PD基础全集解读.ppt

PD临床研究进展临床研究进展北京天坛医院神经内科 北京天坛医院帕金森病中心冯涛病程病程diagnosis如何提高如何提高PD诊断的准确性诊断的准确性n n在没有肯定biomark的前提下，应用经临床病理对照验证的诊断标准是重要方法n n国外国外PDPD中心多选择英国中心多选择英国PDPD协会脑库协会脑库PDPD诊断标诊断标准n n应用可能的biomark，特别是功能影像中的PET技术结合多种RTIn n排除non-PD不典型帕金森综合征及其他n nMSAMSA、、VPVP、、PSPPSP、、CBGDCBGD、、LewyLewy病、病、DRDDRD等等PD国际诊断标准国际诊断标准英国PD协会脑库PD诊断标准新发新发PD的诊断和预后的诊断和预后（循证医学综述）（循证医学综述）美国神经科学会质量标准委员会报告美国神经科学会质量标准委员会报告NEUROLOGY 2006;66:968-975NEUROLOGY 2006;66:968-975n n下列临床表现提示非PD的帕金森综合征：n n早期出现跌倒早期出现跌倒n n左旋多巴反应差左旋多巴反应差n n运动障碍对称运动障碍对称n n无震颤无震颤n n早期自主神经功能障碍早期自主神经功能障碍n n左旋多巴/阿扑吗啡试验、嗅觉检测有助于PD和非PD帕金森综合征的鉴别。

多巴反应性评估－诊断和预测疗效多巴反应性评估－诊断和预测疗效n n共识：n n多巴反应性是多巴反应性是DBSDBS疗效的最重要预测因素疗效的最重要预测因素n n美国神经科学会质量标准委员会发表美国神经科学会质量标准委员会发表《《新发新发PDPD的诊断和预后的循证医学综述的诊断和预后的循证医学综述》》指出：指出：左旋多左旋多巴巴/ /阿扑吗啡试验阿扑吗啡试验、、嗅觉检测嗅觉检测有助于有助于PDPD和非和非PDPD帕帕金森综合征的鉴别金森综合征的鉴别n n应用应用acute challenge testacute challenge test进行评价进行评价n n分歧： n nacute challenge testacute challenge test的方法和临界值的方法和临界值多巴反应性评估的研究回顾多巴反应性评估的研究回顾n n服用的左旋多巴剂量及相应的临界值不统一服用的左旋多巴剂量及相应的临界值不统一n n采用采用““超阈值剂量超阈值剂量””n n日常有效剂量加日常有效剂量加50mg50mg或者或者100mg100mgn n日常早晨等效剂量的日常早晨等效剂量的1.51.5倍（停药后倍（停药后 12h12h））n n评价指标：评价指标：n nUPDRSUPDRS量表，简单的运动试验（对指、行走）量表，简单的运动试验（对指、行走）多巴反应性评估的研究回顾多巴反应性评估的研究回顾n n临界值：n n服用有效剂量左旋多巴后与关期比较服用有效剂量左旋多巴后与关期比较UPDRSUPDRS运动运动评分减少大于评分减少大于25%25%––50%50%。

n nCAPASITCAPASIT建议至少大于建议至少大于3030％％n n采用阿扑吗啡来评价多巴反应性，界值为采用阿扑吗啡来评价多巴反应性，界值为UPDRSUPDRS运动评分改善至少运动评分改善至少33% 33% 到到50%50%多巴反应性评估的注意事项多巴反应性评估的注意事项n n检查者和患者应该对最佳开期有共识n n注意评价步态和姿势稳定性改善n n经典的帕金森病静止性震颤经常对多巴胺能药物抵抗或者需要超大剂量的患者不能耐受n n患者不能耐受左旋多巴或者因为困倦等反应难以评价分数时，应该根据患者的病史、症状和影像学等综合评价 急性阶梯式左旋多巴试验急性阶梯式左旋多巴试验（天坛医院（天坛医院PD中心）中心）n n天坛医院PD中心采用急性阶梯式左旋多巴试验n n特点：n n阶梯式多个剂量，提供诊断依据，有助于确定有效剂量n n不同剂量有不同界值，并建立了ROC曲线，在不同剂量水平进行鉴别急性阶梯式左旋多巴试验急性阶梯式左旋多巴试验n n经心电图、肝肾功能、皮肤、眼压测定等排除禁忌症n n试验前12小时停服美多芭、息宁及其他抗帕金森病药物，试验前72小时停服多巴胺受体激动剂n n签署知情同意书。

急性阶梯式左旋多巴试验急性阶梯式左旋多巴试验n n诊断试验在早晨空腹完成，采用UPDRS运动分量表评分n n该药物诊断试验共有5次，从小剂量开始“阶梯性给药”，每天完成一个药物剂量的观察n n美多芭剂量依次为n n50/12.5mg50/12.5mg、、100/25mg100/25mg、、150/37.5mg150/37.5mg、、200/50mg200/50mg、、300/75mg300/75mg急性阶梯式左旋多巴试验急性阶梯式左旋多巴试验n n程序：程序：n n晨起行晨起行UPDRSUPDRS运动分量表评分作为基线运动分量表评分作为基线n n口服多潘立酮口服多潘立酮10mg10mg准备准备n n3030分钟后服用美多芭（每个剂量研碎溶于分钟后服用美多芭（每个剂量研碎溶于100100－－200ml200ml温水中）温水中）n n其后每其后每3030分钟进行一次分钟进行一次UPDRSUPDRS运动部分评分至服药后运动部分评分至服药后4 4小时n nUPDRSUPDRS运动部分的最大改善率＝（服药前基线评分－服运动部分的最大改善率＝（服药前基线评分－服药后最低评分）药后最低评分）/ /服药前基线评分。

服药前基线评分n n在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应在试验过程中监测心率、血压等，记录不良反应评分实例评分实例项目目UPDRS第三分量表第三分量表评分（关机，停分（关机，停药））18言言语119面部表情面部表情220静止性震静止性震颤面、唇和下颌右上肢左上肢右下肢左下肢0131221动作性震作性震颤、、位置性震位置性震颤右手左手0222强强直直颈右上肢左上肢右下肢左下肢1132223手指拍打手指拍打右手左手1224手部运手部运动右手左手1225轮替替动作作右手左手1226下肢灵活性下肢灵活性右下肢左下肢2127从椅中起立从椅中起立128姿姿势129步步态130姿姿势平衡平衡131运运动迟缓和减少和减少2总分分38急性阶梯式左旋多巴试验结果急性阶梯式左旋多巴试验结果美多芭美多芭剂量量UPDRS运运动部分部分评分分（用（用药前）前）UPDRS运运动部分部分评分分（用（用药1h））改善率改善率62.5mg382339.5%125mg371948.6%187.5mg38879%急性阶梯式左旋多巴试验的临界值分析急性阶梯式左旋多巴试验的临界值分析美多芭美多芭剂量量PD组最大最大改善率下限改善率下限PD组平均平均最大改善率最大改善率Non-PD组平均最大改平均最大改善率善率P值200/50mg20％40.1±14.9％15.7±8.2％＜0.01300/75mg25％46.5±16.6％19.9±9.2％＜0.01急性阶梯式左旋多巴试验急性阶梯式左旋多巴试验ROCROC曲线分析曲线分析美多芭美多芭剂量量临界界值敏感度敏感度特异度特异度200/50mg23.2%94.9％80.5％25.5%85.9％90.9％300/75mg28.5%97.1％82.1％33.5%80.9％89.3％结构影像结构影像n nCT---CT---基底节梗塞、基底节钙化、硬膜下血肿等某基底节梗塞、基底节钙化、硬膜下血肿等某些继发性些继发性PDPD的病因。

的病因n nMRI---MRI---多系统萎缩（桥脑十字征）、多系统萎缩（桥脑十字征）、Ha11ervorden-SpatzHa11ervorden-Spatz病（基底节虎眼征）等帕金森病（基底节虎眼征）等帕金森综合征的某些特征性改变综合征的某些特征性改变n n原发性原发性PDPD患者基底节区结构并没有明显异常，因患者基底节区结构并没有明显异常，因而而CTCT、、MRIMRI价值不大价值不大n n功能显像（功能显像（SPECTSPECT、、PETPET）对于帕金森病的机制）对于帕金森病的机制研究、诊断、鉴别诊断、等方面显示出越来越重研究、诊断、鉴别诊断、等方面显示出越来越重要的研究和应用价值要的研究和应用价值   帕金森病的功能显像帕金森病的功能显像PD脑代谢显像脑代谢显像n n葡萄糖代谢率的18F-FDG PET显像n n脑内多巴脱羧酶活性的18F-DOPA PET显像；n n多巴胺转运体显像n n2型单胺囊泡转运体显像n n多巴胺受体显像n nDAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。

 n nDAT功能显像是PD功能显像中出现的新靶点 18F-FDOPA-PET18F-FDOPA-PET功能客观显像反映帕金森病进展功能客观显像反映帕金森病进展功能客观显像反映帕金森病进展功能客观显像反映帕金森病进展（（（（A:A:对照B:PDB:PD））））DAT功能显像反映帕金森病进展功能显像反映帕金森病进展nFigure 3 [123I]-FP-CIT (DaTSCAN) images demonstrating: (top left) normal tracer uptake in the putamen and caudate nuclei; then progressively decreasing uptake in scans from patients with mild (top right), moderate (bottom left), and severe (bottom right) parkinsonism.DATDAT功能显像：功能显像：功能显像：功能显像：123I-β-CIT SPECT123I-β-CIT SPECT用于用于用于用于PDPD与与与与ETET的鉴别的鉴别的鉴别的鉴别 DATDAT功能显像结合功能显像结合功能显像结合功能显像结合D2D2受体功能显像受体功能显像受体功能显像受体功能显像: :MSAMSA和和和和PSPPSP在疾病的早期即存在在疾病的早期即存在在疾病的早期即存在在疾病的早期即存在D2D2受体的下降受体的下降受体的下降受体的下降 PET: RACLO-PETPET: RACLO-PET和和FDG-PET FDG-PET 鉴别鉴别 PDPD和和MSAMSA的的效果等同效果等同PD不同阶段的不同阶段的FDG代谢代谢PD不同阶段的不同阶段的FDG代谢代谢n nPDPD不同临床阶段不同临床阶段FDGFDG代谢的共同点是：代谢的共同点是：n n1. 1.颅内结构颅内结构FDGFDG脑代谢呈现不对称性，以豆状核代谢不脑代谢呈现不对称性，以豆状核代谢不对称为主。

对称为主n n2. 2.丘脑、尾状核、额顶叶交界区丘脑、尾状核、额顶叶交界区FDGFDG代谢降低代谢降低n n3. 3.豆状核代谢高于尾状核以及丘脑豆状核代谢高于尾状核以及丘脑n n随着病情进展随着病情进展FDGFDG脑代谢逐渐变化：脑代谢逐渐变化：   n n1. H-Y 11. H-Y 1期时症状首发肢体对侧豆状核代谢高于同侧豆期时症状首发肢体对侧豆状核代谢高于同侧豆状核，状核，H-Y 2H-Y 2－－4 4期时症状首发肢体同侧豆状核代谢也期时症状首发肢体同侧豆状核代谢也逐渐增高接近于对侧的豆状核逐渐增高接近于对侧的豆状核n n2. H-Y 12. H-Y 1期的额顶交界区皮层代谢降低，期的额顶交界区皮层代谢降低，2 2－－3 3期低代谢期低代谢范围逐渐扩大，范围逐渐扩大，4 4期则发展到额、顶、颞叶广泛低代谢期则发展到额、顶、颞叶广泛低代谢   神经电生理方法神经电生理方法EMG-震颤分析（美多芭服药前后比较）震颤分析（美多芭服药前后比较）:左为服药前，右为服药后左为服药前，右为服药后1h药物药物/DBS对震颤的作用对震颤的作用PD鉴别诊断 帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征Parkinson-Plus Syndromes n n定义：一些原发性神经系统退行性疾病具有帕金森样表现，同时具有其他复杂的临床表现，提示在神经系统的其他部位也存在退行性改变，这类疾病总称为帕金森叠加综合征。

n n根据免疫组化及基因分为两大类：n n共核蛋白病（共核蛋白病（synucleinopathiessynucleinopathies））   n ntautau蛋白病（蛋白病（tauopathiestauopathies））帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征n n多系统萎缩多系统萎缩 n n进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹n n皮质基底节变性皮质基底节变性 n n弥漫性路易体病弥漫性路易体病 n n帕金森综合征帕金森综合征–痴呆－痴呆－ALS  多系统萎缩多系统萎缩n nMSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病是散发的、逐渐进展的神经变性疾病n nMSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（经功能障碍的组合（AAN1998）MSAn nMSAMSA常见帕金森综合征表现大约常见帕金森综合征表现大约1010％临床诊断％临床诊断为为PDPD的病理诊断为的病理诊断为MSAMSAn nWenningWenning等根据病理对照研究建立了等根据病理对照研究建立了MSAMSA与与PDPD的的鉴别预测模型下列特征支持鉴别预测模型下列特征支持MSAMSA诊断：诊断：n n对左旋多巴反应差对左旋多巴反应差n n自主神经功能障碍自主神经功能障碍n n构音障碍或者球麻痹构音障碍或者球麻痹n n无痴呆无痴呆n n无左旋多巴诱发的精神症状无左旋多巴诱发的精神症状n n跌倒跌倒nMSA的运动障碍经常合并帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体系特征。

n80% MSA患者主要表现为少动和强直，另20% 患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为MSA 的帕金森型或小脑型(MSA-P, MSA-C)n自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的特征Pathophysiology n nMSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失n n少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质n n少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤病理大体观病理大体观n n小脑半球的旁正中位小脑半球的旁正中位显示小脑萎缩，特别显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的体是齿状核和白质的体积减小n n上图示上图示MSAMSAn下图示正常对照GCIs：少突胶质细胞胞浆包涵体：少突胶质细胞胞浆包涵体Figure:  -synuclein immunostaining reveals GCIs in subcortical white  matter. 流行病学流行病学n n患病率：2-15/ 100,000 （USA）n n平均发病年龄：52.5-55岁n n病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。

n n性别比：男性多发，女：男约为1:3-9n n终末期：48%死于支气管肺炎， 21%猝死History n n大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展n n自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展n n有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应n n可能会出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要表现Physical examination Autonomic and/or urinary dysfunction n n自主神经功能障碍在41-74% 患者中为首发表现，最终在97%患者出现n n女性患者最常见首发表现为生殖泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是EDOrthostatic and postprandial hypotension n n体位性低血压：在站立3min内SBP下降至少20 mmHg或DBP下降至少10 mmHgn n至少68%的MSA有体位性低血压 n nMSA易发生饮食后低血压 n n51%MSA至少有1次晕厥n nMSA对降压或者升压药物过度反应n n体位性低血压需要与姿势性心动过缓综合征鉴别，后者是在卧位改立位后心率增加40 bpm 而保持血压。

n n60%MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(>190/110mm Hg)使得体位性低血压的治疗复杂化Parkinsonism n n帕金森综合征表现可能是46%MSA的首发症状，最终出现在91%患者. n n尽管强直和少动是主要表现，至少29％的患者出现静止性震颤，但是经典的搓丸样静止性震颤只在8-9%MSA中出现. n n大部分MSA对左旋多巴的治疗反应不明确n n大约28-29%MSA对左旋多巴反应比较灵敏，但只有13％能维持这种良好的反应 n n早发MSA(年龄小于49岁)有左旋多巴反应良好的倾向Cerebellar dysfunction n n只有5％MSA以小脑症状或体征为首发表现n n小脑型MSA（MSA-C）以步态和肢体共济失调为最常见表现；震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSAClinical Domains and Features in the Diagnosis of MSAClinical Domains and Features in the Diagnosis of MSAClinical Domains and Features in the Diagnosis of MSAClinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA Clinical Clinical Domain Domain Features Features CriteriaCriteria皮质脊髓束病皮质脊髓束病变变巴氏征阳性合并腱反巴氏征阳性合并腱反射活跃射活跃不作为确诊标不作为确诊标准准Exclusion Criteria for Diagnosing MSA Procedure Procedure Findings Findings 病史病史   发病年龄发病年龄<30<30岁岁类似疾病家族史类似疾病家族史系统性疾病或者其他疾病系统性疾病或者其他疾病药物无关的幻觉体征显著的垂直扫视减缓或者垂直性核上显著的垂直扫视减缓或者垂直性核上性眼肌麻痹。

性眼肌麻痹局灶性皮层功能障碍表现：失语、异局灶性皮层功能障碍表现：失语、异己肢征和顶叶功能障碍己肢征和顶叶功能障碍符合符合DSMDSM第四版的痴呆诊断标准Exclusion Criteria for Diagnosing MSA Procedure Procedure Findings Findings Laboratory Laboratory study study 代谢、分子基因和影像学提示其他病代谢、分子基因和影像学提示其他病因的证据因的证据Diagnostic Categories of MSA Category Category Definition Definition 可能可能MSA MSA 1 1个临床领域达到标准个临床领域达到标准＋＋其他的、不同其他的、不同的两个临床领域的的两个临床领域的2 2个特征个特征很可能很可能   MSA MSA 自主神经功能障碍和泌尿系统功能障碍自主神经功能障碍和泌尿系统功能障碍领域达到标准领域达到标准＋＋左旋多巴反应不良帕金左旋多巴反应不良帕金森综合征森综合征oror小脑功能障碍小脑功能障碍确诊确诊MSA MSA 病理证实高密度病理证实高密度GCIsGCIs   合并黑质纹状体合并黑质纹状体通路和橄榄桥脑小脑通路的退行性改变。

通路和橄榄桥脑小脑通路的退行性改变Diagnostic Categories of MSALab Studies n nBlood status – Blood status – 仰卧位去甲肾上腺素水平正常而仰卧位去甲肾上腺素水平正常而直立位则变低直立位则变低n nResponse to Response to levodopalevodopa –  – 左旋多巴反应差或无左旋多巴反应差或无123I MIBG心肌显像心肌显像nn123I MIBG 心肌显像可以在出现自主神经功能障碍早期鉴别PD和MSAn nPD心肌123I MIBG吸收显著低于MSA以及正常对照MRMR：：：：T2T2加权像上脑桥的十字形信号影即加权像上脑桥的十字形信号影即加权像上脑桥的十字形信号影即加权像上脑桥的十字形信号影即“ “十字征十字征十字征十字征” ”MR: MSA的小脑十字征的小脑十字征MR: MSA的小脑十字征的小脑十字征n n十字征机制：脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受到损害桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其水量增加，形成MRI的T2加权像脑桥的十字形高信号n n不仅在OPCA，而且在MSA其他两型:SND、Shy-Drager综合症也有类似征象。

 PETn n葡萄糖代谢：壳核FDG吸收减少n nD2受体显像：[11C]raclopride示纹状体D2下降n nDAT显像：18F-CIT示纹状体DAT下降 n nOPCA ：小脑FDG吸收减少PET:PET:MSAMSAMSAMSA壳核葡萄糖代谢水平有所下降，但壳核葡萄糖代谢水平有所下降，但PDPD无下无下降或者在症状对侧增高降或者在症状对侧增高 FDG－－PET鉴别鉴别PD和和MSAn n左：左：   PDPD中豆状核代谢最低，丘脑相对较高，呈对称性中豆状核代谢最低，丘脑相对较高，呈对称性          n n右：右：   MSA-PMSA-P中豆状核代谢最高，丘脑相对较低，两侧不中豆状核代谢最高，丘脑相对较低，两侧不对称，首发症状对侧明显对称，首发症状对侧明显PSPn n进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多伦多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先报告的n n因本病有核上性眼球运动麻痹所以命名为进行性核上性麻痹流行病学流行病学n n患病率：无资料n n发病率：5.3/10万,随着年龄增长而增加。

n n性别比：男女比为2.4∶1n n发病年龄：45～73岁(平均55岁)n n病程：2～11年(平均5.6年)n n帕金森综合征患者中约有4%为PSP神经病理学神经病理学n n主要病变部位：在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等n n主要病理特点：神经细胞消失、神经原纤维缠结(NFT)出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生,在小脑齿状核可见到粘液变性n nPSP的NFT分布特征与CBD不同n nPSP是一种tau蛋白病姿势、动作及步态姿势、动作及步态n n颈部肌张力异常:n n是是PSPPSP特征性表现特征性表现, ,但初诊时伴有颈部肌张力异但初诊时伴有颈部肌张力异常的有常的有21%,21%,最终出现率也只有最终出现率也只有46%46%n n肌强直:n n常表现为越接近躯干越明显常表现为越接近躯干越明显, ,而手在初期多呈肌而手在初期多呈肌张力低下张力低下n n动作缓慢:n n无震颤无震颤, ,为单纯运动不能症为单纯运动不能症( (pureakinesiapureakinesia) )n n步行障碍：n n主要表现步态不稳以冻僵足或奇异动作主要表现步态不稳。

以冻僵足或奇异动作( (kinesiaparadoxalekinesiaparadoxale) )为特征为特征, ,出现帕金森病样出现帕金森病样小碎步行走者少见小碎步行走者少见n n姿势反射障碍：n n从病初就常向后方倾倒从病初就常向后方倾倒   眼球运动障碍眼球运动障碍n n眼球运动障碍为本病的核心症状眼球运动障碍为本病的核心症状n n主诉：视物模糊、阅读困难、复视、眼干等主诉：视物模糊、阅读困难、复视、眼干等n n查体：主要为查体：主要为核上性眼球运动障碍核上性眼球运动障碍，核间性眼肌，核间性眼肌麻痹n n眼球运动障碍出现时间：眼球运动障碍出现时间：n n20%20%20%20%病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍,40%,40%,40%,40%于发病第于发病第于发病第于发病第3 3 3 3年出现年出现年出现年出现,30%,30%,30%,30%发病发病发病发病11111111年才出现眼症状少数始年才出现眼症状少数始年才出现眼症状少数始年才出现眼症状少数始终未出现。

终未出现终未出现终未出现n n视力、视野及瞳孔对光反射仍保存视力、视野及瞳孔对光反射仍保存   精神和智能障碍精神和智能障碍n n智能障碍缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状,为所谓的“皮质下痴呆”n n精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等n n智能障碍发生率：病后1年内为52%,至晚期可达69%一般本病的智能障碍程度较轻,但也有个别病例表现为高度智能障碍n n痴呆都是以额叶症状为特征,PET检查显示额叶葡萄糖利用率下降，但是PSP脑内主要病变在基底节、脑干和小脑,n n提示是由于来自脑干及皮质下神经核向大脑皮质的投射通路遭到破坏而引起的“额叶离断综合征”(frontaldeafferentatinsyndrome)NINDS-SPSP诊断标准诊断标准n n很可能PSP：n n进行性加重n n40岁后起病n n垂直性核上性眼肌麻痹n n在症状第一年内姿势不稳反复跌倒n n无引起上述表现的其它疾病的证据n n可能PSP：n n病情进行性加重n n40岁后起病n n下列之一：n n垂直性核上性眼肌麻痹n n在症状出现后第一年内姿势不稳反复跌倒n n无引起上述表现的其它疾病证据n n确诊PSP：n n临床诊断很可能或可能临床诊断很可能或可能PSPPSPn n组织学表现典型组织学表现典型PSPPSP改变改变必须排除的标准必须排除的标准n n体征：n n异己手综合征异己手综合征n n皮层性感觉缺失皮层性感觉缺失n n非多巴类药物治疗引起的幻觉非多巴类药物治疗引起的幻觉n n皮层性痴呆皮层性痴呆n n小脑症状小脑症状n n自主神经功能障碍自主神经功能障碍n n帕金森体征严重的不对称性帕金森体征严重的不对称性n n上图：正常对照上图：正常对照n n中图：中图：PSPPSP小鸟征小鸟征n n下图：下图：MSAMSA十字征十字征MSA and PSPn n皮质基底节变性（CBD）：n n19671967年年RebeizRebeiz等首先报道为神经元染色不良性等首先报道为神经元染色不良性皮质齿状核黑质变性，由皮质齿状核黑质变性，由GibbGibb等提出皮质基底等提出皮质基底节变性（节变性（CBDCBD）这一名称。

这一名称n n皮质基底节综合征 (CBS) ：n n近年有学者提出近年有学者提出CBDCBD不只是一种神经系统变性不只是一种神经系统变性疾病，而是一个综合征，进而提出疾病，而是一个综合征，进而提出CBSCBS这一广这一广义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性病理学n n皮质变性：非对称的额顶部皮质变性是皮质变性：非对称的额顶部皮质变性是CBDCBD的典的典型特征，颞部一般幸免显微镜下可见神经元缺型特征，颞部一般幸免显微镜下可见神经元缺失、胶质细胞增生失、胶质细胞增生n n神经元去染色质：气球样及去染色神经元是神经元去染色质：气球样及去染色神经元是CBDCBD的第二个特点的第二个特点n n皮质下变性：在基底节、丘脑、中脑导水管周围皮质下变性：在基底节、丘脑、中脑导水管周围灰质、红核、齿状核可见神经元缺失、胶质细胞灰质、红核、齿状核可见神经元缺失、胶质细胞增生n ntautau相关的免疫学改变：皮质内见神经元纤维缠结相关的免疫学改变：皮质内见神经元纤维缠结   临床特点n n发病年龄40－70岁，平均60.9岁。

病程4－8年性别无差异，散在发病n n一般隐袭起病，缓慢进展多先出现一侧肢体障碍症状，双侧症状、体征可不对称n n锥体外系受损锥体外系受损：几乎均有运动减少、动作缓慢、：几乎均有运动减少、动作缓慢、肌强直等帕金森综合征表现多巴药物治疗无效肌强直等帕金森综合征表现多巴药物治疗无效可伴有姿势反射障碍，步态障碍，行走困难，易可伴有姿势反射障碍，步态障碍，行走困难，易跌倒，平衡不稳部分病人可见肌阵挛跌倒，平衡不稳部分病人可见肌阵挛   n n额、顶叶高级神经功能障碍额、顶叶高级神经功能障碍：可表现为失用，皮：可表现为失用，皮质性感觉障碍，失语，认知功能障碍，人格改变，质性感觉障碍，失语，认知功能障碍，人格改变，行为异常，最终出现痴呆行为异常，最终出现痴呆n n核上性眼球运动障碍核上性眼球运动障碍：垂直性或水平性眼球运动：垂直性或水平性眼球运动障碍，但以垂直性眼球运动障碍为主障碍，但以垂直性眼球运动障碍为主n n锥体束受损锥体束受损异己手综合征异己手综合征(alien hand syndrome, AHS) n n定义：是一种复杂的临床表现各异的现象是以患手不受患者意愿支配，自行其是，或误把患肢当做外人肢体，以及可观察到的非意愿性肢体活动为主要特征的临床综合征。

n nCBD中大约15%-50%的患者存在AHS 异己手综合征的主要特点异己手综合征的主要特点n n肢体的外来感：患肢活动被视其为外来或外人的肢体，可表现为忽略综合征（当视线移开时，不能识别患肢的归属）n n自主运动行为：可表现运动诱发有固定形式或节律的运动，或无目的强握摸索，或有目的强迫操纵工具，甚至自我毁灭行为n n双手协同障碍：n n包括镜像运动和镜像书写镜像运动表现为一包括镜像运动和镜像书写镜像运动表现为一手自主地摹仿另一手动作手自主地摹仿另一手动作n n当一手干扰另一手的行为由患手触发时称之为当一手干扰另一手的行为由患手触发时称之为手间冲突手间冲突; ;由健手活动触发者称斜对失用由健手活动触发者称斜对失用n n手间运动传递障碍严重者则引发双手拖拉战，手间运动传递障碍严重者则引发双手拖拉战，即一手拉住另一手相互争持不放，为最多见的即一手拉住另一手相互争持不放，为最多见的表现颅脑颅脑MRI:早期可正常，进展期有额顶部非对早期可正常，进展期有额顶部非对称皮质萎缩或双侧萎缩称皮质萎缩或双侧萎缩FDG-PETFDG-PET：额顶叶局部脑血流及氧代谢减少，尤以：额顶叶局部脑血流及氧代谢减少，尤以：额顶叶局部脑血流及氧代谢减少，尤以：额顶叶局部脑血流及氧代谢减少，尤以症状明显的肢体对侧更为严重。

症状明显的肢体对侧更为严重症状明显的肢体对侧更为严重症状明显的肢体对侧更为严重PETPET：：：：不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化不对称的皮层、基底节区和丘脑的小胶质细胞活化诊断诊断n n诊断主要根据临床表现，总结文献如下：n n病程进行性加重病程进行性加重n n病程不超过病程不超过1010年年n n症状呈显著的不对称性症状呈显著的不对称性n n有运动迟缓、震颤和肌强直等帕金森综合征有运动迟缓、震颤和肌强直等帕金森综合征n n失用性及感觉性运动障碍失用性及感觉性运动障碍n n无自主神经功能障碍和核上性麻痹无自主神经功能障碍和核上性麻痹n n左旋多巴治疗无效左旋多巴治疗无效n n头头MRIMRI未发现其他表现未发现其他表现n n与其他表现为帕金森及认知功能减退的神经变与其他表现为帕金森及认知功能减退的神经变性疾病鉴别：性疾病鉴别：PSPPSP、、PICKPICK病、病、ADAD、、LewyLewy病、病、MSAMSA、、CJDCJD弥漫性路易体病弥漫性路易体病n n弥漫性路易体病是以帕金森综合征样症状、神经精神症状并伴有痴呆的神经系统变性疾病。

n n神经病理n n在在PDPD，路易体主要限于黑质在，路易体主要限于黑质在DLBDDLBD路易体路易体散在分布于皮层、黑质和皮层下结构与散在分布于皮层、黑质和皮层下结构与ADAD和和CBGDCBGD不同的是皮层萎缩不明显病理表现分不同的是皮层萎缩不明显病理表现分为两型，单纯型主要表现为皮层下和皮层可见为两型，单纯型主要表现为皮层下和皮层可见路易体，而普通型则在路易体外伴有老年斑和路易体，而普通型则在路易体外伴有老年斑和神经原纤维缠结神经原纤维缠结n n国际协作组在国际协作组在19961996年提出了年提出了DLBDDLBD的临床和病理的临床和病理诊断标准主要临床标准：诊断标准主要临床标准：1 1视幻觉2 2波动性认波动性认知障碍3 3帕金森综合征样表现具有其中帕金森综合征样表现具有其中1 1条可条可诊断可能诊断可能DLBDDLBD，具有，具有2 2条可以诊断为很可能条可以诊断为很可能DLBDDLBD次要诊断标准包括反复跌倒、晕厥、短次要诊断标准包括反复跌倒、晕厥、短暂性意识丧失、对神经安定剂过敏、错觉和幻觉暂性意识丧失、对神经安定剂过敏、错觉和幻觉n n上述标准经临床病理对照研究研究发现可能上述标准经临床病理对照研究研究发现可能DLBDDLBD标准的敏感度标准的敏感度89%89%而特异性只有而特异性只有28%28%，很可，很可能能DLBDDLBD标准的敏感度为标准的敏感度为61%61%而特异性为而特异性为84%84%。

血管性帕金森综合征血管性帕金森综合征n n帕金森病症状发生前多有高血压、中风史帕金森病症状发生前多有高血压、中风史.  . n n急性或亚急性起病，阶梯性进展；急性或亚急性起病，阶梯性进展；n n下半身帕金森综合征下半身帕金森综合征肌强直明显、震颤较轻；肌强直明显、震颤较轻；或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等；或伴有假性球麻痹、轻偏瘫、锥体束征等；   n n颅脑颅脑CTCT或或MRIMRI可见基底节区多发性腔隙梗塞灶、可见基底节区多发性腔隙梗塞灶、中脑腔隙灶、深部白质病变等；中脑腔隙灶、深部白质病变等；n n左旋多巴治疗效果不明显左旋多巴治疗效果不明显药物性帕金森综合征药物性帕金森综合征n n有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟有长期服用抗精神病、抗抑郁药物（氯丙嗪、氟哌啶等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物哌啶等突触后多巴胺能受体阻剂）、降血压药物（利血平等可阻抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗（利血平等可阻抑多巴胺的贮存）、钙离子拮抗剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病史；剂（脑益嗪、氟桂嗪等）病史；n n肌强直重于静止性震颤；肌强直重于静止性震颤；n n大部病人停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效。

大部病人停药后逐渐恢复，左旋多巴治疗无效中毒性帕金森综合征中毒性帕金森综合征n n有毒物质（一氧化碳、二硫化碳、锰、有毒物质（一氧化碳、二硫化碳、锰、MPTPMPTP等）等）接触史；接触史；n n左旋多巴治疗有一定效果左旋多巴治疗有一定效果PD治疗进展治疗进展Current Medications for Parkinson’s Disease多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂n n早期、较年轻PD患者首选的单药治疗选择n n复方多巴疗效减退或者出现运动并发症的联合药物治疗选择之一n n目前常用多巴胺受体激动剂的优势之一是其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方多巴的“脉冲样刺激”，而是接近生理状态的持续性多巴胺能刺激（CDS）多巴胺受体激动剂作用机制多巴胺受体激动剂作用机制多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂与复方多巴与复方多巴对早期对早期对早期对早期PDPD疗效疗效疗效疗效比较比较n大约50％的PD患者在3年内可以采用多巴胺受体激动剂单药治疗达到满意的疗效n大约30％以上的PD患者维持多巴胺受体激动剂单药治疗5年以上。

DRDR激动剂激动剂: :麦角类衍生物麦角类衍生物n n溴隐亭溴隐亭( ( bromocriptinbromocriptin) :) :具有具有DR2 DR2 激动作用激动作用, , 微微弱弱DR1 DR1 拮抗作用拮抗作用, ,轻度轻度DR3 DR3 激动作用激动作用, ,血浆半衰期血浆半衰期为为3h3h剂量剂量7. 57. 5～～15mg15mgP Pd dn n协良行协良行、硫丙麦角林、硫丙麦角林( (pergolidepergolide):):对对DR1 DR1 与与DR2 DR2 均有激动作用半衰期长均有激动作用半衰期长, ,可达可达30h30h剂量剂量0. 3750. 375～～1. 5mg/ d ,1. 5mg/ d ,最大不超过最大不超过2mg/ d2mg/ dn n麦角乙脲麦角乙脲( (lisuridelisuride) )：为：为DR2DR2激动剂激动剂, ,半衰期半衰期2. 2h2. 2h该药可供静脉输注或皮下泵入该药可供静脉输注或皮下泵入, ,主要用于主要用于““开－关开－关””现象患者现象患者n nCabergolineCabergoline：：为长效为长效DR2 DR2 激动剂。

半衰期为激动剂半衰期为70h70h剂量为剂量为2 2 ～～10mg10mgDRDR激动剂激动剂: :非麦角类衍生物非麦角类衍生物n n罗匹尼罗罗匹尼罗( ( RopiniroleRopinirole) )：为：为DR2 DR2 激动剂激动剂, ,对对DR3 DR3 也有作用也有作用, ,对对DR1DR1无作用半衰期无作用半衰期6h6h有效剂量有效剂量6mg/d6mg/dn n普拉克索普拉克索( ( PramipexolePramipexole):):为为DR2 DR2 激动剂激动剂, ,对对DR3 DR3 、、DR4 DR4 也有作用半衰期也有作用半衰期8 8～～12h12h平均剂量平均剂量1. 51. 5～～4. 5mg/d4. 5mg/dn n泰舒达缓释片泰舒达缓释片( ( TrastalTrastal SR): SR):对对DR2DR2与与DR3DR3均有激均有激动作用动作用, ,对对DR1DR1也有作用临床治疗改善也有作用临床治疗改善PD: PD: 肌张肌张力增高为力增高为31%,31%,震颤为震颤为41%,41%,运动障碍为运动障碍为48%48%与左旋多巴合用可增加疗效多巴合用可增加疗效, ,减少服药次数减少服药次数, ,延迟并发症延迟并发症和增加耐受性。

剂量为和增加耐受性剂量为150150～～250mg/d250mg/d多巴胺受体激动剂 局限性局限性局限性局限性n n剂量需滴定法增加剂量需滴定法增加剂量需滴定法增加剂量需滴定法增加Dosage Dosage n n初始副作用包括恶心和初始副作用包括恶心和初始副作用包括恶心和初始副作用包括恶心和眩晕眩晕眩晕眩晕n n精神方面副作用（幻觉精神方面副作用（幻觉精神方面副作用（幻觉精神方面副作用（幻觉和错觉）增加和错觉）增加和错觉）增加和错觉）增加Mental Mental side effectsside effectsn n日间困倦日间困倦日间困倦日间困倦n n下肢水肿下肢水肿下肢水肿下肢水肿n n强迫症强迫症强迫症强迫症优势优势n n直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体直接激动多巴胺受体n n不依赖多巴胺能末梢神不依赖多巴胺能末梢神不依赖多巴胺能末梢神不依赖多巴胺能末梢神经功能经功能经功能经功能n n减少发生异动症的风险减少发生异动症的风险减少发生异动症的风险减少发生异动症的风险n n不受食物中蛋白质的影不受食物中蛋白质的影不受食物中蛋白质的影不受食物中蛋白质的影n n延迟运动并发症延迟运动并发症延迟运动并发症延迟运动并发症n nDR 激动剂应从小剂量开始,逐渐增加至适当剂量,既能控制症状又不出现副作用如体位性低血压、精神症状、水肿、红斑。

n n需注意日间困倦的风险n n早期小剂量药物滴定可避免头痛、恶心等常见不良反应金刚烷胺金刚烷胺n n金刚烷胺为抗病毒药物,1969年开始用于治疗PD,认为有效作用仅维持0.5～1年,经临床观察可维持长期疗效长期服药可出现下肢网状青斑与踝部水肿n n20世纪90年代后期发现其对运动障碍有效n n机制：可促进DA神经末梢的释放,阻滞DA再摄取,并有抗乙酰胆碱能作用,同时也是一种NMDA拮抗剂,具有神经保护作用n n不良反应：体位性低血压(1%-5%), 精神症状,恶心,网状青斑n n肝功能不全的患者可以不调整剂量n n对于心功能衰竭、外周水肿和体位性低血压的患者需较少剂量n n出现精神症状建议停药B B型单胺氧化酶抑制剂型单胺氧化酶抑制剂(MAO(MAO－－BI)BI)B B型单胺氧化酶抑制剂型单胺氧化酶抑制剂(MAO(MAO－－BI)BI)n n司来吉兰司来吉兰( (selegilineselegiline) ) 是选择性是选择性MAO - BI MAO - BI n n抑制抑制DADA再摄取再摄取, ,抑制突触前膜的抑制突触前膜的DRDRn n促进促进DADA的释放和加速的释放和加速DA DA 的合成的合成, ,增加脑内增加脑内DA DA 含量含量, ,有有效治疗效治疗PD ,PD ,阻止氧自由基生成阻止氧自由基生成, ,加速自由基的清除加速自由基的清除. .n n具有神经元保护作用具有神经元保护作用n n改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象与开与开- - 关现象关现象, ,增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴用量和副作用。

巴用量和副作用n n一般剂量为一般剂量为2.5mg,bid2.5mg,bid或或5 5－－l0mg,qdl0mg,qd不宜傍晚用药不宜傍晚用药, ,以免引起失眠以免引起失眠COMT抑制剂抑制剂n nCOMT:COMT:抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂ØØ显著显著” ”关关”  ” 期，期，   L-dopaL-dopa剂量（剂量（    the L-dopa  the L-dopa AUC by about 50% without AUC by about 50% without C Cmaxmax or  or T Tmaxmax））. .ØØCOMTCOMT适合用于作为左旋多巴适合用于作为左旋多巴/ /卡比多巴的辅助药卡比多巴的辅助药物治疗出现剂末效应物治疗出现剂末效应ØØ可产生可产生“ “持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激” ”Levodopa代谢DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyltransferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa;BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.carbidiopacarbidiopaentacaponeentacapone and and tolcaponetolcapone--BloodBloodBrainBrainA 4-week, double-blind, crossover study (n=23).UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.Adapted with permission from Ruottinen HM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:36-40. © BMJ Publishing Group.COMT抑制剂延长左旋多巴疗效AUC ­ 35%tmax  Cmax Mean Levodopa Concentration (ng/mL)01234050010001500200025003000Time (h)BaselinePlaceboEntacaponePlasma LevodopaMean Motor Scores60555045403530012345Time (h)UPDRS Motor ScoresL-dopaL-dopaWith COMTWith COMTInhibitionInhibitionL-dopaL-dopaalonealoneCOMT抑制剂分类抑制剂分类托卡朋恩他卡朋作用位点中枢和外周外周剂量100mg bid-tid200mg with each dose L-dopa/carbidopa其他肝毒性最大剂量: 1600mg/day恩他卡朋恩他卡朋n n药物动力学药物动力学:  : 口服生物利用度口服生物利用度35%,35%,主要在肝代谢。

主要在肝代谢n n不良反应不良反应:  : 异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻 (  (典典型的在开始治疗后型的在开始治疗后4 4－－1212周）n n可能可能   levodopalevodopa剂量剂量(10-30(10-30%)%)n n注意与口服离子制剂隔注意与口服离子制剂隔2h2h以上抗胆碱能药物抗胆碱能药物n n对服用金刚烷胺或复方多巴后震颤控制不佳者可加用抗胆碱能药物安坦(artane) n n可以治疗患者流涎,每日1～2mg ,bidn n主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排尿障碍,可有幻觉n n有青光眼及前列腺肥大者忌用n n因该药可影响记忆力,老年患者要慎用PD药物选择顺序药物选择顺序PD运动波动和异动的治疗运动波动和异动的治疗n n恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（A A类证据）类证据）n n培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少关期（关期（B B类证据）类证据）n n阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（C C类类证据）。

证据）n n现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣（（B B类证据）类证据）n n不建议用卡比多巴不建议用卡比多巴/ /左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释剂减少关期（剂减少关期（C C类证据）类证据）n n金刚烷胺可减少异动（C类证据）n nSTN-DBS可改善运动症状，减少关期、异动以及药物剂量（C类证据）n n术前的左旋多巴反应性可以预测STN-DBS的疗效（B类证据）  左旋多巴诱导的运动障碍左旋多巴诱导的运动障碍n n左旋多巴开始治疗帕金森病,效果十分显著n n大约1/3患者在服用美多芭后5年出现并发症神经系统副作用有症状波动与运动障碍PD运动并发症的分类运动并发症的分类n n运动波动：n n疗效减退疗效减退( (weakingweaking off ) off ) n n剂末恶化剂末恶化( (endofendof dose deterioration) dose deterioration) n n开开- -关现象关现象(on-off phenomenon) (on-off phenomenon) n n冻结现象冻结现象(freezing phenomenon) (freezing phenomenon) n n运动障碍包括:n n剂峰运动障碍剂峰运动障碍(peak dose (peak dose dyskinesiadyskinesia) ) n n双相运动障碍双相运动障碍( biphasic ( biphasic dyskinesiadyskinesia) ) n n肌张力障碍肌张力障碍( (dystoniadystonia) ) 左旋多巴诱发的运动障碍机制药物浓度药物浓度n n症状波动多与症状波动多与LDLD给药时间选择关系密切给药时间选择关系密切, ,并与药并与药物的血浆浓度明显相关物的血浆浓度明显相关, ,更与中枢效应部位的药物更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。

浓度直接相关n n剂末恶化剂末恶化, ,在在LDLD给药间隔期末出现运动性降低给药间隔期末出现运动性降低, ,这这与血浆药物浓度的降低同步与血浆药物浓度的降低同步n n开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状恶化症状恶化, ,虽与血药浓度无明显相关性虽与血药浓度无明显相关性, ,但可能与但可能与中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关n n运动的波动既可来自中枢(脑) 的影响,也可来自外周(胃) 的影响,而中枢的影响起了最重要的作用n n外周药代动力学因素对运动波动的影响是由于:延迟胃的排空,导致左旋多巴在小肠的吸收减少;食物中的蛋白与左旋多巴相互竞争,使左旋多巴吸收到血中的量减少黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降n n中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作用与纹状体内的多巴胺受体的减少用与纹状体内的多巴胺受体的减少, ,并且由于进行并且由于进行性的黑质纹状体神经原的丢失性的黑质纹状体神经原的丢失, ,使多巴胺储存功能使多巴胺储存功能遭受破坏遭受破坏, ,因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能力。

这就使得当左旋多巴的血浓度下降时力这就使得当左旋多巴的血浓度下降时, ,临床症临床症状加重n nPETPET研究：与症状稳定者相比研究：与症状稳定者相比, ,症状波动者的纹状症状波动者的纹状体对体对18-18-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少氟多巴及其代谢产物摄取显著减少, ,这意这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降力下降( (重摄取位点减少重摄取位点减少) )多巴胺受体多巴胺受体n n随着PD发展,基底节多巴胺不断耗竭,纹状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的代偿性上调效应n n长期LD替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低多巴胺受体多巴胺受体n n通过PET 检测DR 浓度,在发生运动障碍与未发生运动障碍的两组患者中，在壳核或尾状核的D1或D2受体的结合作用上并无区别,说明运动障碍并非由于多巴胺受体的原发性紊乱n n可能与纹状体苍白球回路中DR2 调节的间接通路激活作用增加有关NMDA受体敏感性上调受体敏感性上调n nPDPD患者纹状体的ｒ患者纹状体的ｒ- -氨基丁酸浓度上升氨基丁酸浓度上升,  , 上升水平上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著负相关。

在壳核与多巴胺减少水平之间存在显著负相关在壳核, ,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区, ,ｒｒ- -氨基氨基丁酸水平上升显著丁酸水平上升显著, ,而在多巴胺减少较少的尾核神而在多巴胺减少较少的尾核神经元经元, ,ｒｒ- -氨基丁酸稍稍上升氨基丁酸稍稍上升(26%)(26%)n n帕金森病大鼠纹状体Ｎ帕金森病大鼠纹状体Ｎ- -甲基甲基- -ＤＤ- -天冬氨酸受体与天冬氨酸受体与其受体拮抗剂其受体拮抗剂MK801MK801的结合亲和力增加了的结合亲和力增加了35%,35%,符符合合NMDANMDA受体敏感性上调的假说受体敏感性上调的假说神经电生理变化神经电生理变化n nLID 在形式上和时间上是多样的在肌电图上LID 表现为拮抗肌中神经元的同步或不同步放电的不规则爆发n nLID 是由于多巴胺受体受到搏动性的刺激,引起下游的神经元中基因和蛋白质调节障碍,导致神经元放电形式的改变这种异常可能来自基底核回路中的改变,并且可能包括其平均放电速率的变化,或者是细胞-细胞交通形式的调制的改变左旋多巴诱导运动障碍对策左旋多巴诱导运动障碍对策疗效不理想剂末效应n n剂末效应：剂末效应：n n服药后服药后2 2～～4h 4h 后后, ,左旋多巴的疗效下降左旋多巴的疗效下降, ,帕金森病的症帕金森病的症状复出。

典型的运动波动现象状复出典型的运动波动现象, ,具有规律性和可预测性具有规律性和可预测性n n左旋多巴的疗效持续越短左旋多巴的疗效持续越短, ,剂末反应的运动波动的剂末反应的运动波动的症状就越严重这直接与左旋多巴血浓度的下降症状就越严重这直接与左旋多巴血浓度的下降有关剂末效应剂末效应对策药物失效反应n n药物失效反应是指某次剂量的左旋多巴不能起效n n剂量的失效反应常常发生在午后,可能与药物的吸收不良或胃排空差有关n n方法:改片剂为溶液在服药之前,先将左旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物,使用促进胃排空的吗丁啉或用阿扑吗啡均可奏效药物失效反应开- -关现象n n““开开””是指病人药物起效时的状态是指病人药物起效时的状态, ,病人的运动正病人的运动正常或几乎正常常或几乎正常, ,处于相对良好的运动状态处于相对良好的运动状态n n““关关””是指药物不起作用时的状态是指药物不起作用时的状态, ,这时病人的运这时病人的运动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态n n开－关现象是一种突然发生的不可预测的异常运开－关现象是一种突然发生的不可预测的异常运动波动现象。

它们的发生与左旋多巴的给药时间动波动现象它们的发生与左旋多巴的给药时间无关n n可以加大左旋多巴剂量,尽量使无规律的异常运动波动转化成一种可预测的现象可是病人很难耐受大剂量的左旋多巴n n持续皮下注射阿扑吗啡临床已取得成功这种治疗方法对这严重受累的病人改善了运动异常波动的现象,减少了运动缓慢或不随意的运动症状n n不建议药物假日疗法开- -关现象剂末周期性肌强直n n肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛肌肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛肌强直不仅仅是左旋多巴过量的体征而且剂末周期强直不仅仅是左旋多巴过量的体征而且剂末周期性肌强直又是左旋多巴血浓度的低水平反映性肌强直又是左旋多巴血浓度的低水平反映n n常在早晨出现因此常在早晨出现因此, ,当肌强直出现时帕金森病的当肌强直出现时帕金森病的其它症状也同时出现肌强直常伴有疼痛其它症状也同时出现肌强直常伴有疼痛n n肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关, ,左旋多巴血左旋多巴血浓度的稳定可缓解这些症状浓度的稳定可缓解这些症状晨僵n n晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。

n n紧张可加重晨僵紧张可加重晨僵, ,严重者常引起跌跤严重者常引起跌跤n n晨僵可在晨僵可在““开开””或或““关关””的状态时发生的状态时发生n n““关关””时的晨僵是帕金森病的临床表现时的晨僵是帕金森病的临床表现, ,对左旋多对左旋多巴有反应巴有反应 “ “开开””时的晨僵机制尚不清楚时的晨僵机制尚不清楚n n对策：对策：n n睡前口服多巴控释剂睡前口服多巴控释剂n n晨起服水溶性复方多巴晨起服水溶性复方多巴Freezing异动症异动症n n随意肌的不随意运动n n见于两臂、双下肢,双手甚至躯干n n症状多变, 出现肌肉的扭转n n异动症往往是多巴胺的过量而不是太少异动症异动症剂峰运动障碍剂峰运动障碍峰剂量运动异常n n峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋多巴的浓度达到最大值,左旋多巴出现疗效高峰时,却出现运动异常和肌强直n n峰剂量运动异常和肌强直症状提示药物过量引起了帕金森病的异常运动波动患侧肢体影响更严重在帕金森病的过程中,异动症出现往往比肌强直早双向异动症n n双向异动症又称异动症- 改善- 异动症综合征n n患者在剂初和剂末体验到异动症状,这与左旋多巴血浓度的上升和下降有关。

n n这种现象的出现是由于患者个体剂量的不适当的调整导致的超域值的反应n n增加剂量可能暂时有效,控释剂也可能达到同样的疗效持续性多巴胺能刺激（持续性多巴胺能刺激（CDS））n n作用：作用：n n预防左旋多巴诱发运动障碍预防左旋多巴诱发运动障碍n n方法：方法：n n复方多巴＋恩他卡朋复方多巴＋恩他卡朋/ /托卡朋托卡朋n n复方多巴＋多巴胺受体激动剂复方多巴＋多巴胺受体激动剂n n左旋多巴的持续给药左旋多巴的持续给药n n皮肤、静脉、胃肠造瘘＋灌注泵皮肤、静脉、胃肠造瘘＋灌注泵n n阿扑吗啡皮下注射泵阿扑吗啡皮下注射泵n n脑深部电刺激技术脑深部电刺激技术PD的神经保护治疗以及辅助治疗的神经保护治疗以及辅助治疗NEUROLOGY 2006;66:976-982n n左旋多巴可能不加重PD的进展n n没有有效的PD神经保护治疗方法n n维生素不能改善PD的运动功能n n运动疗法有助于改善运动功能n n语言训练有助于改善言语功能n n无有效改善运动症状的体疗方法PDPD抑郁、精神障碍、痴呆抑郁、精神障碍、痴呆评测和治疗评测和治疗美国神经科学会质量标准委员会报告美国神经科学会质量标准委员会报告NEUROLOGY 2006;66:996-1002n n常用的抑郁和痴呆评测量表也可用于PD，但需要更加特异的评测工具。

n n对于PD精神障碍尚无广泛应用的有效评测量表n n氯氮平可有效治疗PD合并的精神障碍症状n n胆碱酯酶抑制剂可有效治疗PD合并痴呆，但是改善程度较小并且可能导致运动障碍的加重脑深部电刺激器治疗脑深部电刺激器治疗帕金森病帕金森病Deep Brain Stimulationn n脑深部电刺激术是采脑深部电刺激术是采用立体定向手术，将用立体定向手术，将刺激电极植入患者脑刺激电极植入患者脑内特定靶点部位，将内特定靶点部位，将刺激发生器植入患者刺激发生器植入患者前胸皮下，通过电脉前胸皮下，通过电脉冲调节靶点，从而改冲调节靶点，从而改善帕金森病、原发性善帕金森病、原发性震颤等疾病的症状震颤等疾病的症状概况概况n n脑深部电刺激术被认为是自应用左旋多巴治疗帕金森病以来帕金森病治疗方法的重要进展n n全球五百多医疗机构已完成超过3.5万例DBS手术n n天坛医院1997年在国内首先应用该技术治疗帕金森病获得成功，已完成二百余例Target Sites for DBSVim Thalamus: Essential TremorSubthalamic Nucleus: Parkinson’s diseaseand DystoniaGlobus Pallidus: Parkinson’s diseaseand Dystonia机制：inhibitory or excitatory effects of  DBS？机制：inhibitory or excitatory effects of  DBS？STN-DBS疗效的荟萃分析疗效的荟萃分析术后开机术后开机术后开机术后开机/ /停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较UPDRS IIIUPDRS III下降下降下降下降27.55 %(95% CI: 24.23–30.87)27.55 %(95% CI: 24.23–30.87) 术后开机术后开机术后开机术后开机/ /停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较停药与术前停药状态比较UPDRS IIUPDRS II下降下降下降下降13.35% (95%CI: 10.85–15.85)13.35% (95%CI: 10.85–15.85) STN-DBSSTN-DBS术后关期平均减少术后关期平均减少术后关期平均减少术后关期平均减少68.2%68.2%(95% CI: 57.6%–78.9%)(95% CI: 57.6%–78.9%) STN-DBSSTN-DBS术后异动平均减少术后异动平均减少术后异动平均减少术后异动平均减少69.1% 69.1% (95% CI:62.0%–76.2%)(95% CI:62.0%–76.2%) 觉醒期无异动开期提高觉醒期无异动开期提高27% 到到74% 无异动症开期无异动症开期关期关期开期伴异动症开期伴异动症术前术前(n=96)49%27%23%STN-DBS术后术后6M (n=91)74%*19%7%DBS疗效模式图疗效模式图Dyskinesia“On” Time“Off” TimeThis graph is only for illustrative purposes and does not represent actual “on” and “off” time.BeforeAfterSTN-DBSSTN-DBS术后左旋多巴等效剂量平均减少术后左旋多巴等效剂量平均减少术后左旋多巴等效剂量平均减少术后左旋多巴等效剂量平均减少55.9% 55.9% (95% CI: 50%–61.8%)(95% CI: 50%–61.8%) STN DBSSTN DBS对运动障碍疗效限度：对运动障碍疗效限度：对运动障碍疗效限度：对运动障碍疗效限度：术后术后术后术后UPDRS III UPDRS III 评分改变不超过术前左旋多巴试验评分改变不超过术前左旋多巴试验评分改变不超过术前左旋多巴试验评分改变不超过术前左旋多巴试验运动症状的改善维持运动症状的改善维持5年以上年以上OFF-Medication Motor Score Improvements*OFF-Medication Motor Score Improvements*6-month6-month1-year1-year3 years3 years5 years5 yearsTremorTremor79%79%75%75%83%83%75%75%RigidityRigidity58%58%73%73%74%74%71%71%AkinesiaAkinesia42%42%63%63%52%52%49%49%*Results for STNDBS与损毁术的比较与损毁术的比较DBS的优越性的优越性n n符合生理要求，疗效持续。

n n损伤较小，副作用少n n不影响其他治疗方法起效，有协同作用n n术后刺激器可以调整STN-DBS的并发症的并发症 DBS疗效影响因素分析疗效影响因素分析 DBS疗效的最佳预测因素：疗效的最佳预测因素：左旋多巴反应性左旋多巴反应性n n左旋多巴反应性是STN-DBS疗效的重要预测因素n n左旋多巴challenge test可预测STN-DBS UPDRS改善程度n n左旋多巴可改善步态和姿势稳定性的患者STN-DBS的疗效也好年龄年龄 n n年龄并未确定成为手术疗效的重要预测因素年龄并未确定成为手术疗效的重要预测因素n n老年患者中老年患者中STN-DBSSTN-DBS的风险的风险/ /效益比高效益比高n n认知功能障碍等年龄相关疾病，以及构音障碍、认知功能障碍等年龄相关疾病，以及构音障碍、吞咽障碍、姿势不稳和步态障碍等左旋多巴抵抗吞咽障碍、姿势不稳和步态障碍等左旋多巴抵抗症状比年龄更重要症状比年龄更重要n n临床研究中未确定特殊的年龄界值，但是大多数临床研究中未确定特殊的年龄界值，但是大多数研究排除了研究排除了7575岁以上的患者对于岁以上的患者对于7575岁以上患者岁以上患者的的DBSDBS的疗效和安全性未得到充分研究。

的疗效和安全性未得到充分研究n n因此应因此应个体化综合分析个体化综合分析，包括治疗需要、并发疾，包括治疗需要、并发疾病的风险、总体预期寿命等病的风险、总体预期寿命等哪些合并疾病是哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？的绝对和相对禁忌症？ n n严重系统性疾病被认为是DBS的禁忌症，因为这些疾病抵消DBS疗效增加手术风险n n不稳定心脏病不稳定心脏病n n活动性感染活动性感染n n严重皮层下动脉硬化性白质脑病严重皮层下动脉硬化性白质脑病n n其他严重脑血管病其他严重脑血管病n n其他显著缩短预期寿命的疾病其他显著缩短预期寿命的疾病哪些合并疾病是哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？的绝对和相对禁忌症？n n认知n n痴呆被认为是痴呆被认为是DBSDBS的禁忌症的禁忌症n n执行功能障碍执行功能障碍的患者接受的患者接受DBSDBS后发生痴呆的危后发生痴呆的危险度明显增高险度明显增高n n尚不明确尚不明确DBSDBS术后认知下降的速度是否加快术后认知下降的速度是否加快哪些合并疾病是哪些合并疾病是DBS的绝对和相对禁忌症？的绝对和相对禁忌症？n n神经行为和神经心理：n n禁忌症：禁忌症：精神疾病，严重治疗无效抑郁症，严精神疾病，严重治疗无效抑郁症，严重药物依赖和严重人格障碍重药物依赖和严重人格障碍。

n n术前的神经心理问题可能在术后长期存在术前的神经心理问题可能在术后长期存在如如果药物治疗无效则不建议手术果药物治疗无效则不建议手术n n术前治疗方法：包括改变多巴胺能药物剂量，术前治疗方法：包括改变多巴胺能药物剂量，抗抑郁药物，喹硫平和氯氮平，安定类或者情抗抑郁药物，喹硫平和氯氮平，安定类或者情绪稳定药物等绪稳定药物等功能障碍的程度功能障碍的程度n n理想的适应症是在停药状态下的严重功能障碍n n严重的功能障碍常发生在UPDRS运动评分30以上，因此30分是停药后的界值也是服药后的界值n n停药后小于30分被认为功能障碍尚未严重到手术，服药后大于30分可能被认为功能障碍太严重哪些哪些PD运动症状运动症状DBS无效？无效？n n左旋多巴抵抗症状很可能DBS也无效，除外经典的帕金森病震颤n n根据有限的证据，PD的中线症状，例如构音障碍、姿势不稳和步态FREEZING可能DBS也无效n n疾病进展导致这些症状加重可能抵消部分手术对肢体运动症状改善的疗效n n如果中线症状对整体功能障碍影响较大或者是主要的，就要慎重手术术前病程最短几年？术前病程最短几年？n n术前最短病程尚未确定术前最短病程尚未确定。

CAPSIT-PD protocolCAPSIT-PD protocol的建的建议是至少议是至少5 5年病程考虑手术年病程考虑手术，除非患者出现左旋多，除非患者出现左旋多巴抵抗导致功能障碍的震颤巴抵抗导致功能障碍的震颤n n早期早期DBSDBS手术的目的不仅是改善运动症状，也是手术的目的不仅是改善运动症状，也是期望在出现个人、社会或职业衰退之前提高期望在出现个人、社会或职业衰退之前提高PDPD患患者的生活质量者的生活质量n n早期早期STNSTN手术的合适病例是年轻手术的合适病例是年轻PDPD出现左旋多巴出现左旋多巴相关并发症开始影响生活质量时相关并发症开始影响生活质量时n nDBSDBS手术不应该在作为预防运动并发症的方法手术不应该在作为预防运动并发症的方法，，因为这时功能障碍轻微，可以通过合理的药物治因为这时功能障碍轻微，可以通过合理的药物治疗达到满意的生活质量疗达到满意的生活质量非非PD的帕金森综合征是否考虑手术？的帕金森综合征是否考虑手术？n nDBSDBS对非对非PDPD的帕金森综合征总体无效的帕金森综合征总体无效n n大约大约2020％的％的MSAMSA患者起初对左旋多巴反应良好，患者起初对左旋多巴反应良好，但是逐渐衰退。

少数但是逐渐衰退少数STN DBSSTN DBS治疗这种患者的报治疗这种患者的报道也发现类似的在初期疗效基础上快速的衰退道也发现类似的在初期疗效基础上快速的衰退n n非非PDPD的帕金森综合征的肌张力障碍可能是的帕金森综合征的肌张力障碍可能是STN/STN/GPiGPi DBS DBS的指征，但尚无充分的证据的指征，但尚无充分的证据n n某些患者出现严重的药物抵抗的震颤可以行某些患者出现严重的药物抵抗的震颤可以行DBSDBS影响影响DBS疗效因素总结疗效因素总结n n必须考虑的因素n n是否明确诊断PDn n需排除非PD的帕金森综合征n n左旋多巴反应性n n是否合并严重系统性疾病n n神经心理和神经精神疾病n n可能无效症状（中线症状）影响影响DBS疗效因素总结疗效因素总结n n建议考虑因素：建议考虑因素：n n功能障碍程度功能障碍程度n n靶点与疗效的相关性靶点与疗效的相关性n n药物治疗是否充分药物治疗是否充分n n损毁术或者损毁术或者DBSDBS手术史手术史n n遗传因素遗传因素n n影像检查影像检查n n非医学因素非医学因素n n年龄与病程年龄与病程DBS：适应症与禁忌症：适应症与禁忌症关于关于DBS适应症的初步共识适应症的初步共识n nIPD诊断明确n n左旋多巴反应良好n n优化药物治疗后运动障碍严重n n运动波动、异动症、药物抵抗的震颤运动波动、异动症、药物抵抗的震颤n n不能耐受控制症状所需的药物不能耐受控制症状所需的药物n n患者对手术期望值合理并愿意合作 国外批准的国外批准的DBS适应症适应症n nEssential Tremorn nFDA approved in 1997n nParkinson’s diseasen nFDA approved in 2002n nDystonian nFDA approved in 2003DBS的排除标准的排除标准n n不典型帕金森综合征n n对左旋多巴缺乏足够的反应n n中度到重度痴呆n n严重、难以治疗的精神疾病n n其他不适合手术的疾病Most Most ActivaActiva Implanting Centers will review patient Implanting Centers will review patient medical history to identify other potential exclusion medical history to identify other potential exclusion criteria & verify patient candidacy for Activa.criteria & verify patient candidacy for Activa.DBS治疗的时间窗治疗的时间窗n n药物优化后患者仍有严重运动障碍:n n剂末效应，并且关期少动、强直、震颤和/或步态障碍严重 n n严重异动症n n运动波动显著n n药物难治性震颤DBS治疗的时间窗治疗的时间窗10 - 20% of PD patientsDBS治疗的时间窗治疗的时间窗 Not Yet Not Yet ReadyReadyWindow OpenWindow OpenWindow Window ClosedClosed药物种类药物种类1-21-23-53-5VariableVariable每日左旋多每日左旋多巴服药次数巴服药次数2-32-35+5+VariableVariable优化后的药优化后的药物并发症物并发症NoNo剂末效应、运动波动剂末效应、运动波动剂末效应、运动波动剂末效应、运动波动异动症异动症异动症异动症WW开期差开期差开期差开期差痴呆痴呆痴呆痴呆可能的可能的DBSDBS适应症适应症NoNoYesYesNoNo国外帕金森病诊疗国外帕金森病诊疗实例分析实例分析 病例病例1：：n n一个五十岁的管理人员就诊n n主要表现为一年前出现右手静止性震颤、写字过小征、轻度右肩疼痛和步态缓慢。

n n查体显示典型的静止性震颤和右侧半身运动迟缓n n诊断为帕金森病，H-Y分期为1期诊疗策略：诊疗策略：n n医生在面对这样的患者是需要决策是否开是否开始始抗帕金森病药物治疗n n职业要求职业要求较高的患者通常在早期就需要药物治疗n n对于年龄年龄较小的患者尽量避免应用左旋多巴制剂，首选药物为多巴胺能受体激动剂病例病例2：：n n一个三十岁女性出现6个月的帕金森病表现同时伴有抑郁n n其主要临床表现是夜间双足痉挛导致无法入睡，右侧半身的震颤和运动迟缓，睡眠四十五分钟后上述症状消失 诊疗策略：诊疗策略：n n早发早发PD可能有parkin基因突变基因突变n n这种常染色体隐性遗传的PD通常下肢下肢症状比较明显明显，包括足部肌张力障碍睡眠后症状能显著改善n n有parkin基因突变PD比散发PD进展慢，但容易发生左旋多巴诱导异动症异动症因此这些患者应尽可能推迟服用左旋多巴制剂推迟服用左旋多巴制剂，首选多巴胺能受体激动剂n n普拉克索对于伴有抑郁症的帕金森病患者效果较好   病例病例3：：n n一个75岁帕金森病患者病史3年n n出现步态缓慢伴不稳感n n查体牵拉试验后缺乏恢复平衡的能力，H-Y分期为3期。

 诊疗策略：诊疗策略：n n对于对于对于对于70707070岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多岁以上患者应选择左旋多巴制剂而不是多巴胺受体激动剂量巴胺受体激动剂量巴胺受体激动剂量巴胺受体激动剂量n n左旋多巴类比受体激动剂对姿势不稳疗效更好左旋多巴类比受体激动剂对姿势不稳疗效更好n n老年患者服用左旋多巴比服用多巴胺受体激动剂出现老年患者服用左旋多巴比服用多巴胺受体激动剂出现幻觉、困倦和体位性低血压的几率要低幻觉、困倦和体位性低血压的几率要低n n7070岁以上患者比年轻患者发生运动波动和异动症的可岁以上患者比年轻患者发生运动波动和异动症的可能性小n n本例可服用复方多巴，常用剂量为左旋多巴达到本例可服用复方多巴，常用剂量为左旋多巴达到600600－－700700毫克毫克/ /天对于有姿势不稳容易跌倒的患对于有姿势不稳容易跌倒的患对于有姿势不稳容易跌倒的患对于有姿势不稳容易跌倒的患者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者可增加左旋多巴剂量直到姿势不稳得到改善或者出现不良反应者出现不良反应者出现不良反应者出现不良反应。

目的是最大程度避免髋部骨折目的是最大程度避免髋部骨折病例病例4：：n n一个50岁帕金森病患者，病史8年，目前服用信尼麦（25/100，每天四次）和普拉克索（1毫克，每天3次）n n该患者出现运动症状波动（服药3小时后出现剂末效应），无异动症 诊疗策略诊疗策略n n常用方法：将复方多巴从标准片转换为控释片或者合用标准片和控释片由于控释片的吸收没有标准片稳定，可能导致开期延迟n n推荐方法：在一个或者多个复方多巴复方多巴剂量时同时服用恩他卡朋同时服用恩他卡朋以延长左旋多巴的半衰期这样做避免缩短复方多巴的服药间隔，减少每日左旋多巴剂量 病例病例5n n一个75岁帕金森病患者，病史3年，出现严重的痴呆症状n n患者运动症状轻微，后拉试验时可保持平衡n n目前服药为信尼麦（25/100毫克，每天3次）和司立吉林（5毫克，每日一次） 诊疗策略诊疗策略n n帕金森综合症合并痴呆比较常见可能的病因包帕金森综合症合并痴呆比较常见可能的病因包括路易体痴呆，帕金森病合并括路易体痴呆，帕金森病合并ADAD或者额颞叶痴呆或者额颞叶痴呆n nPDPDPDPD合并痴呆合并痴呆合并痴呆合并痴呆容易出现多巴胺能药物的副作用包括容易出现多巴胺能药物的副作用包括困倦、幻觉和体位性低血压，因此应尽可能困倦、幻觉和体位性低血压，因此应尽可能简化简化简化简化其药物治疗方案。

其药物治疗方案n n对合并痴呆的患者不宜服用多巴胺受体激动剂对合并痴呆的患者不宜服用多巴胺受体激动剂复方多巴控释片复方多巴控释片复方多巴控释片复方多巴控释片对这类患者要优于标准片因为可对这类患者要优于标准片因为可以延迟吸收峰以延迟吸收峰n n司立吉林可加重幻觉应该停用司立吉林可加重幻觉应该停用病例病例6n n一个70岁女性患者患PD6年，目前出现视幻觉n n她时常看到有其他人或者动物在她的卧室里，然后她会起身检查是真的有这些人或者是幻觉n n目前服用的药物包括信尼麦25/100（每次一片半，每天四次），培高立特（1毫克，每天四次），金刚烷胺（100毫克，每天2次） 诊疗策略诊疗策略n n幻觉是PD常见并发症，在服用大剂量左旋多巴或者多巴胺受体激动剂的老年患者中更容易出现n n当患者不认为那是幻觉时应该开始治疗n n首先要停用停用抗帕金森病作用较弱而可能加重幻觉的药物，如金刚烷胺金刚烷胺和培高力特培高力特n n如果该患者依然有幻觉可以在睡前服用quetiapine缓解幻觉症状病例病例7n n一名65岁男性PD患者病史7年出现ED，站立时头晕、洗澡时多次晕厥目前的药物时信尼麦25/100每天四次，罗匹西尼4毫克每天4次。

他坐位时血压为95/60mmHg，脉搏60次/分；站立时血压82/60mmHg，脉搏68次/分诊疗策略诊疗策略n n自主神经功能障碍在帕金森病患者比较常见如果是左旋多巴诱发的低血压n n可以适当减少左旋多巴的剂量n n增加饮食中盐的摄取量n n大多数症状性体位性低血压症状性体位性低血压的患者需要米米多君和多君和/或氟氢可的松或氟氢可的松治疗n n万艾可能治疗PD患者的ED，但需要注意该药可以诱发低血压病例病例8n n一名45岁男性PD患者病史12年，已经出现严重的症状波动和异动症n n每隔2小时患者服用1片信尼麦25/100和0.5毫克普拉克索n n有时服药后不起效，有时又出现严重运动障碍n n患者没有认知功能障碍或者幻觉诊疗策略诊疗策略n n年轻PD患者出现严重运动波动后的治疗比较困难该患者在接受外源性左旋多巴补充治疗时中枢的多巴胺能存储和缓冲机制丧失n n一个方法是将10片信尼麦25/100溶解在1升矿泉水（同时加入1克维生素C）该患者每小时服50毫升，这样吸收较好，同时药物浓度波动小n n另一种方法是行双侧丘脑底核DBS手术病例病例9n n一名55岁外科医生患PD3年，右手出现严重的静止性和动作性震颤。

n n目前服用信尼麦25/100每天三次，每次一片；普拉克索1毫克每天三次n n震颤症状略缓解但患者工作要求较高需要更好地控制震颤诊疗策略诊疗策略n n震颤特别是动作性震颤对一小部分PD患者影响较大n n左旋多巴可以缓解震颤但很少能完全消除，在紧张、应激状态下会再次出现n n唯一能消除震颤的方法是DBS手术，可选择丘脑Vim核为手术靶点谢谢，请指正！谢谢，请指正！。