免疫缺陷性疾病.ppt

第十五章第十五章 免免 疫疫 缺缺 陷陷 性性 疾疾 病病一、概念：•免疫缺陷病（immunodeficiency disease）： 免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害，使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征二、分类•原发性免疫缺陷病： 遗传因素 免疫系统器官发育不全•体液免疫缺陷•细胞免疫缺陷•联合免疫缺陷•非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）•继发性免疫缺陷病：伴随其它疾病•营养不良 •肿瘤•感染：HIV、HTLV•其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 伴随其它疾病治疗•免疫抑制治疗三、特征1、分布、分布：•原发性免疫缺陷病：原发性免疫缺陷病：•儿童居多，占一半以上儿童居多，占一半以上•继发性免疫缺陷病：继发性免疫缺陷病： •AIDS：：成人居多，男成人居多，男>女2、临床表现：、临床表现：①①感染感染：最常见的表现，死亡的主要原因体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染②伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。

统计学报告肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）自身免疫病（SLE 、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍③③多系统病变多系统病变：可累及全身各个系统四、常见的原发性免疫缺陷性疾病1 1、原发性、原发性B B细胞缺陷病：细胞缺陷病：•某某种种原原因因使使B细细胞胞发发育育停停滞滞→→先先天天性性B B细细胞胞缺缺乏乏或或分化成熟障碍分化成熟障碍IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMT T T TTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA 选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损(1)性联低丙球蛋白血症性联低丙球蛋白血症•染色体水平：染色体水平：X X染色体长臂染色体长臂q21.3-22q21.3-22多基因缺陷多基因缺陷•转录水平：转录水平：B B细胞细胞IgIg重链重排正常，但重链重排正常，但IgIg的轻链的轻链基因重排和表达有缺陷基因重排和表达有缺陷•细胞水平：细胞水平：B B细胞不能发育成熟细胞不能发育成熟•表现：外周血或淋巴组织中表现：外周血或淋巴组织中B B细胞很少或缺如，细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种如，血清中多种IgIg水平很低或测不出，但水平很低或测不出，但T T细胞细胞数目和功能基本正常。

数目和功能基本正常•症状：反复化脓性感染症状：反复化脓性感染性联无免疫球蛋白血症性联无免疫球蛋白血症（（XLAXLA））Bruton Bruton 病病  1       2        b  b  白蛋白球蛋白（a） （b） （c）(2)(2)选择性选择性IgAIgA缺陷：缺陷：•常染色体显常染色体显/ /隐性遗传病或胚胎期风疹隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染病毒感染/ /药物造成的畸变药物造成的畸变•细胞水平：表达细胞水平：表达IgAIgA的的B B细胞不能分化成细胞不能分化成分泌分泌IgAIgA抗体的浆抗体的浆C C•表现：仅表现：仅IgAIgA缺陷而缺陷而IgMIgM和和IgGIgG水平正常水平正常•症状：症状：IgAIgA低低→→呼、消、泌尿生殖粘膜呼、消、泌尿生殖粘膜感染(3)(3)选择性选择性IgMIgM缺陷缺陷: :•常染色体异常常染色体异常 •细胞水平：表达细胞水平：表达IgMIgM的的B B细胞不能分化成分泌细胞不能分化成分泌IgMIgM抗体的浆抗体的浆C C。

可能因缺乏可能因缺乏T TH H辅助，或辅助，或B B细胞对细胞对T TH H的的刺激无反应刺激无反应•症状：细菌性脑膜炎症状：细菌性脑膜炎 (4)(4)IgMIgM升高的升高的IgGIgG和和IgAIgA缺陷：缺陷：•性联遗传病：性联遗传病：X X染色体上染色体上CD40LCD40L基因突变基因突变•IgGIgG、、IgAIgA和和IgEIgE重链类别转换有障碍重链类别转换有障碍•表现：表现：IgGIgG和和IgAIgA血清浓度极低，反复细菌胞外感血清浓度极低，反复细菌胞外感染2、原发性原发性T T细胞缺陷症：细胞缺陷症：(1)Digeoge(1)Digeoge综合征：综合征：•胚胚胎胎三三、、四四咽咽囊囊发发育育障障碍碍→→先先天天胸胸腺腺发发育育不不良良，，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良•细细胞胞水水平平：： T T细细胞胞不不能能成成熟熟（（随随年年龄龄增增长长T T细细胞胞能在胸腺外成熟）能在胸腺外成熟）•表现：血中表现：血中T cell T cell 缺乏，细胞免疫缺陷缺乏，细胞免疫缺陷•症状：易患病毒、真菌感染，症状：易患病毒、真菌感染，•移植物抗宿主反应，移植物抗宿主反应，•自身免疫病，恶性肿瘤自身免疫病，恶性肿瘤无胸腺的裸鼠是无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型细胞选择性缺陷的天然动物模型先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）3 3、原发性、原发性T T、、B B细胞联合免疫缺陷病：细胞联合免疫缺陷病：(1)(1)严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病•染色体水平：染色体水平：•2 2号染色体上腺苷脱氨酶（号染色体上腺苷脱氨酶（ADAADA））基因缺陷或突变基因缺陷或突变•1414号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNPPNP））基因缺陷或突变基因缺陷或突变•性联隐性遗传：性联隐性遗传：X X染色体染色体IL2IL2受体受体 链基因突变链基因突变•TAPTAP基因突变基因突变→→MHCIMHCI表达低表达低•IIII类类反反式式活活化化子子、、RFX5RFX5和和RFXAPRFXAP基基因因突突变变→→MHCIIMHCII转转录录障障碍碍•表现：表现：T T、、B B细胞分化发育成熟障碍细胞分化发育成熟障碍•症状：对各种类型感染均易感症状：对各种类型感染均易感 Severe Combined ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，，SCIDSCID SCID SCID 病因病因百分比百分比遗传特性遗传特性障碍细胞障碍细胞突变基因突变基因 人类人类 SCID SCID 的分类的分类网状细胞不分化<1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART, BRAG1/210性联T, NKIL-2RT细胞发育不良50ART, NKJAK-3ADA缺失20ART, B，NKADA基因5 %5 %50 %20 %20 %常染色体隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷PNP 缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷）GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与与 PNP 基基因突变造成免因突变造成免疫缺陷的途径疫缺陷的途径TCRTCR信号转导障碍信号转导障碍fynPLCCa++ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2 IL-2基因基因 IL-2R IL-2R 基因基因T 细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导CD4TCRLCK PI-3k4 4、吞噬细胞缺陷：、吞噬细胞缺陷：(1)(1)慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病•染色体水平：染色体水平：•性联隐性遗传：性联隐性遗传：X X染色体染色体p21p21编码细胞色素编码细胞色素b 19kDb 19kD链链•常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传：：辅辅酶酶ⅡⅡ（（NADPHNADPH））氧氧化化酶酶中中4747kDkD和和6767kDkD缺陷缺陷•表表现现：：细细胞胞色色素素b b缺缺陷陷→→缺缺乏乏杀杀灭灭吞吞入入微微生生物物的的过过氧氧化化物物→→微微生生物物持持续续存存在在于于吞吞噬噬细细胞胞内内又又不不能能被被清清除除而而形形成成肉芽肿肉芽肿•症症状状：：对对低低毒毒力力的的过过氧氧化化氢氢酶酶阳阳性性菌菌如如葡葡萄萄球球菌菌、、大大肠肠杆菌等易感杆菌等易感•检测：白细胞四唑氮蓝（检测：白细胞四唑氮蓝（NBTNBT））试验阴性试验阴性细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿白细胞粘附障碍中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC5 5、补体缺陷：、补体缺陷：•任一组分均可发生缺陷任一组分均可发生缺陷•C1-INHC1-INH缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿     补体调节成分补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血）    补体固有成分补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染 补体缺陷补体缺陷补体成分补体成分                                       临床表现临床表现6、治疗策略•骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型）•注射抗体•注射抗生素•免疫调节：如：IFN-改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能五、继发性免疫缺陷性疾病：•继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。

•病因：病因：三大因素•①感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染→免疫缺陷•②营养不良或营养过度：淋巴组织发育不良→分子合成受损•③恶性肿瘤：何杰金氏病→T细胞免疫受损• 慢性淋巴细胞白血病→体液免疫减弱•④其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病→原料不足或蛋白合成障碍• 放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome ，AIDS）——艾滋病主要靶子是免疫系统1、流行情况•世界范围§1981年5月——第一例，年底共152人§1983年13500人§1999年50，000，000人§估计2000年30000000—1亿人§至1999年底死亡人数16，000，000人•我国§1985年第一例§1999年15088人估计实际40万§2000年50万§2010年将达1000万1.4 million12,000270,000500,000210,000890,00022..5millionHow many people are living with HIV infection in various regions of the world? 2、病原：•HIV•dsRNA两条相同的单股正链RNA•起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV•主要靶子免疫细胞Cut-away diagram of HIV. Electron micrograph of HIV  (click to enlarge) -  Cone-shaped cores are sectioned in various orientations. Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core HIV budding from an infected cell  HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335) 3、传播方式•80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者•目前无通过偶然的接触传播的证据 1)、性接触：同性恋、双性恋、异性恋：精液、组织液中含病原，传播HIV。

2)、血液传播： •①输血： •HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体•接触HIV，但测不出Ab的新感染者，其血液有可能传播HIV感染 ②血制品：n血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子——血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白 ③注射：n静脉注射吸毒者：交叉使用注射器n医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤 3)、母婴传播：n经胎盘、母乳：50%感染率• 病毒gene编码：§自身结构蛋白（衣壳、包膜）§酶（逆转录酶、RNase）§调节蛋白（转录、复制、感染力——多为增强，仅nef为抑制）• ↓• 吸附、感染细胞• ↓• 复制、转录5、HIV的致病机制•（一）感染过程：（一）感染过程：•1)1)、急性、急性HIVHIV综合症：综合症：•不不适适、、疲疲劳劳、、发发热热、、皮皮疹疹、、关关节节病病、、淋淋巴巴结结病病、、头头痛痛、、脑膜脑炎脑膜脑炎•3-63-6周周50%-70%50%-70%病病人人有有急急性性单单核核细细胞胞增增多多样样综综合合征征，，高高滴滴度病毒血症。

度病毒血症•1 1周周-3-3个个月月有有体体液液、、细细胞胞免免疫疫应应答答，，但但HIVHIV仍仍在在淋淋巴巴结结中中持续表达持续表达•2)2)、潜伏期：、潜伏期：•无症状，平均无症状，平均1010年，但有病毒的复制其它病毒感染、年，但有病毒的复制其它病毒感染、细胞因子作用诱导细胞因子作用诱导HIVHIV的表达•3)3)、临床疾病期：、临床疾病期：•免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点•AIDSAIDS诊断：诊断：条件致病菌感染条件致病菌感染• KaposiKaposiˊs ˊs 肉瘤或肉瘤或• non-Hodgkinˊs/ Hodgkinˊsnon-Hodgkinˊs/ Hodgkinˊs淋巴瘤淋巴瘤• 有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷• 一般一般2 2年内死亡年内死亡Lesions on the stomach of a patient with Kaposi's sarcoma Figure - Kaposi's SarcomaKaposi's sarcoma (skin). Skin showing AIDS-associated Kaposi's sarcoma  The perivenular infiltrate of Kaposi sarcoma shows a mixture of  spindle cells, inflammatory cells, and ectatic vascular spaces. Scanning electron micrograph of HIV-1 budding from cultured lymphocyte. Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly and budding of virions (CDC)Facial sarcoidosis in AIDS  Cysts of Pneumocystis carinii in AIDS. Methenamine silver stain. Histopathology of lung shows characteristic cysts with cup forms and dot-like cyst wall thickenings. Hairy leukoplakia of tongue in AIDS Cryptococcosis of lung in patient with AIDS. Methenamine silver stain. Histopathology of lung shows numerous extracellular yeasts of Cryptococcus neoformans within an alveolar space. Oral thrush.Candida and herpes simplex in AIDS Severe angular cheilitis in AIDS Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS（二）发病机制：（二）发病机制：1)、、HIVHIV感染人细胞造成损害感染人细胞造成损害①①血细胞：血细胞：T T、、B B、、M M 、、NKNK、巨核、树突、前髓、、巨核、树突、前髓、干、胸腺上皮细胞。

干、胸腺上皮细胞②②神经系统：脑毛细管内皮，星形胶质、少突胶神经系统：脑毛细管内皮，星形胶质、少突胶质、脉移丛、成神经、神经节细胞质、脉移丛、成神经、神经节细胞③③皮肤：朗罕、纤母细胞皮肤：朗罕、纤母细胞④④肠：柱、杯、嗜铬细胞肠：柱、杯、嗜铬细胞⑤⑤其它：心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细其它：心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细胞胞•2)2)、、HIVHIV进入细胞的机制：进入细胞的机制：•（（1 1））CD4CD4分子：分子：HIVgp120HIVgp120与与CDCD4 4分子的分子的V1V1区高亲和力地结合，区高亲和力地结合，同时与同时与CCR5、、CXCR4之间的相互作用之间的相互作用CD4CD4+ +细胞是细胞是HIVHIV攻击攻击的主要靶细胞的主要靶细胞•（（2 2）非）非CD4CD4分子分子：：进入机制不明神经细胞（进入机制不明神经细胞（CD4CD4- -细胞）表细胞）表面存在面存在180180kDkD受体受体，与，与gp120gp120结合•（（3 3）淋巴细胞功能相关抗原）淋巴细胞功能相关抗原——1 1：：LFA-1LFA-1配体：配体：ICAM-1ICAM-1、、2 2、、3 3。

此抗原在此抗原在HIVHIV细胞间传播中起重要作用细胞间传播中起重要作用•（（4 4））FcFc和补体受体：和补体受体：非中和抗体与病毒结合，经补体受体或非中和抗体与病毒结合，经补体受体或FcFc受体使受体使HIVHIV植入细胞内植入细胞内•（（5 5）表型混合：）表型混合：HIV-2HIV-2、、HILV-1HILV-1、、疱疹病毒等可与疱疹病毒等可与HIVHIV共同感共同感染细胞染细胞→→新病毒，包膜内有新病毒，包膜内有HIVHIV基因组3)3)、、CD4CD4+ + 细胞减少机制：细胞减少机制：CD4CD4+ +<300<300个个/ul/ul：出现症状：出现症状CD4CD4+ +<200<200个个/ul/ul：恶化：恶化（（1 1））HIVHIV及其包膜蛋白的直接损伤：及其包膜蛋白的直接损伤：•细胞蛋白合成受抑制；细胞蛋白合成受抑制；•病毒复制病毒复制→→细胞病变效应；细胞病变效应；•gp120gp120直接使细胞膜通透直接使细胞膜通透↑↑，细胞溶解、破坏；，细胞溶解、破坏；•gp120gp120介导的介导的CD4CD4分子交联，转导凋亡信号；分子交联，转导凋亡信号；•gp120gp120、、TatTat肽：肽：HIVHIV特异特异CD8CD8+ +CTLCTL→→CD4+TCD4+T的杀伤；的杀伤；•HIVHIV编码的超抗原编码的超抗原- -TCRVβTCRVβ链，引起的链，引起的CD4CD4+ +T T死亡。

死亡（2）感染与非感染细胞形成合胞体： 巨大细胞胞膜脆→CD4+↓3）自身免疫机制假说：①gp120、gp41Ab与HLAⅡ有交叉反应② HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子的自身抗体 The necessity for CD4 antigen expression for entry of HIV into a human cell. HeLa cells do not have CD4 antigen and are not infected. HeLa cells transfected with CD4 gene are infected Chemokine receptors are involved, in association with CD4 antigen, in infection by HIV (left). The chemokine can block attachment of the virus to its receptors (middle). Mutations in the chemokine receptor can lead to resistence to HIV infection (right) Multinucleated cell (syncytium) in touch preparation from cut surface of enlarged lymph node from patient with HIV-1 infection. Cell fusion producing a large multinucleated cell is a viral cytopathic effect characteristic, but not diagnostic, of infection by HIV-1. Giemsa stain. Lymphadenopathy Transmission electron micrograph of HIV-1, budding and free 1000500p24CTLCD4+ T时时 间间 A.Budding causes cell lysis Some possible mechanism for the loss of T4 cells after HIV infection B Syncytia formationC.Infected cells are destroyed by cytotoxic T cellsA Binding of cytokine induces TNF alpha expression in macrophage and receptor expression in CD8+ T cell Induction of apoptosis in T8 cells B .The cells contact one-another and TNF-alpha and the receptor interact. Apoptosis ensuesC. Macrophages internalize T cell•1)1)、免疫治疗：、免疫治疗：•①①IFN-IFN- ：：FDAFDA批准用于治疗卡波氏肉瘤。

批准用于治疗卡波氏肉瘤•目目前前尚尚无无直直接接促促进进T T细细胞胞成成熟熟、、发发育育而而增增加加CD4TCD4T细细胞胞的的药药物物最佳方案是改善现存淋巴细胞的功能最佳方案是改善现存淋巴细胞的功能•②②抑制抑制cAMPcAMP升高升高•HIVHIV感染感染→→cAMPcAMP↑→↑→淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖↓↓•这种免疫治疗将更有意义这种免疫治疗将更有意义•2)2)、生物反应调节：、生物反应调节：•IL-2IL-2、、IL-12IL-12、、IFNIFN：：免免疫疫治治疗疗基基础础上上增增强强T T细细胞胞对对ILIL的的反反应应性5 5、、AIDSAIDS的治疗的治疗：•3)3)、胸腺素：、胸腺素：•调节调节T T细胞功能：与抗病毒药联用可有效果，单用不好细胞功能：与抗病毒药联用可有效果，单用不好•4)4)、生长因子：、生长因子：•G-CSFG-CSF、、GM-CSFGM-CSF、、1L-31L-3、、EPOEPO：：治疗治疗AIDSAIDS伴发的血细胞减伴发的血细胞减少•5)5)、、T T细胞疫苗细胞疫苗: :•下调自身免疫下调自身免疫T T细胞的病理活性：细胞的病理活性：•①①选择对选择对CD4CD4、、gp120gp120反应的反应的T T细胞细胞•②②鉴定抗原特异性鉴定抗原特异性•③③扩增扩增T T细胞细胞•④④化学固定细胞化学固定细胞•6)6)、基因治疗：、基因治疗：•①①RNARNA诱饵：诱饵：短短RNARNA分子过度表达，与分子过度表达，与HIVHIV复制转复制转录竞争。

录竞争•②②反义反义DNADNA、、RNARNA：：针对针对HIVHIV基因组的各区域、抑基因组的各区域、抑制表达•③③RNARNA酶酶: :是有催化活性的反应是有催化活性的反应RNARNA分子低量、分子低量、高效、特异抑制基因表达高效、特异抑制基因表达•④④DNADNA疫苗：编码疫苗：编码HIVHIV蛋白蛋白→→激发免疫应答，但激发免疫应答，但HIVHIV有多态性有多态性6、预防：•无特异预防办法无特异预防办法•切断传播途径切断传播途径。