注意力缺失与过动症ADHD一位小儿神经科医师的观点.ppt

注意力缺失與過動症（注意力缺失與過動症（注意力缺失與過動症（注意力缺失與過動症（ADHDADHD））））-------- 一位小兒神經科醫師的觀點一位小兒神經科醫師的觀點一位小兒神經科醫師的觀點一位小兒神經科醫師的觀點 澄清醫院澄清醫院澄清醫院澄清醫院 小兒神經科主任小兒神經科主任小兒神經科主任小兒神經科主任 胡文龍胡文龍胡文龍胡文龍 醫師醫師醫師醫師 大綱•簡介•歷史•診斷•鑑別診斷•診斷方面的爭議點•共病(comorbidity)•ADHD之神經生物學•其他診斷工具•治療•預後簡介•注意力缺失與過動症注意力缺失與過動症 (Attention-deficit-hyperactivity disorder, ADHD)為兒童期最常見之神經行為疾患為兒童期最常見之神經行為疾患•真正原因不明真正原因不明。

目前一般認為可能是因目前一般認為可能是因額葉及基底核之多巴胺傳遞異常額葉及基底核之多巴胺傳遞異常，導致導致的執行功能障礙的執行功能障礙歷史•George Still, 1902: 大多數病童缺乏“道德控制”且無法維持專注力，但是智能正常•Strauss and Lehtinen, 1947: “minimal brain damage syndrome”•Clements and Peters, 1962: “minimal brain dysfunction” 因絕大多數並無腦部損傷，只是功能障礙診斷•目前過動兒的臨床診斷，是根據第四版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)•診斷標準分為兩大類型症狀：一為注意注意力不集中力不集中，一為過動及衝動行為過動及衝動行為注意力缺損注意力缺損(Inattention）） 過動過動 / 衝動性衝動性（（Hyperactive-Impulsive）） 1時常時常無法專注於細節的部份，或在做學校作業或其他的活動時，出現粗心的錯誤 時常時常在座位上玩弄手腳或不好好坐著 2時常時常很難持續專注於工作或遊戲活動 時常時常在教室或是其他必須持續坐著的場合，會任意離開座位 3時常時常看起來好像沒有在聽別人正對他說話的內容 時常時常在不適當的場合，亂跑或爬高爬低 4時常時常沒有辦法遵循指示，也無法完成學校作業或家事 (並不是由於對立性行為或無法了解指示的內容) 時常時常很難安靜地玩或參與休閒活動 5時常時常組織規劃工作及活動有困難 時常時常總是一直在動或是像”被裝上馬達”一般 6時常時常逃避，或不願意，或不喜歡從事需要持續性動腦的工作(例如學校作業或是家庭作業) 時常時常話很多 7時常時常會弄丟工作上或活動所必需的東西 (例如 學校作業，鉛筆，書，工具，或玩具) 時常時常在問題還沒問完前就急著回答 8時常時常很容易受外在刺激影響而分心 時常時常在遊戲中或團體活動中，無法排隊或等待輪流 9時常時常在日常生活中忘東忘西的 時常時常打斷或干擾別人 (例如 插嘴或打斷別人的遊戲) 符合診斷的標準 (需同時符合A、B、C、D、E) A在注意力缺損症狀中，出現大於或等於6項項，且症狀持續出現至少至少6個月個月，致足以達到適應達到適應不良且造成與其應有的發展程度不相符合不良且造成與其應有的發展程度不相符合，才稱為注意力不集中。

在過動／衝動症狀中，出現大於或等於6項項，且症狀持續出現至少至少6個月個月，致足以達到適應達到適應不良且造成與其應有的發展程度不相符合不良且造成與其應有的發展程度不相符合，才稱為過動及衝動 B某些過動／衝動或注意力不集中的症狀，在7歲以前歲以前即出現 C某些症狀在大於或等於2種情境下種情境下出現；如：學校、工作或家裡例如：在學校﹝或工作場所﹞及在家中） D上列症狀必需有明顯證據造成社交、學習或就業的障礙社交、學習或就業的障礙 E需排除排除有廣泛性發展障礙、精神分裂症或其他精神異常及情緒障礙(如：情緒異常，焦慮，分離情緒異常，人格異常) 診斷•目前根據DSM-IV以上診斷標準，ADHD可分三大類： ADHD/I(注意力缺失型注意力缺失型) ADHD/HI(過動及衝動型過動及衝動型) ADHD/C(混和型混和型)診斷•根據DSM-IV診斷標準，使得女性、幼兒及成人的病例增加，而導致 prevalence 上昇： 3-5%(DSM-III-R) to 12%(DSM-IV) (Baumgaertel et al., 1995; Wolraich et al., 1996)診斷•診斷標準中的“時常時常”以及”達到適應不良且達到適應不良且造成與其應有的發展程度不相符合造成與其應有的發展程度不相符合” ，這兩點常易造成個人主觀認定不同。

•但是因此而發展出供老師及家長的各種檢測工具(如The Yale Children’s Inventory, Vanderbit ADHD rating scales for parents and teachers, Child Behavior Checklist…etc )的信度及效度卻有待驗證Nass, 2005)診斷•”達到適應不良且造成與其應有的發展程達到適應不良且造成與其應有的發展程度不相符合度不相符合” --所以所以“非典型的行為卻還不到適應不非典型的行為卻還不到適應不良的程度良的程度” ，並不算是並不算是ADHD --對年紀過小的兒童有不合理的期待對年紀過小的兒童有不合理的期待， 也會造成錯誤診斷為也會造成錯誤診斷為ADHD 診斷•診斷標準C項: 某些症狀在大於或等於大於或等於2種情境種情境下出現；如：學校、工作或家裡 --因為有時一個兒童有可能只在不適當的學校環境下 (也許是班級人數太多 不友善的同學 或缺乏經驗的老師)出現不專心的症狀 --同樣的，一個兒童有可能只在混亂的家庭環境出現不專心的症狀。

診斷•診斷標準D項則再度強調”上列症狀必需有明顯證據造成社交、學習或就業的障礙 診斷•診斷標準E項 ”需排除有廣泛性發展障礙、精神分裂症或其他精神異常及情緒障礙(如：情緒異常、焦慮、分離情緒異常、人格異常) --如一兒童除符合ADHD的診斷標準外，尚且同時符合上述疾病診斷時，則在診斷為ADHD前要先治療上述疾病鑑別診斷•診斷標準E項並未提到，但文獻中有報告過一些會造成ADHD症狀的神經系統疾病，如restless leg syndrome 、睡眠障礙、睡眠呼吸終止症候群、局部癲癇 診斷方面的爭議點•診斷的混淆也來自於下列三因素： 1 發展的可變性(developmental variability) 2 不同情境下，不同的行為表現(inconsistency of behavior of children in different settings) 3 相同環境下，不同時間有不同的行為表現(inconsistency of behavior of children at different times in the same setting)診斷方面的爭議點•特別在學齡前兒童，本來持續專注時間就不長，加上許多此年齡層患者症狀常短暫出現，以致診斷學齡前兒童有ADHD十分困難。

(Blackman, 1999; Palfrey, 1985; Barkley, 1998) 診斷方面的爭議點•治療ADHD的藥物，同時也對憂鬱症、慢性疲勞症候群、睡眠障礙有效因此不可以藉由對藥物有正面反應去反推病人有ADHD 共病(comorbidity)•ADHD患者常合併許多種共病，如： conduct disorders, anxiety disorders, depression, reading disability, learning disability, oppositional- defiant disorders(ODD)等•共病須同時被治療•共病造成研究上的巨大困擾ADHD之神經生物學•隨著影像學、功能影像學、臨床神經生理檢查及分子遺傳學的進歩，提供了進一步了解ADHD的方向•但是篩選病例標準不一致，尤其是共病共病的有無的有無，限制了研究結果的互相比較ADHD之神經生物學•影像學影像學•功能影像學•臨床神經生理檢查•分子遺傳學影像學•大腦皮質結構大腦皮質結構•深層大腦結構•小腦大腦皮質結構•ADHD患童的前額葉體積減少，右側又比左側嚴重。

Castellanos, 1996; Filipek, 1997) 進一步的研究指出是位於前運動區Mostofsky,2002) •上述研究除了合併oppositional-defiant disorder的三個案外，合併其他精神疾患之個案皆被排除大腦皮質結構•有ADHD的病童的總腦容量減少，且灰質容量與症狀嚴重度呈負相關 (Castellanos, 2002)•上述研究並未提及疾病嚴重度和共病的關聯性大腦皮質結構•在上述研究中，腦容量減少在ADHD和對照組隨年齡增加維持穩定比例但是到青少年時，尾核的體積兩者卻差不多•尾核的體積正常化，或許可解釋為什麼青少年的ADHD患者過動及衝動症狀比其小時候較輕深層大腦結構•右側尾核及蒼白球體積減少 (Castellanos, 1996)•上述研究包含有conduct disorder, ODD, anxiety disorder and reading disorder等共病的患者•如去掉conduct disorder, ODD的共病患者， 則發現ADHD與右側前額葉、右側尾核及蒼白球體積減少有更強的關聯性深層大腦結構•ADHD病童左側尾核體積減少 (Filipek, 1997)•上述研究排除掉有共病的患者。

•本研究尚發現對藥物治療有效和無效的個案，彼此有結構上的差異小腦•小腦總體積減少(Castellanos, 1996, 2002) vermis體積減少(Castellanos, 2001; Mostofsky, 1998)•上述差異有可能是因為測量體積方法不同所致•上述研究皆包含各種共病患者•合併mood or anxiety disorder的患者， vermis體積最小ADHD之神經生物學•影像學•功能影像學功能影像學•臨床神經生理檢查•分子遺傳學功能影像學•影響catecholamine levels的藥物可治療ADHD的症狀根據這點，研究集中在frontostriatal circuitry及dopamine pathways 功能影像學•根據功能性MRI 研究發現 ADHD病童在frontostriatal regions有不正常活化現象•隨著成長，正常兒童在ventral frontostriatal regions逐漸活化並增加自我控制•ADHD患童則出現較高的frontal activation 及較低的striatal activation (Durston, 2002) ， 其中已排除嚴重共病患童。

功能影像學•如給予methylphenidate(Ritalin)治療後，行為控制變好，同時frontal activation增加出現於ADHD患童及對照組 striatal activation增加則僅在ADHD患童出現Vaidya, 1998)功能影像學•在Single-photon emission computed tomography (SPECT)研究方面，一研究用TOVA(test of variables of attention)方法測試，結果顯示有共病的ADHD患童的顳葉灌注量差；無共病的ADHD患童則是不顯著的額葉灌注較差此點也許可解釋無共病的ADHD患童對中樞神經活化劑治療效果較佳Lorberboym, 1004)功能影像學•在使用 positron emission tomography(PET)檢測，發現有ADHD的青少年，其striatal activity 較高Ernst, 1999)功能影像學•另一PET研究顯示：ADHD病患大腦的葡萄糖代謝活性，比一般人低 (Zametkin, 1999)功能影像學•用Proton magnetic resonance spectroscopy (MRS)比較N-acetyl-aspartate(NAA), choline, 及creatine(Cre)在右側前額葉及左側striatum含量，發覺在衝動抑制實驗下， ADHD患童NAA/Cre和反應時間呈負相關，表示ADHD患童在衝動抑制時較習慣用到前額葉。

Sparkes, 2004)ADHD之神經生物學•影像學•功能影像學•臨床神經生理檢查臨床神經生理檢查•分子遺傳學臨床神經生理檢查•Event-related potential(ERP)顯示ADHD患童對無關的刺激ERP值振幅較大、潛時較短(Smith, 2003; Falkenstein, 1999) ，但以上研究包含共病患童•另一研究顯示，不管有無共病， ADHD患童對目標反應時間較長，且較常犯粗心錯誤 ERP則顯示無共病 ADHD患童anterior cingulate cortex較少活化 (Fallgater, 2004)ADHD之神經生物學•影像學•功能影像學•臨床神經生理檢查•分子遺傳學分子遺傳學分子遺傳學•二研究顯示ADHD和 SLC6A3有關聯性Waldman, 1998; Cook, 1995) 另二研究則顯示無關Palmer, 1999; Swanson, 2000)分子遺傳學•一研究顯示dopamine D4 receptor gene (DRD4)和ADHD有關Faraone, 2001)其他診斷工具•ADHD到目前仍是依據臨床診斷，目前尚無有效之實驗室或認知測試工具。

•視力及聽力應做初步的篩檢•如果症狀只出現在學校，則須考慮學習障礙及尋求教育補救其他診斷工具•一般說來，在評估ADHD患童時，除特殊情況外，並不需要例行性常規測試其他診斷工具•實驗室檢查實驗室檢查•腦電圖•睡眠檢查•影像學檢查實驗室檢查•先由病史及身體檢查初步判別，ADHD症狀是否可能由甲狀腺功能亢進或低下、苯酮尿症、鉛中毒引起 (Rovet, 2002; Suresh, 1999; Antshel, 2003; Eppright, 1997)•補充鐵劑可能對ADHD患童有幫助 即使患童不缺鐵)(Sever, 1997)其他診斷工具•實驗室檢查•腦電圖腦電圖•睡眠檢查•影像學檢查腦電圖•ADHD患童腦電圖出現類癲癇波的比例較高Duane, 2003; Holtmann, 2003)•用抗癲癇藥物抑制類癲癇波後，ADHD症狀減緩Holtmann, 2003; Laporter, 2002)腦電圖•Duane, 1996因此提出需接受腦電圖檢查的時機：有過癲癇發作、周產期窒息、頭部外傷、變幻不定的行為表現或有癲癇家族史其他診斷工具•實驗室檢查•腦電圖•睡眠檢查睡眠檢查•影像學檢查睡眠檢查•一定要問睡眠史，如睡眠史疑有睡眠障礙，或有家族性睡眠障礙史，則需安排睡眠檢查。

Gottlieb, 2003; Thunstrom, 2002; Walters, 2000)其他診斷工具•實驗室檢查•腦電圖•睡眠檢查•影像學檢查影像學檢查影像學檢查•ADHD患童少有少有作影像學檢查的適應症 •但是ADHD曾被報告過和下列疾病有關聯性 head trauma, prematurity, perinatal injury, neurofibromatosis (Ferring, 2000; Cooke, 2003; Toft, 1999; Rosser, 2003)治療•藥物治療 中樞神經活化劑（CNS Stimulant） 　非中樞神經活化劑（Non-Stimulant medications） •非藥物治療　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物回饋法　另類療法 藥物治療•1930, Charles Bradley: 在許多病童接受腰椎穿刺後，給予服用benzedrine (an amphetamine)以止頭痛雖然頭痛出現機會差不多，但部份原本就有學習及行為問題的病童，他們的老師卻發現在服藥期間學習及行為問題都有改善Gross, 1995)藥物治療•接下來的大規模試驗，把benzedrine給予智力正常但有學習及行為問題的學童服用，結果發現學習進步、學習興趣提升、行為及社會互動進步及自我控制能力增強。

(Bradley, 1937)　藥物治療•但當時醫界及學校對兒童長期服藥接受度不高，直到1960年代methylphenidate(ritalin) 被發現對ADHD有效後，中樞神經活化劑才逐漸被醫師及家長接受Clements, 1962)藥物治療•在1990到1998間，診斷為ADHD的病童增加3.7倍，而從5到18歲兒童接受中樞神經活化劑治療的比例由1.15%增加為4.2% 治療•藥物治療 中樞神經活化劑（中樞神經活化劑（CNS Stimulant）） 　非中樞神經活化劑（Non-Stimulant medications） •非藥物治療　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物回饋法　另類療法 中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•中樞神經活化劑乃擬交感神經藥物，可同時作用在中樞及週邊神經，以刺激多巴胺及正甲狀腺素傳遞•中樞神經活化劑已被證明可以改善認知能力、課業表現、及行為表現Barkley, 1977; Famularo, 1987; Rapport, 1988)中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•Konrad, 2004發現在一群有共病的ADHD患童中，ritalin劑量和警覺、集中注意力及持續專注力呈正向線性相關；而自我控制能力則低劑量時增加，中劑量時反而變差。

•此種不同劑量對不同的認知及行為有不同的影響，或許可用藥物在不同區域的腦部作用不同來解釋Solanto, 2002)中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•最常見的副作用為食慾減退及睡眠障礙(Green, 2001)•較少見的副作用尚有情緒障礙及嗜睡(Wilens, 1992)•還有可能影響心跳及血壓，不過此種影響在健康兒童並無臨床意義Brown, 1984; Short, 2004)中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•有報告認為會加重tic disorder ，但後來的研究卻認為不一定Spencer, 1999)•有報告擔心接受治療的兒童，將來濫用藥物的風險較高Biederman, 1995) 後來同一研究團隊發現，接受中樞神經活化劑治療的ADHD患童，長大後反而較少濫用藥物Biederman, 1999)中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•有報告認為中樞神經活化劑會導致身高較矮(Safer, 1972) ，其他人則認為沒有差別Gross, 1976)•最終MTA Cooperative Group, 2004提出有可能導致身高較矮，並且發現如果是有”藥物假期”的話，此種可能性會降低。

中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•最常用的中樞神經活化劑，包括methylphenidate(Ritalin), Dextroamphetamine, and mixed salts of L- and D-amphetamine•以上雖然皆屬於中樞神經活化劑，但藥理機轉皆稍有不同，藥效也不同Greenhill, 1998)中樞神經活化劑（CNS Stimulant）•有些藥有長效型及短效型，兩種藥效何者較好並無定論Fitzpatrick, 1992; Pelham, 1987, 1990)Methylphenidate (Ritalin)利他能•Ritalin的副作用比amphetamine少(Efron, 1997)•服用後1至3小時血中濃度達最高，半生期為3小時 起始劑量為 0.3mg/kg ， 早上服用一次；若效果不彰，則兩週後可增加到0.6mg/kg ，一天兩次或一次Methylphenidate (Ritalin)利他能•為方便服藥，有長效劑型問世 (Concerta,專思達) 血中最高濃度於服用後6-8小時達到， 一天一次•如劑量已到達1-2mg/kg ，而臨床效果仍不顯著，則考慮換藥。

Dexmethylphenidate•乃為Methylphenidate的異構物，有PET研究顯示Dexmethylphenidate專門結合於基底核的dopamine transporter；而Methylphenidate則顯示廣泛非特異性結合Ding, 1995)•Keating, 2002則證明兩者對ADHD一樣有效，但是Dexmethylphenidate藥效持續較久Dextroamphetamine•血中濃度於服用後1-2.5小時達到，半生期為10-12小時Atomoxetine•為Norepinephrine-specific reuptake inhibitor ，和ritalin一樣有效，且較不抑制食慾 •美國FDA於2005年要求於罐上加註警語 可能會導致自殺的想法產生治療•藥物治療 中樞神經活化劑（CNS Stimulant） 　非中樞神經活化劑（非中樞神經活化劑（Non-Stimulant medications）） •非藥物治療　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物回饋法　另類療法 非中樞神經活化劑•有30%ADHD的患童對中樞神經活化劑效果不佳，其中大多數是合併anxiety or depression共病的患者。

Spencer, 1996)•對中樞神經活化劑效果不佳，要考慮是否診斷不正確非中樞神經活化劑•有研究顯示不同的SLC6A3 gene組合， 對Ritalin反應不同Loo, 2003; Rhode, 2003; Winsberg, 1999)Tricyclic Antidepressants (TCAs)•主要為Desipramine 在一合併共病的研究中，顯示和中樞神經活化劑效果相當(Biederman, 1989) ，且在改善行為方面效果較好Rapport, 1993)Desipramine•半生期平均為17.1 小時，治療ADHD有效劑量比治療depression低且較速效Green, 1999)•但有數例悴死報告(Riddle, 1991)Alpha-Adrenergic Agonists•Clonidine 及Guanfacine為其中最常用者，但臨床研究少•最適用於合併有tic disorder 及Tourette syndrome共病的患者Leckman, 1991)Alpha-Adrenergic Agonists•Clonidine 和 Ritalin共用曾出現致死報告。

Fenichel, 1995)治療•藥物治療 中樞神經活化劑（CNS Stimulant） 　非中樞神經活化劑（Non-Stimulant medications） •非藥物治療非藥物治療　　　　　　　　　　　　　　　　　　生物回饋法　另類療法 Nonpharmacologic Therapies 非藥物治療非藥物治療•ADHD的作功課環境要盡量減少干擾， 書桌要收拾整齊在教室的座位最好能獨立且在前排靠近老師處Shaywitz, 1984)•MTA Cooperative Group 1999結論為對於ADHD症狀，中樞神經活化劑比行為治療有效Nonpharmacologic Therapies 非藥物治療非藥物治療•而中樞神經活化劑合併行為治療比單用中樞神經活化劑可以多改善社會技巧 但對於ADHD其他症狀則效果一樣Nonpharmacologic Therapies 非藥物治療非藥物治療•Robinson, 2004指出，在ADHD患童中，42%只接受中樞神經活化劑 32%接受中樞神經活化劑加上psychotherapy or mental health counseling 10.8%只接受psychotherapy or mental health counseling 15%未接受任何治療。

預後•ADHD會持續到成人期，但是症狀會變的較不明顯Hart, 1995)•診斷成人ADHD除依賴診斷標準外，尚須詢問小時候的病史Weiss, 2002)•有ADHD的青少年及成人發生車禍比例較高此一事實表示ADHD在青少年及成人仍是一嚴重的問題Barkley, 1993)Thank You for Your ATTENTION ！。