固体分散体的类型ppt课件.ppt

第十一章第十一章 固体分散体、包合物和微粒第一节第一节 固体分散体固体分散体一、概述1. 含义u固体分散体：solid dispersion，药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，也称固体分散物u固体分散体是一种制剂的中间体2. 意义（目的、特点）增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；控制药物释放（速度、部位）；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；液体药物固体化；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，增加药物的稳定性固体分散体可作为“中中间间体体”，制成各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还可直接制成滴丸药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象缺点： 载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难药物药物固体分散体固体分散体颗粒颗粒片剂片剂 胶囊胶囊加工加工颗粒颗粒二、载体材料二、载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性PEGPVP表面活性剂类 有机酸类糖类、多元醇类ECEudragit RL、 Eudragit RS脂质类CAP、HPMCP、CMECEudragit L、 Eudragit S1. 水溶性载体材料水溶性载体材料nPEG类 常用PEG4000、PEG6000； 熔点低 5560； 可显著提高药物的溶出速率； 多采用熔融法；nPVP类 熔点高265，常用溶剂法； 易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感； 常用PVP-k30;n表面活性剂类 含聚氧乙烯基，泊洛沙姆188、SDS、Tween-80 ； 载药量大；n有机酸类 枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸等 材料溶于水，不溶于有机溶剂；n n糖类 右旋糖酐、半乳糖、蔗糖； 常于PEG类联合应用；n n醇类 甘露醇、木糖醇、山梨醇 适用于剂量小、熔点高的药物；n n尿素 极易溶于水； 多用于利尿类难溶性药物制备固体分散体；2. 难溶性载体材料难溶性载体材料n纤维素类 EC； 溶剂蒸发法； 用于缓释制剂； 可在EC中加入致孔剂（HPC、PEG、PVP）调节释放速度；n聚丙烯酸树脂类 Eudragit E、 Eudragit RL、 Eudragit RS； 肠液中不溶，在胃液中可溶胀，溶剂蒸发法，缓释固体分散体的材料。

也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率n脂质类 胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等 应采用熔融法制备3. 肠溶型载体材料肠溶型载体材料n纤维素类 CAP 、 HPMCP 、 CMEC ； 不溶于胃液，但均能溶于肠液中 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体； 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果n聚丙烯酸树脂类 Eudragit L、 Eudragit S 多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型1. 速释型固体分散体u载体为强亲水性u原理（1）药物的存在状态增加药物的分散程度；分子分散 无定形分散 微晶分散（2）载体的作用n提高了药物的溶解度；n提高药物的可润湿性；n保证了药物的高度分散性；n载体对药物的抑晶性；2. 缓（控）释型固体分散体n原理：3. 肠溶性固体分散体n 载体为 肠溶性载体四、制备方法四、制备方法1. 熔融法u过程：u 关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形 成， 药物高度分散，而非粗晶u 适用于熔点低或对热稳定的药物和载体，PEG、枸橼酸、泊洛沙姆等u 可用此法制备滴丸。

2. 溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）n n过程：n n 除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥等；3. 溶剂-熔融法n 药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得n适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等但只适用于剂量小于50mg的药物n凡适用熔融法的载体材料均可采用4. 其它方法n溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥n研磨法：五、固体分散体的验证n固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查的首要项目n 溶出速率测定：n热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量法（DSC）nX射线衍射法nIRnNMR第二节第二节 滴丸滴丸1. 含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂 （固体分散体制成滴丸）主要供口服我国独有剂型；中药滴丸占 75%速效救心丸 复方丹参滴丸2. 特点u 工艺方面 设备简单、操作方便，工序少，生产成本低于同品种片剂的50%； 主药在基质中分散均匀，溶散时限、含量、重量差异、外观稳定； 药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易水解、挥发性药物 不需粉碎，车间无粉尘uu 剂型方面溶散时限短，515分钟；生物利用度高；稳定性高；体积小，重量轻，便于携带；舌下含服，起效快，生物利用度高；单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使用；改善眼、耳、鼻、牙的用药；3. 滴丸剂的种类速效、高效滴丸： 水溶性基质，熔融法。

如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗效不减缓释、控释滴丸： 氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天放一颗包衣滴丸 可包糖衣、薄膜衣溶液滴丸 水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸，如洗必泰滴丸，消毒硬胶囊滴丸 可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊 栓剂滴丸 氯霉素耳丸（7mg）、 肠溶滴丸 滴丸片：滴丸 进行压片脂质体滴丸靶向滴丸4. 基质含义水溶性基质： PEG类（PEG9300最佳、PEG4000、PEG6000）、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸钠、Polexamer188等非水溶性基质： 硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等混合基质 国内常用PEG6000加适量硬脂酸调熔点5. 冷凝液要求：主药、基质不得溶于其中，密度得适中 水溶性：适用于非水溶性基质的滴丸 水、不同浓度的乙醇 油性： 二甲硅油、液体石蜡、液体石蜡、植物油、6. 滴丸的制备：滴丸机7. 质量检查大小均匀、色泽一致，无黏连现象；应除去滴丸表面的冷凝介质；重量差异限度溶散时限：照“崩解时限检查法”按片剂的装置，但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；除另有规定外，取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。

如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定 以明胶为基质的滴丸，可该在人工胃液中进行检查第三节第三节 包合物包合物一、概述一、概述1. 含义u包合物：inclusion compound, 药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的非键型络合物（复合物）分子胶囊、分子胶束、分子包衣）u主分子：包合材料，具包合作用的外层分子；具空穴u客分子：u包和过程是物理过程，不存在离子键、共价键或配位键等化学键；n包合物作为“中间体”，可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等1） 增加药物的溶解度 （2） 增加药物的稳定性 易氧化的或水解的药物2. 包合的意义（目的、优点）包合的意义（目的、优点）（3） 液体药物粉末化（4）防止挥发性成分挥发（5） 减少剌激 降低毒副作用（6）遮盖药物的臭味二、包合材料1. 环糊精（CD）n淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物n葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成；n 6（或7、8）个分别称为-CD、-CD、-CDn立体结构为上宽下窄、两端开口环状中空圆筒形；空洞内部疏水-CD的结构环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基仲羟基仲羟基n可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。

n-CD空洞大小合适，水中溶解度为18.5g/L（限制其应用），最易从水中析出结晶，且随着温度升高溶解度增大可吸收，无毒各种环糊精的性质 -CD在不同温度的水中溶解度温温 度度（）20406080100溶溶解解度度（g/L）1837801832562. 环糊精衍生物n-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改造”n水溶性环糊精衍生物： M-CD、HP-CD 、葡萄糖基-CD 增加难溶性药物溶解度n疏水性环糊精衍生物： E-CD 用作水溶性药物的包合材料，降低溶解度，达到缓释三、包合方法三、包合方法 药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可药物可先溶于有机溶剂1. 饱和水溶液法（共沉淀法、重结晶法）2. 研磨法（捏合法）3. 超声波法4. 冷冻干燥法5. 喷雾干燥法四、包合物验证四、包合物验证n相溶解度法 测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成nX射线衍射法n热分析法：DTA 、 DSCnIRnNMRn荧光光谱法第四节第四节 微粒微粒一一 概述概述1. 含义n n微型包囊技术微型包囊技术： 微囊化微囊化；药库型药库型n n微微球球：若若使使药药物物溶溶解解或或分分散散在在高高分分子子材材料料中中，形形成成骨架型骨架型的微小球状实体。

的微小球状实体 基质型基质型n n微微球球(microspheres)(microspheres)和和微微囊囊(microcapsules)(microcapsules)大大小小介于介于1 1250m250m，统称为，统称为微粒微粒( (microparticlesmicroparticles) )2. 微囊的意义 (1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性： 易氧化、对水敏感、易挥发 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 控制药物释放速率 (7) 使药物浓集于靶区 抗癌药微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等 微球一般制成混悬剂供口服、皮下植入或关节腔内注射，主要目的是缓释长效另外，实现靶向国内上市产品：全氟丙烷人血白蛋白微球注射液注射用利培酮微球 注射用醋酸奥曲肽微球 注射用醋酸亮丙瑞林微球 二、囊芯物和囊材（载体）1. 囊芯u固体、液体u附加剂：稀释剂、阻滞剂、增塑剂等囊材(1) 天然高分子材料u常用，无毒、成膜性好u明胶 可生物降解，无抗原性；生物相容； (酸）、B（碱）型 用量为20100g/L。

u 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/Lu海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材u壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性u蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等u 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/Lu海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材u壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性u蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等u 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/Lu海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材u壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性u蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等（2）半合成高分子材料n n 毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易水解、不宜高温处理，临用现配CMC-NaCAPEC、MC、HPMC（3）合成高分子材料u 生物不降解和生物可降解u生物可降解： 无毒，成膜好，可用于注射； 有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇酸嵌段共聚物（PLA-PEG）等 PLA、PLGA（FDA已经批准） 三、制备方法1. 物理化学法（相分离法）n原理：液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液相中析出。

n微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步 相分离法中的微囊化步骤示意图 a 囊心物分散在液体介质中 b 加入囊材 c 囊材的凝聚沉积 d 囊材的固化 （1）单凝聚法n高分子囊材（如明胶、CAP、CMC）溶液中，加入凝聚剂以降低囊材溶解度，使之凝聚成囊药物分散在高分子溶液中，成乳剂或混悬；（药物应难溶于水）凝聚剂：强亲水电解质，硫酸钠、硫酸铵水溶液（盐析）；强亲水性非电解质，乙醇、丙酮（脱水剂）凝聚是可逆的；条件改变（如加水稀释），可恢复；需固化（硬化）注：此处明胶为A型明胶。