临床放射生物效应.docx

本文格式为Word版，下载可任意编辑临床放射生物效应 其次章 临床放射生物学概论 放射生物学主要是研究电离辐射对生物体的作用，而肿瘤临床放射生物学是在放射生物根基理论研究的根基上，探讨人类肿瘤及正常组织在放射治疗中的放射生物学问题的学科，例如有关电离辐射是怎样使一个肿瘤歼灭的以及它的过程怎样?如何提高它的效能?又如何来裁减正常组织的损伤和降低全身回响等问题其涉及范围较广，主要从以下三方面对肿瘤放射治疗产生影响：①供给了放射治疗的理论根基，如肿瘤及正常组织的增殖和修复、氧效应的影响、辐射分子生物学与肿瘤放疗的关系等；②通过放射生物学的研究有助于放射治疗中新的治疗方法的建立，如放射增敏剂和放射防护剂的应用、不同分割照射方法的建立、高LET射线的应用等；③辅助确定临床放射治疗筹划，如不同分割照射中和不同剂量率照射的治疗筹划转换、并用化疗或放射增敏剂等本章只简要介绍与肿瘤放射治疗关系较为紧密的问题 第一节 电离辐射对生物体的作用 一、辐射生物效应的时间标尺 要理解辐射的生物效应应首先了解辐射生物效应的时间标尺 (the time-scale of effects in radiation biology)，即不同水平生物效应的发生时间、依次和过程。

首先是物理吸收过程(在10秒左右终止)，然后是化学过程(时间稍长)DNA残基的存在时间为10 -3 -15 -5 一10秒,因此在生物学方面，细胞死亡需数天到数月，辐射致癌作用需数年，而可遗传的损伤需经数代才能查看到图2-1说领略这一点 图2-1 生物系统受照射后辐射效应的时间标尺 电离辐射对任何生物体的照射都将启动一系列的变化过程(这个变化过程时间差异分外大)，大致可分为物理、化学和生物变化三个阶段 （一）物理阶段 主要指带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用一个高速电子穿过DNA分子大约只需10 －18 秒，而穿过一个哺乳动物细胞那么只用10 －14 秒左右因此它主要与轨道电子相互 作用，将原子中的一些电子逐出(电离)，并使原子或分子内的其他电子进人更高的能量水平(激发)假设能量足够，这些次级电子可以激发或电离与其邻近的其他原子，从而导致级联电离事情一个1Oμm体积的细胞，每吸收lGy的照射剂量将发生超过10次的电离 在放射生物学中，X射线由光子构成的概念特别重要假设X射线被生物物质所吸收，那么能量就会在组织和细胞中沉积。

这种能量的沉积是以分散、不连续的能量包(“packets”of energy)形式，非平匀性地沉积下来的一束X射线中的能量可被量子化为多个大的能量包，每个包的能量大到足以打断化学键而最终引起一系列生物学事情电离辐射与非电离辐射的主要识别在于单个能量包的大小，而不是射线所含的总能量一个简朴的计算即可解释这一点例如，单次4Gy的X射线的全身照射在大量处境下将是致死的这一剂量，对一名体重7Okg的正常人而言，所代表的能量吸收只相当于67卡(caI)这一能量的微弱还可用多种方式来说明:若转化成热量，只代表温度升高0·002℃，几乎没有任何危害一致的能量以热的形式被吸收，只相当于喝一口热咖啡 热能或机械能能量的吸收是平匀的，需很大的能量才能使生物体产生损伤而X射线的潜力是它的作用不在于所吸收的总能量的大小，而在于单个能量包的大小在光子的生物效应中，假设光子能量超过124eV(波长小于10cm)，就会使生物物质发生电离 （二）化学阶段 指受损伤的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学回响的时期电离和激发导致化学键的断裂和自由基（free radicals）的形成(即破损的分子)这些自由基是高度活跃的，参与一系列的回响，最终导致电荷回归平衡。

自由基回响在射线照射后约lms内全部完成化学阶段的重要特点是除掉回响(scavenging reactions)之间的竞争，如灭活自由基的琉基化合物，以及导致生物学上重要分子稳定化学变化的固定回响 fixation reactions) （三）生物阶段 包括全体的继发过程开头是与残存化学损伤作用的酶回响，大量的损伤，如DNA损伤都会被告成地修复，微小片面不能修复的损伤最终将会导致细胞死亡细胞死亡需要确定时间，实际上小剂量照射以后细胞在死亡之前可以举行几次有丝分裂 正是由于干细胞的杀灭，以及随之而来的干细胞的损失，使正常组织在受照射后的头几 －6 5 周或头几个月就会展现损伤的表现，如皮肤或黏膜破损、肠黏膜袒露和造血系统损伤在正常组织和肿瘤内都存在细胞杀灭的继发效应，即代偿性的细胞增殖；在随后的一些时间，受照射的正常组织会展现晚期回响这包括受到照射的皮肤毛细血管扩张，各类软组织或脏器的纤维化，中枢神经(脑或脊髓)受照射部位损伤和血管损伤更晚的放射损伤表现为展现继发肿瘤(辐射致癌)可查看到的电离辐射效应甚至可以延长到受照射后大量年 二、电离辐射的直接作用和间接作用 电离辐射的生物效应主要由对DNA的损伤所致，DNA是关键靶。

任何形式的辐射，都有可能直接与细胞内的布局发生作用，直接或间接地损伤细胞DNA，导致细胞死亡 1.直接作用 电离辐射直接将能量传递给生物分子，引起电离和激发，导致分子布局的变更和生物活性的流失此时，射线对生物分子的作用是随机的，但生物分子在吸收辐射能量后所形成的损伤往往局限于分子的确定部位或较弱的化学键上若以RH代表人体组织的有机分子，射线直接使RH电离产生有机自由基R.，造成生物分子损伤，这损伤可因与巯基（-SH）化合物的作用而修复，但若组织内富氧，那么R.可与O2作用而产生RO2，使生物分子损伤，这种损伤不易修复 2.间接作用 射线直接作用于细胞内外的水，引起水分子的活化和自由基的生成，然后通过自由基再作用于生物分子，造成它们的损伤，这样的作用方式称间接作用其过程是射线使水分子激发、超激发和电离，产生H2O、H、H2O、OH、H3O和自由电子，并产生性质特别活跃的中性自由基OH.、H.、HO2.和具极强氧化才能的H2O2，这些产物可破坏正常分子布局而使生物靶受损伤低LET射线（X、γ、电子）在缺氧状态下照射水只产生OH.和H.自由基，而在有氧处境下尚可产生HO2.和H2O2，而高LET射线照射时，不管在有氧或缺氧处境下，都能产生OH.、H.、HO2.和H2O2，从中可见低LET射线对氧的凭借性大。

同时，高LET射线形成的电离轨迹极为密集，通过DNA分子时可产生大量的能量贮存，因而即使在缺氧处境下亦可产生直接效应，高LET射线可产生不成修复的双链断裂DNA损伤的直接作用和间接作用机制见图2-2 + + --- 图2-2 DNA损伤的直接作用和间接作用 注：直接作用：DNA分子和一个吸收一个光子后的运动电子相互作用 间接作用：吸收一个光子后的运动电子和一个水分子相互作用，产生一个自由基HO?并对DNA产生损伤估计沿DNA分子距离轴心2nm的一个圆柱内产生的自由基能攻击DNA对低LET辐射，间接作用占优势 其次节 电离辐射的细胞效应 一、辐射诱导的DNA损伤及修复 有大量研究证据显示，DNA是引起一系列放射生物学效应(包括细胞死亡、突变和致癌作用)的关键靶脱氧核糖核酸(DNA)是双螺旋布局的大分子，由两条链组成细胞受X射线照射后大量单链会发生断裂,然而，在完整的DNA，单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作用，由于它们很轻易以对侧的互补链为模板使损伤得到修复，但假设是错误修复那么可能产生突变 假设DNA的两条链都发生断裂，但彼此是分开的(间隔一段距离)，也很轻易发生修复，因两处断裂的修复是分别举行的。

相反，假设两条链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或仅间隔几个碱基对，这时可能会发生双链断裂双链断裂是电离辐射在染色体上所致的最关键损伤，两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死亡、突变致癌作用 在DNA的两条链上，可以有多种形式的双链断裂和不同种类的末端基团形成在受照射细胞中，双链断裂大约是单链断裂的0.04倍，与照射剂量呈线性关系，说明是由电离辐射的单击所致双链断裂可以通过两个根本过程被修复，同源重组和非同源重组(homologous recombination and non homologous recombination) 二、细胞死亡的概念 （一）细胞杀灭的随机性 细胞群经照射后，产生片面细胞死亡，但细胞死亡是随机分布的，即假设在100个细胞组成的细胞群中，那么经100次可产生致死性损伤的照射并不能杀灭全部100个细胞，而按平均值计算，其中37个细胞未被击中，37个细胞仅被击中一次，18个细胞被击中2次，6个细胞被击中3次，一个细胞可能被击中4或5次因此细胞死亡呈随机分布，使细胞成活率和剂量之间呈半对数关系 辐射造成的细胞死亡常见于那些不断举行分裂的细胞，但也见于那些不举行分裂的细胞。

不举行分裂的细胞放射敏感性很低，或者说具有很强的抗拒性，一般而言，研究中所提及的均是那些不断增殖的细胞细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不成修复的损伤所致 辐射所致的细胞死亡是细胞被照射后的主要的生物效应，以增殖性细胞死亡和间期性细胞死亡(细胞凋亡)两种形式表达 1．增殖性细胞死亡(reproductive cell death)或有丝分裂死亡(mitotic death) 指细胞受照射后一段时间内，仍持续保持形态的完整，甚至还保持代谢的功能，直至几个细胞周期以后才死亡增殖性细胞死亡是最常见的细胞死亡形式，受照射后损伤何时表达与不同的组织有关，也与组织的更新速度有关 2．间期性细胞死亡(interphase death—apoptosis) 间期性细胞死亡与细胞周期无关，它不同于增殖性细胞死亡，其一般发生在照射后几小时内，这造成一种印象，貌似这种死亡形式的细胞放射敏感性较高，在临床上，最典型的间期性死亡的细胞是淋巴细胞 （二）、细胞死亡的机制 1．DNA是关键靶 相对于细胞浆而言，辐射引起细胞死亡的敏感部位是在细胞核测验察觉:细胞浆受到大量的α粒子(相当于25OGy)照射，对细胞增殖几乎没有影响，相反只要很少的α粒子(射程1一2μm)进入细胞核就能导致细胞死亡。

有证据显示，核膜也可能是作用部位实际上这两种观点并不彼此排斥，由于一片面DNA在细胞周期的某些时相与核膜是精细相连的 2．凋亡 (apoptosis) “凋亡”一词，首先被Kerr wllie和Curri所使用，作为放射所引起的细胞死亡形式，它是高度细胞类型凭借性的淋巴细胞更易于通过凋亡途径发生放射后的快速细胞死亡而在大多数肿瘤细胞照射后是否流失了再繁殖完整性那么是最重要的 三、细胞存活曲线 — 10 —。