膜分离技术在生物的制药中地地的应用.doc

word课 程论文院 系 ：生命科学与技术系班 级 ：09级生物技术〔2〕班姓 名 ：学 号 ： 指导教师：目 录摘要1关键字1Abstrct1Key words11. 膜别离技术在抗生素、氨基酸和酶类别离纯化中的应用21.1 膜别离技术的特点21.2 别离原理21.3 膜别离技术在抗生素、氨基酸和酶类微生物药物别离纯化中的应用32. 别离纯化的方式方法42.1 别离方式42.2 多层液膜别离42.3 组合别离52.4 膜别离技术与传统的别离技术相结合62.5 膜过滤装置的选择63. 面临问题、解决方法和开展方向73.1 面临问题73.2 解决方法73.3 开展方向84. 结语8参考文献10 / 膜别离技术在微生物制药中的应用摘要：膜别离技术已逐渐成为现代生物制药别离工程中具有巨大应用潜力的技术本文介绍了膜别离技术中微滤膜、超滤膜、纳滤膜、反渗透膜 以与液膜在 内酰胺类 、氨基糖苷类、大环内酯类,四环素类等几大类抗生素以与氨基酸和酶等生产中的应用同时，论述了膜别离技术在微生物制药中应用的一些限制以与相应改良方法关键词：膜别离技术；生物制药；应用；改良The Application of Membrane Separation Technology in Microbial PharmaceuticalAbstract: Membrane separation technology has bee the technology of modern biopharmaceutical separation project with great potential. This article describes the membrane separation technology in microfiltration membranes, ultrafiltration membranes, nanofiltration, reverse osmosis membranes, as well as liquid film, including lactam, aminoglycosides, macrolides, tetracyclines several categories of antibiotics, as well as amino acids and application of enzymes production. At the same time, the discourse of membrane separation technology in some of the limitations of the microorganisms in pharmaceutical applications as well as ways to improve it accordingly.Key words: Membrane separation technology ; Biopharmaceutical ; Application ; Improve 随着基因工程技术的不断开展，由发酵法生产的微生物药物的别离和纯化正面临着一系列新的问题，如含量低 、活性高、易失活、提取收率低等。

膜别离过程作为一种新型的别离 技术，在现代生物制药别离工程中具有巨大的应用潜力，得到了广泛的开展，已经用于酶、活性蛋白、氨基酸、维生素、甾体 、疫苗等物质的别离纯化，而膜别离技术在抗生素提炼中的应用也是重点推广的领域之一[1] 成功的生物制品的商业化生产需要经济而又高选择性的别离方法处理过程视产品价格、生产规模而变化，而各种药物生产过程中所处理的对象很不一样，例如微粒大小、不纯洁度、所需终产品浓度也并不一样为防止价格昂贵的 色谱别离和热别离方法，选择新的别离固液混合物的别离系统的研究就显得十分重要[2] 多数抗生素的分子量在300—1200X围，存在于胞外，从发酵液中提取传统提取方法主要有：吸附法、溶剂萃取法、离子交换法和沉淀法各种方法各有特点，但工艺往往都十分繁杂，所需时间长，易变性失活，需消耗大量的原料、能耗高、回收率低 、废水污染严重且处理难度大膜别离过程作为一门新型的别离、浓缩、提纯与净化技术，具有节能，不破坏产品结构、少污染和操 作简单、可在常温下连续操作、可直接放大、可专一配膜等特点，且各种膜过程具有不同别离机制，适于不同对象和要求[3]由于其特别适合用于热敏性物质的别离，在食品加工、医药等领域有其独特的实用性。

用于微生物药物别离和纯化中的膜别离技术主要涉与微滤 、超滤、纳滤 、液膜别离和反渗透等1 膜别离技术在抗生素、氨基酸和酶类别离纯化中的应用1.1 膜别离技术的特点传统抗生素提炼工艺；发酵液→过滤或离心或大孔树脂吸附、萃取→浓缩→脱色→枯燥→产品采用膜别离技术工艺可简化为：发酵液→超滤→纳滤(或反渗透)→脱色→枯燥→产品 相对于传统工艺，膜别离具有以下优点：大大简化了工艺，一次性投资少 ，维护 、操作简单，运行费用低 ，节省资源 ；运行无相变不破坏产品的结构，别离效率高，提高了产品的收率和质量；不需要溶剂或溶剂用量大大减少，因此废水也更易处理1.2 别离原理 根据截留组分的不同，可以将膜过程分为微滤、超滤、纳滤、反渗透、渗透蒸发、渗析、电渗析、气体别离等用于发酵液后处理的膜技术主要是超滤，其次是纳滤、微滤、反渗透以与液膜别离等 (1)微滤膜是利用筛分原理，别离截留直径0．O1～10µm以上的粒子，如发酵液中的菌体、细胞、不溶物等微溶主要应用于细胞收集液固别离等方面，常作超滤的预处理过程； (2)超滤膜属于非对称多孔膜，孔径在 2～50nm，利用高分子薄膜选择渗透性，在常温下依靠一定的压差和流速，使小于膜孔径的低分子量物质透过膜而使高分子物质被截留。

已开发具有不同分子截留的各种超滤膜 (1000～100万 分子量 )，它可按分子大小选择膜孔径，处理发酵液可以截留病毒、蛋白质 、酶、多糖等大分子物质，对目的产物进展纯化； (3)反渗透的别离根本原理是溶解扩散学说，主要应用于小分子有机物的浓缩 ，只允许溶剂分子通过，盐、氨基酸等小分子被截留； (4)纳滤膜平均孔径 2nm 左右，处理发酵液时截留组分可小到抗生素，合成药、染料、双糖等，允许水、无机盐、有机物等小分子物质通过，截留性能介于超滤和反渗透之间，对目的产物起浓缩作用，由于其操作压力低，对一 、二 价离子有不同选择性，对小分子有机物有较高的截留性等特点，加之膜外表具负电性，抗水垢污染，开展较快[4]；(5) 液膜萃取是将膜展开成膜相，隔开另两个液相，利用液膜的选择透过性 ，实现物质别离实质上是萃取与反萃取的结合液膜法具有操作简便，别离和浓缩能 同时进展等优点但原料复杂、膜流动载体单一、膜溶胀、稳定性、破裂、堵塞等也是该技术尚未广泛应用的关键问题液膜是一种均质膜，其中一种形式 为乳状液膜 ，以外表活性剂稳定薄膜，传质速率快、别离效率高、选择性好、节能，近几年来在生物活性物质的别离提取方面受到广泛的重视。

液膜萃取技术在抗生素提炼中的应用报道有青霉素、红霉素的提取[5]1.3 膜别离技术在抗生素、氨基酸和酶类微生物药物别离纯化中的应用表1分别介绍了微滤、超滤、纳滤、反渗透、液膜别离等五种方法在B一内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等抗生素以与氨基酸和酶类微生物药物别离纯化中的应用表1 膜别离在抗生素、氨基酸和酶类微生物药物别离纯化中的应用2 别离纯化的方式方法 根据近年来国内外应用膜别离纯化微生物药物的方式方法，大致有以下几类 2.1 别离方式 对于纳滤，可以用以下两种方式对原有抗生素提取工艺进展改良，一是用溶剂萃取抗生素后，萃取液用疏水性纳滤膜处理，浓缩抗生素可改善操作环境；二是用亲水性纳滤膜对未经萃取的抗生素发酵滤液进展浓缩除去水和无机盐，再用萃取剂萃取，可大幅度提高萃取过程的生产能力，减少萃取剂的用量2.2 多层液膜别离例如红霉素在水／油乳状液滴中的渗透，乳状液滴中一旦形成的浓团，会使别离性能降低为防止这种情况发生，料液和乳状液应分别为分散相和连续相 (喷雾柱式 接触器中)见 图 1经过一系列的间歇式和连续式操作，红霉素透过膜相，在抽提相中浓缩 图1 红霉素在喷雾柱式接触器中水/油乳状液滴渗透的示意图[9] 一般选择低分配系数的油相，因为这样透过率相对低，料液相液滴分散在乳状液滴膜相中。

溶质 的渗 透可以从两个路径进展：①膜相别离系数高，溶质直接扩散到膜相中的各个抽提相液滴当中；②膜相别离系数低，溶质从料液相一步步传送到乳状液滴中，再传到乳状液滴外表的抽提相中这样，可以得到更高的别离效果，同时乳状液膜相稳定性也提 高了[9]2.3 组合别离 抗生素发酵液的别离有时候需要1～3个的膜别离操作第一步固液别离通常应用微滤或超滤，别离得含抗生素 ，盐 和水 的透过 液透过液的质量决定后序方法的选择，有时需再一次用到超滤，之后用纳滤浓缩 是否需要中间净化取决于浓缩抗生素的溶剂萃取结果，如果只用了一次超滤、纳滤后萃取结果满 意，就不需中间净化了，否如此还需要一中间次净化[10]1)超滤和纳滤膜组合别离6一氨基青霉烷酸 (6一APA)，是生产半合成青霉素的关键原料何旭敏等[11]用超滤膜处理6-APA 的钾盐 ，经反响罐中裂解后，在一定温度下，用3mol/I氨水 调节反响液pH=7.5～8.8至裂解完全，再经纳滤膜浓缩，裂解率为97.5% 2)超滤、纳滤和转相组合别离X路等[12]应用超滤、纳滤和转相组合别离技术，纯化、浓缩林可霉素发酵液，缩短并优化了传统工艺路线，大大节省溶剂和能源，提高了收率与质量。

平板超滤器截留固体颗粒与蛋白质等大分子物质，但对林可霉素、Fe3+、Na +℃下，截留铁钠离子，浓缩倍数达10倍以上浓缩液经转相，减压浓缩、加酸、即可结晶得粗粉，所得晶粒大而均匀，色级比原来淡，质量得到控制，提高了收率该技术另一个重要意义，是解决了污水治理问题 ，省去了回收溶剂过程，仅在转相时产生小量的污水3)超滤和反渗透膜组合别离李十中等[13]先用截留分子量5万的超滤膜处理土霉素结晶母液，除去母液中的悬浮物和大分子物质然后反渗透膜处理，这一步脱盐率可达99 %所得浓缩液，再经截留分子量为1万的超滤膜，体积浓缩10倍，最后调pH值从土霉素结晶母液回收土霉素，得到土霉素的纯度82.9% ，效价771u／mg，回收率62% 2.4 膜别离技术与传统的别离技术相结合膜别离技术与传统的别离技术相结合，开展出了一些全新的膜别离过程，在 不同程上吸取了膜别离和传统别离方法的优点而防止了两者原有的缺点，是膜 技术开展的主要方向李十中等[14]利用超滤/萃取法提取青霉素G、红霉素和麦 迪霉素，通过比拟，发现新工艺收率和质量明显优于传统的萃取法，而且不需要加破乳剂，静置分层快，不需要离心别离或活性炭脱色。

可以看出这种结合在抗生素生产中的应用前景是令人鼓舞的 2.5 膜过滤装置的选择膜过滤组件大致可分为四种型式：即管式、中空纤维式、螺旋卷绕式和平板式，各种型式组件的性能比拟见表2表2 各种超滤器性能的比拟 板式和管式多用于小批量的浓缩生产，卷式和中空纤维组件由于填充密度 高 ，易规模化生产，造。