胶囊剂常用辅料与处方优化.ppt

胶囊剂常用辅料及处方优化,硬胶囊的填充物的处方要求,1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的药物尤其重要； 2、稳定：在放置过程中，内容物不应发生降解和物理性质变化； 3、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶解度大； 4、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成分的； 5、经济：价格便宜,硬胶囊的填充过程,称量、混合：达到足够的体积和流动性； 如流动性不足，可以制颗粒； 填充：有时需要预压： 20N-30N压力,而片剂的压力一般为 3 x 104N，因此，胶囊内容物的崩解性较好； 包装：无特殊要求,胶囊剂的常用辅料,稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等 润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等 助流剂：改善内容物的流动性常用有微粉硅胶和滑石粉 崩解剂：保证内容物的崩解常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基 淀粉钠、海藻酸 润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能常见有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等；,甘露醇,甘露醇又称D-甘露糖醇，分子量182.17，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。

它是一种不易吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度约为蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不提高血糖值，且不致龋齿 作为辅料：甘露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热原，如Pearlitol PF）、片剂填充剂（既可以作为制粒用，如Pearlitol C系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥或熔融法制备） ，在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用与易于吸湿的物料甘露醇的性质,物理性质：松密度：粉末0.43、颗粒0.7；轻敲密度：粉末0.73、颗粒0.8；真密度：1.51不易吸湿流动性好 化学性质：稳定 无Millard反应,微晶纤维素,微晶纤维素（MCC）是能自由流动的结晶粉末（非纤维状的微粒子）不溶于水、稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20%的碱溶液在药用辅料方面用途广泛，可直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、吸附剂、胶囊稀释剂等 流动性能良好，粒径越大流动性越佳，水分越低流动性越高。

微晶纤维素的性质,物理性质：休止角35-49o，松密度：0.337；轻敲密度：0.478；真密度：1.51 水分因规格不同会有所不同； 化学性质：较稳定,乳糖,一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂近年来，作为ODT主要辅料和某些吸入剂辅料 有三种形式：α-无水化物,α-单水化物（也称α乳糖），β-无水化物（也称β乳糖）BP乳糖为α-单水化物，NF指无水化物两种形式商品乳糖主要是α-单水化物喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质β乳糖较α式稍甜和易溶,且只有无水型 吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖无水乳糖含水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水乳糖的性质,物理性质：松密度：0.62；轻敲密度：0.94；真密度：1.552 化学性质：潮湿条件(80％和80％以上的相对湿度)下易染霉菌随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加速这种变化乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应喷雾干燥乳糖含10％无定型物，也有变色倾向。

这种“棕色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反应加速没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色，而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能是由于5—羟甲基—2—糠醛生成乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌预胶化淀粉1500,预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直接可压性一般来说，预胶化淀粉有5％游离直链淀粉，15％游离文链淀粉，80％未改性淀粉预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉制得 专门用于胶囊填充预胶化淀粉1500的性质,物理性质：休止角40o，松密度：0.586；轻敲密度：0.879；真密度：1.516 化学性质：较稳定，无配伍禁忌速释型硬胶囊的处方设计,在胃液中，胶囊壳将在1-2分钟内软化、溶解处方设计应保证胶囊的溶出具有重现性 由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入内容物中通常要求胶囊在10分钟内完全崩解 含量应均匀，迅速释放胶囊内容物处方设计的重要因素,与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。

水分：通常胶囊壳中含13-16%水分，内容物如果引湿，则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化对于引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂 剂量：低剂量药物（小于25mg），应考虑含量均匀度；对于剂量超过100mg的药物，辅料使用较少，应确定药物的物理性质是否符合填充胶囊；剂量大于600mg的药物，一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达到填充要求胶囊内容物处方设计的重要因素,溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤其重要水溶性药物易于崩解和溶出而水不溶性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求 粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的粒径应大于10mm.而粒径大，可以导致溶出降低因此，理想的粒径一般为10-150mm辅料的粒径应与主药相近 粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致流动性降低，使装量差异增大此时，可以加入助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/硬脂酸镁胶囊内容物处方设计的重要因素,润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响对于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性加入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也可以达到要求。

润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的混合时间可以导致润湿性下降 对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳中的水分可以导致药物降解可以加入甘露醇作为填充剂，以提高制剂的稳定性 药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重胶囊壳的选择,胶囊壳的选择主要是指大小的选择胶囊号 体积 填充不同密度粉末重量 mg ml 0.6 0.8 1.0 1.2 g/ml 000 1,37 822 1 096 1 370 1 644 00 0,95 570 760 950 1 140 0 0,78 468 624 780 936 0 0,68 408 544 680 816 1 0,50 300 400 500 600 2 0,37 222 296 370 444 3 0,30 180 240 300 360 4 0,21 126 168 210 252 5 0,13 78 104 130 156,胶囊剂的内容物设计：体积,二、肠溶胶囊的处方设计,肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害； 例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂Bisacodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.,,肠溶胶囊的用途,保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉素类药物。

降低药物对胃的伤害，如NSAIDs、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、铁、锰盐制剂 缓释或延迟释放：奥美拉唑 小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿瘤如 bisacodyl 、 sulphonamides,包衣处方,成膜材料：具有肠溶特性，往往是具有羧基的聚合物 增塑剂：具有高沸点的液体或固体，易于铺展 抗粘联剂 着色剂 增溶剂或分散剂 其它添加剂,成膜材料分类,聚（甲基）丙烯酸树脂:我国的肠溶树脂和优特奇系列辅料 纤维素衍生物: 纤维素醋法酯 CAP 羟丙甲基纤维素法酯HPMCP 羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS 聚乙烯衍生物: 聚醋酸乙烯法酯PVAP,增塑剂,枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等； 邻苯二甲酸酯类：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等； 脂肪酸甘油酯类：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等； 多元醇：如甘油 glycerol、1,2‑丙二醇等； 聚醚类：如聚乙二醇类、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等； 表面活性剂：如PEG‑400硬脂酸酯、聚山梨酯80等抗粘联剂,滑石粉 硬脂酸镁 微粉硅胶 等,三、软胶囊,软胶囊具有更安全、起效更快的特点。

其辅料既包括胶皮中使用，同时也包括内容物,软胶囊胶皮中的辅料,通常包括明胶、水和增塑剂，其中水的作用是溶剂，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出为度 增塑剂主要是甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂，具有防止软胶囊在湿热条件下变形、泄露的问题内容物中辅料,通常软胶囊内容物分两类：油性分散和PEG 分散 内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体等 发展趋势是由亲脂性基质向亲水性溶液或混悬液变化，且近年来向自乳化系统发展内容物的要求,软胶囊灌封的关键是温度、粘度和内容物的表面活性，对于混悬型内容物还应考虑粒径 内容物的粘度应保证35°C或更低温度下灌封时不成线状以保证准确装量 温度通常37-40°C 混悬型粒径小于 200 μm 表面活性以不影响灌封为度亲脂性基质内容物辅料,油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等 用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等 表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性 其它稳定剂如抗氧剂也可以添加如BHT等,亲水性基质内容物辅料,基质通常为PEG400和600，如要调半固体可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。

自乳化基质的内容物辅料,溶剂、表面活性剂和助溶剂、助表面活性剂,四、处方优化技术,应采用试验设计法：避免误打乱撞，可以找出规律确定处方基础 一般为序贯设计：因素分析、效应面设计、优化,（一）处方设计的基础,建立药物吸收特性的基础——生物药剂学基础 建立药物的物理化学特性 药物和辅料相互作用研究 药物的治疗学特性 溶出度方法的研究,（二）影响因素分析,因素多：可以采用析因设计（比如24）、分式析因 （ 如24-1 ）设计 我国特有正交设计（如L934）和均匀设计 国外流行Placket-Burman设计,例 微丸泛制,本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的工艺的研究筛选了滚动速度、喷雾水量、以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，采用了无重复的23析因设计法微丸的制备工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀后置于流化床中，开启流化床（进气口27 ± 1°C、气压0.3-0.5 巴）喷入适量水，喷雾结束后继续在40 oC下干燥15分钟实验因素及水平表,DX表,效应-概率图,23析因设计的方差分析结果,,各效应系数的拟合结果及置信限,Plackett-。