代谢物 代谢代谢经肠道吸收良好经肠道吸收良好饭后或随餐服用可降低最高血中饭后或随餐服用可降低最高血中浓度、减少副作用、增加总吸收浓度、减少副作用、增加总吸收量、且可延长量、且可延长T Tmaxmax吸收吸收药代动力学 曲曲 唑唑 酮酮 适适 应应 症症 美抒玉®改善抑郁 29美抒玉抗焦虑疗效优于阿普唑仑中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志 2000；；19（（5）：）：391-39350-200mg/天，天，n=27 1.6mg/天，天，n=30 2mg/天，天，n=30 美抒玉®控制焦虑 美抒玉改善抑郁症性功能障碍•既往接受抗抑郁药治疗患者，根据控制情况单用或联合曲唑酮50-100mgqd汪斌. 中国行为医学科学 2000; 9(6):461.性功能调查量表(SES)评分0分-无功能1分-有部分功能2分-功能正常N=22 曲唑酮改善睡眠的作用机制曲唑酮改善睡眠的作用机制• •选择性阻断选择性阻断选择性阻断选择性阻断5-HT5-HT再摄取再摄取再摄取再摄取 ——抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁 ——提高疼痛阈值提高疼痛阈值提高疼痛阈值提高疼痛阈值• •阻断阻断阻断阻断5-HT5-HT2a2a受体受体受体受体 ——抗焦虑抗焦虑抗焦虑抗焦虑 ——改善改善改善改善3 3、、、、4 4期核心睡眠期核心睡眠期核心睡眠期核心睡眠 ——不影响男性性功能不影响男性性功能不影响男性性功能不影响男性性功能• •阻断阻断阻断阻断HH1 1受体受体受体受体 ——镇静催眠镇静催眠镇静催眠镇静催眠• •阻断阻断阻断阻断a-a-肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体 ——镇静催眠镇静催眠镇静催眠镇静催眠 ——改善性功能障碍改善性功能障碍改善性功能障碍改善性功能障碍SARISARISARISARI抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药 33曲唑酮对抑郁症患者睡眠作用的多导脑电波的研究•研究目的：观察经过两周对任何精神药物的清洗后，曲唑酮对抑郁症患者初期与中期的睡眠模式和治疗作用。
•病例数：10例•用药剂量：在150~450mg之间，少量达600mg 34延长总睡眠时间Psychopharmacology 1988; 95: S37-43 35提高睡眠效率Psychopharmacology 1988; 95: S37-43 36减少入睡时间Psychopharmacology 1988; 95: S37-43 37减少夜间觉醒时间和次数Psychopharmacology 1988; 95: S37-43 38增加深度睡眠，提高睡眠质量10例失眠患者给予美抒玉治疗，多例失眠患者给予美抒玉治疗，多导睡眠图显示：第三夜起导睡眠图显示：第三夜起3、、4期深期深睡眠开始增加，并保持到治疗结束睡眠开始增加，并保持到治疗结束 Psychopharmacology 1988; 95: S37-43 美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469–476.睡眠阶段(S)睡眠终点改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)积极治疗时间S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEHaffmansandVos(1999)50(N=7)1(周)NRNRMouret(1998)400-600(N=10)5(周)↑↑NRNRParrino(1994)50-100(N=6)6(周)↓↑NRSaletu-Zyhlarz(2001)100(N=11)1(晚)↑NRSaletu-Zyhlarz(2002)100(N=11)1(晚)↑↑NRNRVanBemmel(1992)300-400(N=8)5(周)↓NRNR 美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469–476.睡眠阶段(S)睡眠终点改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)积极治疗时间S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEMontgomery(1983)150(N=9)3(周)↓↑↓NRNRScharfandSachais(1990)150-400(N=6)5(周)↑NRWareandPittard(1990)50-200(N=6)15(晚)↑NRNRNRYamadera(1999)50-100(N=12)2(晚)NRNR↑NRNRNRNRNRNR缩写：NEW=觉醒数量，NR=未报告，REM=快动眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潜伏期TST=总睡眠时间，WASO=入睡后觉醒时间符号：=改善，↑=睡眠阶段时间增加，↓=睡眠阶段时间减少，=显著减少 美抒玉治疗抑郁焦虑伴失眠患者的研究•研究方法–澳大利亚80家神经精神机构，共入组549例抑郁焦虑患者抑郁焦虑患者–曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d(4-6天)150mg/d(7-14天)–在0、2、6周时评定•汉密尔顿抑郁量表(HAMD)•抑郁自评量表(SDS)•焦虑自评量表(SAS)*Gerda Maria Saletu-Zyhlarz etc. Confirmation of the neurophysiologically predicated therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients. Neuropsychobiology 2003;48:194-208. 美抒玉显著改善HAMD量表中失眠症状 美抒玉显著改善SDS量表中睡眠障碍因子 美抒玉显著改善SAS量表睡眠障碍和焦虑因子 总 结•焦虑抑郁与失眠共病普遍，并互为影响•抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潜伏期的显著减少•美抒玉可以有效提高3、4期睡眠时间，延长REM睡眠潜伏期，改善睡眠结构•美抒玉可以显著改善抑郁焦虑患者的失眠症状•美抒玉改善失眠的最佳剂量是100mg/天 美抒玉得到国内外多部权威治疗指南推荐1.中国《抑郁障碍防治指南》2.美国《成人慢性失眠评估与管理临床指南》3.中国《失眠定义、诊断及药物治疗专家共识》……“曲唑酮适用于伴有焦虑、激越、睡眠障碍的抑郁患者，以及对SSRIs治疗不能耐受、出现性功能障碍或无效的抑郁患者。
——《精神病学》第五版，沈渔邨主编人民卫生出版社2009年第一版 美抒玉用法用量•起始剂量起始剂量50mg，，•未使用过中枢药物治疗者，起始剂量未使用过中枢药物治疗者，起始剂量25mg•每每3~4天增加天增加50mg•睡前睡前1~2小时服用小时服用•150mg/日以上者分次服用，大部分剂量在睡前服日以上者分次服用，大部分剂量在睡前服用用•最大剂量不超过最大剂量不超过400mg•为了强化疗效，或快速改善症状，可以加用一些为了强化疗效，或快速改善症状，可以加用一些SSRIs（抑郁、焦虑）或安定类（失眠）药物（抑郁、焦虑）或安定类（失眠）药物 美抒玉治疗抑郁伴睡眠障碍的使用剂量研究伴睡眠障碍的抑郁患者(N=75)[G1]曲唑酮50mgqd,1-6周[G2]曲唑酮50mgqd，1-2周曲唑酮75mgqd，3-6周[G3]曲唑酮50mgqd，1-2周曲唑酮100mgqd，3-6周R评价指标HRSDHASSDS睡眠自评l最终33例严格按照方案完成6周观察l没有患者因不良反应退出研究Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194. HAMD量表睡眠因子改善评分Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.GI（50mg组）G2 （75mg组）G3 （100mg组）高度获益224中度获益214轻度获益1033无获益20 延长总睡眠时间，第三组改善最多•曲唑酮100mg/d是改善睡眠的最佳剂量Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.总睡眠时间(h)0246810基线2周后4周后6周后G3G2G1G3vs.G1P<0.05G3vs.G2P<0.05 曲唑酮与曲唑酮与SSRIsSSRIs合用疗效与理论依据合用疗效与理论依据SSRITrazodoneTrazodone + SSRI抑制五羟色胺再吸收,控制抑郁焦虑抑制五羟色胺再吸收,控制抑郁焦虑协同抗抑郁／焦虑缩短起效时间阻断5－HT受体，导致性功能下降抑制α受体，舒张阴茎海绵体平滑肌，增强勃起功能不产生中枢性功能抑制的副反应，增强勃起功能失眠或激越为常见副反应阻断H1和a受体，具有镇静催眠作用；拮抗5-HT2a受体，延长S3S4核心睡眠，改善睡眠结构和质量。
改善睡眠，增加深睡眠，延长睡眠时间起效时间长，2～4周3～7天起效更快见效，改善依从性氟西汀通过细胞色素P4502D6系统代谢活性代谢物mCPP通过细胞色素P4502D6酶代谢后者活性代谢产物增加，合用可减少曲唑酮用量降低费用 协同SSRI,SNRI，降低副反应1+1=0不同药物合理组合，避免副反应的发生，提高患者耐受性SSRISNRI美抒玉®突触后的5-HT靶神经元缩短入睡时间改善早醒加深3、4期深睡眠改善性功能障碍避免5-HT综合症的潜在风险美抒玉®美抒玉®5-HT15-HT2焦躁不安失眠性功能障碍5-HT综合征5-HT突触前的5-HT神经元SSRISNRI 协同SSRI/SNRI，明显提高疗效不同药物合理组合，避免副反应的发生，提高疗效SSRISNRI美抒玉®直接增强5-HT1受体效应5-HT15-HT2突触后的5-HT靶神经元美抒玉间接增强5-HT1受体效应美抒玉®5-HT突触前的5-HT神经元1+1=10 曲唑酮曲唑酮 & SSRIs－最佳配伍－最佳配伍1995~1998年，在美国年，在美国 27％的％的SSRI类处方合并配伍曲唑酮类处方合并配伍曲唑酮（注）（注）曲唑酮在治疗抗抑郁药导致的失眠中疗效肯定曲唑酮在治疗抗抑郁药导致的失眠中疗效肯定Lenhart SE ,Annual Pharmacotherapy ,2001 (35) 美抒玉联合美抒玉联合SSRI、、SNRI的临床的临床疗效研究疗效研究•曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症•西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果•美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀对比研究 曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症症研究设计： 将60例符合标准的男性抑郁症患者随机分成治疗组（30例）和对照组（30例），研究组予氟西汀合并曲唑酮治疗，对照组用氟西汀单药治疗，疗程8周。
曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀改善抑郁更好 曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀睡眠改善更好 曲唑酮合并氟西汀改善男性功能改善更佳A SEXA SEX（亚利桑那性生（亚利桑那性生活问卷活问卷) ) 西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果研究设计 将120例符合CCMD-3诊断标准的抑郁症病人随机分为两组，分别用西肽普兰联合曲唑酮（A组）和西肽普兰联合安慰剂（B组）治疗，疗程8周 A组病例联合应用曲唑酮（每片50mg），起始量50mg/d，2周内根据病情和副作用加至100～150mg/d，分2次服用； B组病例联合使用安慰剂，用法同A组曲唑酮，全部病人疗程均为8周 西肽普兰联合曲唑酮抗抑郁效果更佳两组治疗前后两组治疗前后HAMD评分比较评分比较 西肽普兰联合曲唑酮抗焦虑效果更佳两组治疗前后两组治疗前后HAMA评分比较评分比较 美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42. 伴勃起功能障碍抑郁患者(N=101)[G1]曲唑酮+帕罗西汀治疗6周(n=50)[G2]帕罗西汀治疗6周(n=51)R评价指标HAMD/IIEF-5曲唑酮50-100mg/d帕罗西汀20-40mg/d 美抒玉+帕罗西汀显效率高于单用帕罗西汀抑郁显效率(%)曲唑酮50-100mg/d帕罗西汀20-40mg/d王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42. 美抒玉+帕罗西汀对症状改善程度高于单用帕罗西汀HAMD评分*组间P<0.05两组治疗后较基线P<0.05王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42. 美抒玉+帕罗西汀对性功能的改善明显优于单用帕罗西汀勃起功能障碍(IIEF-5)评分*组间P<0.05两组治疗后较基线P<0.05王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42. 美抒玉+帕罗西汀对ED改善率明显高于单用帕罗西汀患者(%)王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42. 两种抗抑郁药物联合治疗• •1717届、届、1818届届ECNPECNP会议提出，联合用药是抑郁症治疗的发会议提出，联合用药是抑郁症治疗的发展方向展方向•如如SSRIsSSRIs、布普品、文拉法辛或等镇静作用较弱的抗抑郁药、布普品、文拉法辛或等镇静作用较弱的抗抑郁药物与镇静作用较强的物与镇静作用较强的TCAsTCAs或其他抗抑郁药物联合应用或其他抗抑郁药物联合应用• •最理想的抗抑郁药合用最理想的抗抑郁药合用– –疗效，疗效， 1+1 1+1＞＞2 2– –不良反应，不良反应， 1+1=0 1+1=0 •现有的研究已经提示有效率可达现有的研究已经提示有效率可达65%-92%65%-92%•联合阻断联合阻断5-HT5-HT2 2受体的抗抑郁药不会造成受体的抗抑郁药不会造成5-5-羟色胺综合征，羟色胺综合征，对于对于5-HT5-HT回收抑制并不是非常强回收抑制并不是非常强。
不会引起强镇静作用不会引起强镇静作用 曲唑酮治疗抗抑郁药引起的失眠曲唑酮治疗抗抑郁药引起的失眠 1515名服用氟西汀或安非他酮发生新的、恶化的或未治愈的失眠参加曲名服用氟西汀或安非他酮发生新的、恶化的或未治愈的失眠参加曲名服用氟西汀或安非他酮发生新的、恶化的或未治愈的失眠参加曲名服用氟西汀或安非他酮发生新的、恶化的或未治愈的失眠参加曲唑酮与安慰剂的双盲交叉对照研究证实曲唑酮对抗抑郁剂引起的失眠有唑酮与安慰剂的双盲交叉对照研究证实曲唑酮对抗抑郁剂引起的失眠有唑酮与安慰剂的双盲交叉对照研究证实曲唑酮对抗抑郁剂引起的失眠有唑酮与安慰剂的双盲交叉对照研究证实曲唑酮对抗抑郁剂引起的失眠有确切疗效确切疗效确切疗效确切疗效Pittsburgh 睡眠质量量表睡眠质量量表Yale-new Haven 医院抑郁症状量表医院抑郁症状量表入睡困难入睡困难早睡早睡睡眠时间睡眠时间睡眠质量睡眠质量J Am Psychitir 1994,151:1069 小 结•失眠发病率有上升趋势•恰当规范选择治疗药物,能够使大部分失眠患者获得缓解,提高患者生活质量•美抒玉适用于：–慢性失眠患者–伴抑郁焦虑的失眠患者–药物依赖戒断的失眠及情绪障碍者 睡眠的和谐睡眠的和谐将有助于全社会的和谐！将有助于全社会的和谐！ 。
