海洋天然产物研究与新药开发.pdf

海洋天然产物研究与新药开发 - 1 - 海洋天然产物研究与新药开发 史清文， 李力更， 王于方 （河北医科大学药学院天然药物化学教研室） 摘摘 要要：：近年来海洋天然产物越来越引起科学家们的关注在浩瀚的海洋中存在着大量超乎人们 想象的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的次生代谢产物海洋天然产物已成为发现 重要先导药物的主要源泉本文主要探讨近年来发现的重要的海洋天然活性产物以及在新药开发 所起的作用 Research of marine natural products New drugs; Research and development 生命起源于海洋，海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间，也 是目前资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域海洋生物的多样性加之特殊 的生活环境注定了海洋生物次生代谢产物的多样性在浩瀚的海洋中一定存在着大量超乎人们 想象的化学结构新颖、活性多种多样、作用机制独特的次生代谢产物近30年来，海洋天然产 物越来越受到重视，已经成为发现重要先导药物的主要源泉和研制开发新药的基础[1-3]国内也 曾有专家对海洋天然产物研究的历史、现状和未来等做了一定的介绍[4,5]，本文主要探讨近年来 发现的可能作为先导化合物的海洋天然活性产物。

1 具有抗肿瘤活性的海洋天然产物 大量研究表明海洋生物的次生代谢产物中很多具有非常好的抗肿瘤活性，而抗肿瘤药物的 研究也是目前药物研究与开发中的重中之重专家预言：新一代抗癌药物很可能就来自海洋 海洋大环内酯类化合物大多具有一定的抗癌活性Ecteinascidin 743（Et-743，1）是从海洋 被囊动物红树海鞘 Ecteinascidia turbinata 中发现的含有四氢异喹啉的大环内酯类生物碱， 近来 研究表明它对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著疗效[6]，在美国已 进入了III期临床而且用于乳腺癌的III期临床研究已取得了很好的结果 2007年9月欧盟已批准该 药 （商品名Yondelis） 用于晚期软组织肿瘤的治疗 目前已从海洋代谢物中发现26个Ecteinascidin 海洋天然产物研究与新药开发 - 2 - 743的类似物，希望有更多新的发现苔藓虫素（Bryostain-1，2）是1982年从采集于加利福尼 海湾的总合草苔虫中分离得到的[7]，对急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及HL 260白血病均有明 显的诱导分化作用并抑制其生长，目前已完成80多例II期临床研究。

研究表明，苔藓虫素类化 合物除了直接杀死癌细胞外还能促进造血功能，是一类极有希望的低毒性抗癌药物2008年从 新西兰海绵Mycale sp.和M. hentscheli中分得的Peloruside A（3）具有抗肿瘤细胞毒性且与紫杉醇 类似的作用机制[8]从Amphidinium属不同的菌株培养液中分离得到45个含12~26元环不等的大 环内酯类化合物Amphidinolides，如：Amphidinolides B、C、J、H、N（4~8）和Amphidinolide B4 （9） ，它们大多具有很强的细胞毒性，对L1210和KB细胞的IC50最低分别可达到0.14 ng/mL和0.06 ng/mL[9]从海洋甲藻Prorocentrum sp.中分离出来两个含有17元环的大环内酯类细胞毒素 Formosalides A和B（10、11），其分子结构中的双键均为顺式并含四氢吡喃环和四氢呋喃环， 还含有一个14个碳的侧链[10]体外实验表明Formosalides A and B有很好的抗人类T细胞白血病 淋巴瘤 （LD50分别为0.54、 0.43 µg/mL） 和DLD-1恶性腺瘤活性 （LD50 分别为： 40、 2.73 µg/mL） 。

化合物1~11的结构式见图1 H3C CH3 O O HO H3C N NH N S O O O O H3C H H OH HO O O H3C CH3 H 1 OO O O OH COOMe OH H HO OH O O O MeOOC O CH3 O 2 O H3CO OHO OCH3 OH O OH OCH3 HO 3 O O O HO OH O OHOH O OH O OH OH O O O O H H OH H H 45 O O HO OH OOH 6 O O HO OH OOH 7 O OH O O HO OH OOH 9 O HO OH OH O 8 HO OH O OH O OH O H O O O O OH OH H3C R OH CH3 HO 10 R=OH 11 R=OCH3 图图1 化合物化合物1~11的结构的结构 Fig. 1 Structures of compounds 1~11 海洋天然产物研究与新药开发 - 3 - 脱氢膜海鞘素（Dehydrodidemnin B，12，图2）是来自海鞘Aplidium albicans的一种抗肿瘤 海洋环肽化合物，对甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴瘤、肾癌等的体内外试验均表现出广泛 的抗肿瘤活性，其特点是可以直接杀死癌细胞，活性是紫杉醇（Taxol）的80倍且没有心脏毒性。

1991年被投入到抗实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验，目前正进行治疗前列腺癌和膀胱 癌的II期临床试验，已有400多病人得到了治疗西班牙的Pharma Mar公司于2005年宣布脱氢膜 海鞘素（商品名：Aplidin）是目前最有希望进入医药市场的海洋药物[11] O O NH ONH N O O O OH N CH3 O O OMe NH O N N O O O O 12 图图2 Dehydrodidemnin B的结构的结构 Fig. 2 Structure of Dehydrodidemnin B（（Aplidin）） 很多海洋聚醚类化合物也有很强的抗肿瘤细胞活性 如2005年从海洋藻类Karenia mikimotoi 中分离出的聚醚Gymnocin B（13），其分子结构中含有15个连续的饱和醚环，这是迄今已知含 连续醚环数量最多的聚醚类化合物[12]，Gymnocin B在1.7 µg/mL即显示了对小鼠白血病细胞P388 的细胞毒作用从采集于新西兰深海的海绵Lissodendoryx sp.中分离得到4个骨架异构化聚醚 Halichondrin B类化合物（15~18），在对体外小鼠白血病细胞P388活性试验中，这些化合物与 Halichondrin B（14）一样都有非常好的活性，而且结构与活性关系研究证明影响生物活性的部 位主要是C1~C30之间的结构，而这几个化合物在此部位均具有相同的结构[13]。

化合物13~18的 结构见图3 O O O HH O H H O H Me H Me O HHH O H H O H H O H H O H H O H H O O O OH H H H O Me H H H H O Me HOH Me OH 13 海洋天然产物研究与新药开发 - 4 - O O O OO O O O O O O O O O O O OH HO HO 130 19 38 44 14 O 44 15 O OHO Cl O 44 16 O HO O O 44 17 O O O 44 18 O O O 图图3 化合物化合物13~18的结构的结构 Fig. 3 Structures of compounds 13~18 2007年从生长在西太平洋巴布亚新几内亚海域海绵Diacarnus levii中分离得到的具有细胞 毒性的、含过氧链降倍半萜类化合物Diacarnoxides A和B（19、20，图4）[14]生物活性实验显 示Diacarnoxide B（20）在缺氧条件下对MCF-7和MDA-MB-231等乳腺癌细胞具有细胞毒性 （MCF-7：常氧组IC50=13.8µM，缺氧组IC50=6.6µM；MDA-MB-231：常氧组IC50=13.3µM，缺 氧组IC50=5.6 µM），研究还发现结构中存在的过氧基团使活性增加。

这也是第一个与广泛应用 于研究缺氧细胞毒素替拉扎明（Tirapazamine）结构完全不同类型的缺氧细胞毒素 O O COOR 19 R=CH3 20 R=H 图图4 化合物化合物Diacarnoxides A和和B结构结构 Fig. 4 Structures of compounds Diacarnoxides A and B 从新西兰海绵 Latrunculia sp.中发现了三个属于 Discorhabdins 类生物碱的二次代谢产物 (+)-(6R,8S)-1-Thiomethyldiscorhabdin G*/I（21）和一对对映体 16α,17α-Dehydrodiscorhabdin W （22、23），生物活性实验表明它们具有非常强烈的抗大鼠白血病 P388 恶性肿瘤细胞抗增殖活 性（IC50分别为 0.28、0.45µM）[15]最近有报道[16]发现从海绵 Xestospongia sp.中得到两个分子 中含二聚四氢四喹啉结构的生物碱即同时含有 Ecteinascidin 结构和 Renieramycin 结构的天然产 物 Renieramycins T 和 U（24、25），生物活性试验表明 Renieramycins T（24）显示了对几种人 类肿瘤细胞很强的细胞毒性（IC50值范围在 4.7~98 nM）。

化合物 21~25 的结构见图 5 海洋天然产物研究与新药开发 - 5 - H N NH+ O H N H3CS S O 21 H N NH+ O H N S O 22 Br H N N O H N S OBr H N NH+ O H N S O 23 Br H N N O H N S OBr N N OR1 H3C O O H OCH3 H CH3 O CN CH3 O O H H OCH3 CH3 R2 24 R1=R2=H 25 R1=H R2=OH 图图5 化合物化合物21~25的的结构结构 Fig. 5 Structures of compounds 21~25 从海洋链霉菌（Marine Streptomycetes）中发现两个新颖结构的抗肿瘤抗生素化合物 Chinikomycins A和B（26、27，图6），后者实际为前者的醌式结构[17]体外抗肿瘤活性实验表 明此二化合物对包括肺癌细胞系LXFA629L和LXFL529L、乳腺癌细胞系MAXF401NL、黑色素 瘤细胞系MEXF462NL、肾肿瘤细胞系RXF944L和子宫癌细胞系UXF1138L等人体肿瘤细胞有明 显的抑制作用。

O H N N H O OHO Cl O H N N H O OHO Cl OH OH O O 2627 图图 6 化合物化合物 Chinikomycins A 和和 B 的结构的结构 Fig. 6 Structures of compounds Chinikomycins A and B 从海洋微生物菌株Chaetomium globosum中分离到七个新的分子中含有吡喃环结构的化合 物Chaetomugilins I~O（28~34），生物活性试验表明这几个化合物均有明显抑制P388、HL-60、 L1210和KB等肿瘤细胞增殖的作用[18]从海绵Rhabdastrella globostellata中又分离到11个新的异 臭椿烷（Isomalabaricane）类三萜化合物（35~45），抗肿瘤试验表明这些三萜类化合物都具有 非常强的抗小鼠淋巴瘤L5178Y细胞活性，但对人宫颈癌HeLa细胞和大鼠嗜铬细胞瘤PC-12仅有 中等强度的活性甚至没有活性[19]化合物28~45的结构见图7 海洋天然产物研究与新药开发 - 6 - OR Cl O OH O H 28 R=OH 29 R=H OR。