立普妥-产品知识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,立普妥产品知识,学习要点,立普妥的药效学机制,主要药代动力学特点,总体安全性,肝脏和骨骼肌安全性,禁忌使用的临床情况,主要的药物相互作用,说明书区分不同他汀,适应证,高胆固醇血症,：,原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症,(,杂合子型,),或混合性高脂血症患者在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法,(,如,LDL,血浆透析法,),合用或单独使用（当无其它治疗手段时）冠心病,：,冠心病或冠心病等危症,(,如：糖尿病,症状性动脉粥样硬化性疾病等,),合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，适用于：,降低非致死性心肌梗死的风险,降低致死性和非致死性卒中的风险,降低血管重建术的风险,降低因充血性心力衰竭而住院的风险,降低心绞痛的风险,达峰时间,他汀,达峰时间（,h,）,消除半衰期（,T,1/2,，小时）,阿托伐他汀,1,2,14,（,20,30,）,辛伐他汀,4,4,洛伐他汀,2,3,氟伐他汀,0.5,1,0.5,2.3,普伐他汀,1,1.5,1.3,2.8,瑞舒伐他汀,3,5,19(13,20),减少肝脏胆固醇的合成,立普妥：,HMG-CoA,（,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,）还原酶抑制剂,LDL,的代谢和清除增加,VLDL,转化成,LDL,的量减少,LDL,受体上调,VLDL,的产生减少,TC,LDL-C,和,TG,减少,立普妥,(,阿托伐他汀钙,)作用机制,立普妥的主要药代动力学特性,(,总结,1,),Tmax,血药浓度达峰时间,:,1-2 小时,T1/2,平均血浆清除半衰期：,14,小时,活性代谢产物,:,邻羟和对羟,对,HMG-CoA,还原酶抑制活性半衰期为,20-30,小时,立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？,立普妥的平均,血浆清除半衰期为,14,小时,，明显优于其他他汀类药物（,2-3,小时）。

同时，立普妥的邻羟和对羟代谢产物都具有降脂活性，作用时间更可,长达,20-30,小时,，即对,HMG-CoA,还原酶的抑制作用不仅加强而且明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果人体肝内,P450,酶的平均组成,CYP450,包括许多同工酶,他汀类药物代谢途径,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,体内,30%,以上的药物,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19,活性或非活性,代谢产物通过,胆汁,或尿液排出,硫酸化为无活性产物,从肾排出,P,蛋白水平相互作用,与他汀代谢有关,CYP450,系统诱导剂和抑制剂,CYP3A4,CYP2C9,他汀,诱导剂,抑制剂,他汀,诱导剂,抑制剂,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,苯妥英,苯巴比妥,巴比妥类,利福平,地塞米松,环磷酰胺,卡马西平,曲格列酮,金丝桃,酮康唑，伊曲康唑,氟康唑，红霉素,克拉霉素，阿齐霉素,三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素,A,他克莫司，,硫氮卓酮,维拉帕米，,胺碘酮,咪达唑仑，,西柚汁,，他莫西芬,蛋白酶抑制剂,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,利福平,苯巴比妥,苯妥英,曲格列酮,酮康唑,氟康唑,磺胺苯吡唑,立普妥与氯比格雷合用安全吗？,安全，因为：,1,从理论上看，两者可以安全地同时服用：,虽然立普妥和氯吡格雷都是经,CYP450,代谢。

但是，它们本身并不是,CYP450,的抑制剂或诱导剂，不会影响,CYP450,的活性肝脏,CYP4503A4,表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢,2,种或,2,种以上常规剂量的药物,而且氯吡格雷不仅可以经,CYP4503A4,代谢，也可经,CYP4501A,、,CYP4502B,等代谢2,从循证医学角度已经有,MITRA PLUS,、,INTERACTION,等比较大规模的研究证实两种药物合并使用的安全性3,竞争对手常常引用的,Lau,等人的研究,:,回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法评估血小板功能，其临床意义有限,立普妥的主要药代动力学特性,(,总结,2,),由肝脏的细胞色素酶,P450 3A4,代谢，原药及代谢产物主要从胆汁中排泄，,2%,经尿排泄,肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响,肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度,立普妥的总体安全性特点是什么,?,最常见的不良反应为,:,鼻咽炎,8.3%,、关节痛,6.9%,、腹泻,6.8%,、四肢痛,6.0%,、泌尿道感染,5.7%,、消化不良,4.7%,、恶心,4.0%,、骨骼肌痛,3.8%,、肌肉痉挛,3.6%,、肌痛,3.5%,、失眠,3.0%,、咽喉痛,2.3%,。

任何剂量发生率,2%,且高于安慰剂组的临床不良反应,）,常见（,1/100,，,1/10,）；,少见（,1/1000,，,1/100,）；,罕见（,1/10000,，,1/1000,）；,非常罕见（,1/10000,）,关于肝脏安全性，,立普妥有哪些特点？,肝酶升高通常是,轻微、一过性的，多发生在服药后的,12,周以内，,一般不需要中断治疗,均与,剂量相关,并且都是,可逆性,的，减量或停药后约,1,个月,左右即可恢复至治疗前水平或正常,具有临床意义的血清转氨酶（,AST,和,/,或,ALT,）持续升高,(2,次或,2,次以上超过正常值上限,3,倍,),的发生率为,0.7,关于肝脏安全性，服用立普妥有哪些注意事项？,开始治疗前,建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测在使用立普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和,/,或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗如没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗如果转氨酶,持续升高,超过正常值,3,倍以上，建议减低剂量或停用本品,.,对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人的具体情况而决定,慎用,于,过量饮酒和,/,或曾有肝脏疾病史的患者,禁忌,:,活动性肝病患者，可包括不明原因的,AST,和,/,或,ALT,持续升高者；,立普妥的骨骼肌安全性特点是什么,?,2.5,的病人出现血清磷酸肌酸激酶,(CPK),升高大于正常上限,3,倍,有,0.4,的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限,10,倍,立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。

肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗对于骨骼肌安全性,服用立普妥有哪些注意事项？,慎用于,易感横纹肌溶解症,的患者,应在治疗前测定,CPK,：,肾,损害病史,甲状腺功能低下,个人或家族遗传性肌病史,既往他汀或贝特类药物肌损伤史,既往肝病史和/或大量饮酒,对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断该项检查的必要性,若基线CPK水平明显升高,（超过正常上限5倍），,不应,开始治疗,治疗期间,如何监测骨骼肌安全性,?,肌病定义：肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶,CPK,超过正常值上限,10,倍以上（,说明书,）,如果,肌肉症状严重,，引起日常不适，即使,CPK,水平,5,倍正常上限，也应考虑终止治疗,若症状缓解，,CPK,水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始,如临床上发生,CPK,水平超过正常,上限,10,倍或确诊,/,疑诊横纹肌溶解症,时，必须停用阿托伐他汀,剧烈运动或发热会使,CPK,增加，不应测定,CPK,立普妥的禁忌症,活动性肝脏疾病，可包括原因不明,的肝脏转氨酶持续升高,已知对本品任何成份,过敏,妊娠。

本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药孕妇服用本品可能对胎儿造成损害对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕且已被告知潜在危害者可以处方立普妥哺乳期妇女,特殊人群患者，服用立普妥有特殊要求吗？,老年人：,年龄,65,岁以上及,75,岁以上的老年人,有效性及安全性与年轻受试者无差异,但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高性别：,血药浓度存在性别差异,（Cmax,女性比男性高,约20%,而AUC,女性较男性,低10%）然而临床应用中，降低,LDL-C,作用没有临床意义的性别差异,儿童：,本品应只由专科医生在儿童,/,青少年中使用本品在儿童的治疗经验仅限于少数,(10,到,17,岁,),杂合子家族性高脂血症；,推荐起始剂量为,10mg/,日，,20mg/,日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行立普妥用于儿童,/,青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实尚无本品对该人群生长发育的安全性资料肾功能不全患者：,肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降,LDL-C,作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量血液透析患者：,尽管仍未对终未期肾病的患者进行研究，由于这个药物与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。

如何服用立普妥？,病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制,，在整个治疗期间也应维持合理膳食应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整剂量,常用的起始剂量为10 mg 每日一次剂量调整时间间隔应为4 周或更长最大剂量为80 mg 每日一次阿托伐他汀每日用量可在,一天内的任何时间一次服用,，并,不受进餐影响,治疗,2,周内可见明显疗效，治疗,4,周内可见最大疗效长期治疗可维持疗效,若用立普妥调脂治疗,4-6,周已达标，是否需长期治疗？,胆固醇合成是始终进行的所以他汀的服用必须是长期的他汀不仅能够降脂，还可以稳定逆转斑块，降低长期心脑血管事件的发生研究表明，他汀使用十年以上仍在继续获益中国成人血脂异常治疗指南,第四部分（治疗进程监测）也指出,“,达标后继续治疗,并定期监测有关指标根据病人的具体情况确定是否进行剂量调整,”,立普妥药物相互作用,细胞色素,P450 3A4,强抑制剂，如：,克拉霉素、蛋白酶抑制剂、伊曲康唑联,立普妥与,CYP3A4,强抑制剂合,用药可引起阿托伐他汀血浆药物浓度升高，药物相互作用取决于不同产品对,CYP3A4,的影响程度,葡萄柚汁,包含抑制细胞色素,P4503A4,的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血药浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过,1.2,升）,环孢菌素,使阿托伐他汀血浆药物浓度增加，发生肌病的危险性增加，,立普妥与环孢菌素应避免联合应用,利福平和其他细胞色素,P450 3A4,诱导剂,立普妥与细胞色素,P450 3A4,诱导剂（如依法韦仑、利福平）联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。

建议立普妥与利福平同时给药吉非罗齐,HMG-CoA,还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病,/,横纹肌溶解发生的风险增高，因此,立普妥与吉非罗齐应避免联合应用其他贝特类药物,已知,HMG-CoA,还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，,立普妥的服用应谨慎,烟酸,当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高在这一情况下，应考虑减低立普妥的服用剂量,地高辛,当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约,20%,，患者服用地高辛时应适当地监测口服避孕药,与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇的药时曲线下面积,AUC,约,30%,和,20%,当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到,。