kr5[医学]免疫分子MHC.ppt

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子 Major Histocompatibility Complex, MHC,,“ MHC是一部天书 ! ”,★ 同种异体移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因所决定,称为“组织相容性基因”排斥即意味着不相容，而不相容的程度与排斥的强度有关.★ 其中诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原或主要移植抗原,编码这种抗原的基因群称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC);,MHC的发现,* 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) 即编码主要组织相容性抗原的基因复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的基因 MHC的编码产物被称为MHC分子或抗原, 表达于不同细胞的表面, * 主要功能： 参与抗原递呈,制约细胞间的相互识别及诱导免疫应答.* 临床意义：移植免疫、肿瘤免疫、与某些疾病相关、法医学及人类学研究MHC概述,★ HLA与H-2 :人的MHC通常称为HLA, 其字面含义为人类白细胞抗原(hunan leukocyte antigen)，属基因产物. 小鼠MHC称为H-2.★ 基因与基因产物（分子〕为避免混淆，称人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；称其产物为HLA分子或HLA抗原.,不同动物的MHC 名称人 猴 小鼠 大鼠 狗 猪 豚鼠 家兔 鸡 HLA RhHLA H-2 RT DLA SLA GPLA RLA B locu,,HLA分子的结构、分布与功能,一． HLA-I类分子,,1. 结构,I类分子由由重链（α链）和β2-微球蛋白(β2- m)组成 .结构属免疫球蛋白超家族β2-m编码基因存在于第15号染色体,不具备多态性.,,,重链胞外段存在一底部由8条反向平行β片层,边沿由2个α螺旋构成的肽结合槽, 可容纳8～10个氨基酸长度抗原肽片段.I类分子的多态性主要位于此区,,2. 分布 * I类分子主要分布于所有有核细胞表面, 以淋巴细胞表面I类分子的密度最大, 其次为肾、肝及心脏。

二. HLA-II类分子,1. 结构,* 由α和β两条肽链以非共价键连接而成的糖蛋白, * 结构同属免疫球蛋白超家族.,2. 分布 II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴组织中的某些细胞，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突细胞）、胸腺上皮细胞和人 活化T细胞等.,MHC的基因组成及定位,人类 HLA复合体 定位于第6号染色体的短臂上，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因该基因复合体分成HLA I类、HLA II类和HLA-Ⅲ类基因分为两种类型：一是经典的I类和II类基因，产物即MHC分子，具有抗原提呈功能显示极为丰富的多态性二是免疫功能相关基因，产物主要参与炎症反应和免疫调节,HLA I类基因位于着丝点的远端，包括经典的I类基因 、非经典的I类基因 和MIC基因 经典的I类基因 B、C、A 三个座位，其产物为HLA I类分子的重链,HLA II类基因位于着丝点的近端，包括经典的II类基因 和抗原提呈相关的基因经典的 II类基因由 DP、DQ、DR三个亚区组成，每个亚区又由若干位点组成，编码HLAII类分子的α和β两条肽链,,免疫功能相关基因（1）血清补体成分编码基因• 位于HLA-Ⅲ类基因区内，位于HLA复合体的中部，编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。

2）抗原加工提呈相关基因• 位于HLA- Ⅱ类基因区内，各由两个座位组成，编码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程• 种类：• 蛋白酶体亚单位基因 其产物参与对内源性抗原的酶解 • 抗原加工相关转运体基因 其产物TAP参与内源性抗原肽向内质网腔的转运 • TAP相关蛋白基因 产物TAP相关蛋白• HLA-DM基因 产物DM分子• HLA-DO基因 产物DO分子,,（3）非经典Ⅰ类基因（HLA-Ⅰb基因）在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基因，如HLA-E、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及母胎耐受等.,,,（4）炎症相关基因 位于HLA-Ⅲ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC- Ⅰ类相关基因家族(MIC) 免疫无关基因等,,第二节 MHC的多态性,多基因性：是HLA基因在个体水平参与免疫调节的机制每一个体的细胞表面表达一组HLA分子，且各具不同的抗原肽结合特性。

高度多态性 多态性指正常人群中在某一基因位点上存在着两个或两个以上不同等位基因的现象HLA是人体多态性最丰富的基因系统多态性主要是经典的Ⅰ类和II类基因所有，表现在构成抗原结合槽的氨基酸组成和序列不同单元型遗传, 单体型(haplotype): 同一条染色体上HLA等位基因的组合.作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代.而不会发生同源染色体上的等位基因互换.,,在同胞之间的单倍体型别可出现三种可能性: 两个单倍体型 完全相同的机率为25%; 两个单倍体型完全不同的机率亦为25%;有一个单倍体型完全相同的机率为50%.,连锁不平衡(linkage disequilibrium) 连锁不平衡：群体中不同座位上某两个等位基因出现在同一条单倍型上的频率与预期随机频率之间存在明显差异的现象如：HLA-A1频率为0.17， HLA-B8频率为0.11A1-B8的理论值为0.019，但实际为0.088 HLA各基因并非完全随机组成单倍体型.某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起具有人种和地域的种群遗传特点HLA多态性的意义1. MHC高度多态性赋於物种极大的应变能力造就了各式各样对抗原（病原体）入侵反应性和易感性不同的个体.使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭. 2. MHC是每一个体的终身遗传标志HLA分子是个体的终身遗传标志. 这一特点被用于疾病研究和法医学鉴定. 3. 增加了移植配型的难度. MHC的表现型约为5X108,抗原肽－MHC分子复合物 （peptide-MHC, pMHC）,,I类分子重链胞外段存在一底部由8条反向平行β片层,边沿由2个α螺旋构成的肽结合槽, 可容纳8～10个氨基酸长度抗原肽片段.,,MHC-I类分子加工抗原肽,* MHC-II类分子肽结合槽无可封闭两端的氨基酸残基, 可结合较长的抗原肽段, 约为13~17个氨基酸残基的肽段.,特征：抗原肽中有2个或2个以上与MHC分子相结合的部位称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基,MHC等位基因分子 抗原肽残基的组成及位置 肽长,1 2 3 4 5 6 7 8 9,H-2Kd T Y Q R T R A L V 9肽,S Y F P E I T H I 9肽,K Y Q I V T T T L 9肽,G Y K D G N E Y I 9肽,H-2Kb R G Y V Y Q G L 8肽,S I I N F E K L 8肽,H I V E F P O L 8肽,,,,,,与同一型别MHC分子结合的抗原肽，其锚定残基相同或相似，即符合一共同基序。

两者结合具有一定的专一性 这种专一性反映了不同个体对同一抗原出现免疫应答的差异，是MHC分子以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制MHC分子与抗原肽结合的包容性，MHC 分子可结合带有特定共同基序的一群肽段从而保证一个正常个体对绝大多数抗原产生有效的免疫应答第四节 HLA与临床医学,一. HLA与器官移植◆ 器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性,即HLA的相似或匹配程度. ◆ 肾脏移植中，HLA-DR，HLA-B，HLA-A配合重要，而骨髓移植中一般选HLA全相同者 .,二. HLA型别与疾病的关联HLA和疾病关联，是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 (阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力 (阴性关联). 相对危险性（relative risk,RR）表示带某种HLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值和HLA呈现强关联的一些自身免疫病,疾病 HLA抗原 相对风险强直性脊柱炎 B27 89.8 急性前葡萄膜炎 B27 10.0 肾小球性肾炎咯血综合征 DR2 15.9 多发性硬化 DR2 4.8 乳糜泻 DR3 10.8 突眼性甲状腺肿 DR3 3.7 重症肌无力 DR3 2.5 系统性红斑狼疮 DR3 5.8 胰岛素依赖性糖尿病 DR3/DR4 25.0 类风湿性关节炎 DR4 4.2 寻常天疱疮 DR4 14.4 淋巴瘤性甲状腺肿 DR5 3.2,,,,三. HLA分子的异常表达和临床疾病◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL, 造成肿瘤逃脱免疫监视.◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过度活化而导致自身免疫病.,四. HLA与法医学 依据:* 两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会几乎为零;* HLA是每个个体的终身遗传标志 应用:1.亲子关系鉴定.2.死亡者身份鉴定.3.罪犯身份鉴定.,。