药剂学-2a课件.ppt

5/4/2022116:06:040制剂制剂(zhj)(zhj)中药物的化学降解途径中药物的化学降解途径0000第一页，共六十五页药剂学-2a 223:59:350一、水解(shuji)1. 酯类药物的水解在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反响加速特别在碱性溶液(rngy)中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进行完全第二页，共六十五页药剂学-2a 323:59:350盐酸普鲁卡因(p l k yn)的水解对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇酯类水解，往往使溶液的的pH下降下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环硝酸毛果芸香碱第三页，共六十五页药剂学-2a 423:59:350其他(qt)易水解的酯类药物盐酸盐酸(yn sun)普普鲁卡因鲁卡因硫酸硫酸(li sun)阿阿托品托品洛伐他汀 辛伐他汀 第四页，共六十五页药剂学-2a 523:59:3502.酰胺类药物的水解(shuji)酰胺类水解酰胺类水解(shuji)酸酸+胺胺属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物素类、巴比妥类等药物。

此外如利多卡因、对乙酰氨基酚扑热息痛此外如利多卡因、对乙酰氨基酚扑热息痛等也属此类药物等也属此类药物第五页，共六十五页药剂学-2a 623:59:350氯霉素的水解(shuji)氯霉素水溶液在pH7以下，主要(zhyo)是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸pH的影响：pH27， pH对水解速度影响不大；pH 6 ， 最稳定；pH8，水解加速脱氯的水解作用 温度的影响温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能(knng)进一步发生分解生成对硝基苯甲醇光的影响光的影响水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀第六页，共六十五页药剂学-2a 723:59:350青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解(shuji)产物为氨苄青霉酰胺酸头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效青霉素青霉素头孢唑啉头孢唑啉第七页，共六十五页药剂学-2a 823:59:350巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解有些(yuxi)酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应空间效应，故不易水解。

利多卡因利多卡因第八页，共六十五页药剂学-2a 923:59:350三其它药物(yow)的水解阿糖胞苷在酸性(sun xn)溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷在碱性溶液中，嘧啶环破裂嘧啶环破裂，水解速度加快另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用降解，主要也是水解作用第九页，共六十五页药剂学-2a 1023:59:350二、氧化(ynghu)药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅(bjn)效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品第十页，共六十五页药剂学-2a 1123:59:350易氧化(ynghu)药物的结构酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类肾上腺素肾上腺素维生素维生素C盐酸盐酸(yn sun)氯丙嗪氯丙嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶第十一页，共六十五页药剂学-2a 1223:59:3501.酚类药物(yow)第十二页，共六十五页药剂学-2a 1323:59:350维生素维生素C 抗坏血酸抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2.烯醇类第十三页，共六十五页。

药剂学-2a 1423:59:350维生素C的氧化(ynghu)第十四页，共六十五页药剂学-2a 1523:59:350维C的氧化(ynghu)2,3,-二酮古罗糖酸L-丁糖酸第十五页，共六十五页药剂学-2a 1623:59:3505.其他(qt)类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林第十六页，共六十五页药剂学-2a 1723:59:350盐盐酸酸(yn sun)异异丙丙嗪嗪盐盐酸酸(yn sun)氯氯丙丙嗪嗪冬眠冬眠(dngmin)灵灵 23噻嗪类第十七页，共六十五页药剂学-2a 1823:59:350第十八页，共六十五页药剂学-2a 1923:59:3503.光降解药物(yow)遇光分解光降解常伴有氧化作用第十九页，共六十五页药剂学-2a 2023:59:3504.其他(qt)反响1.异构化异构化一般分两种 :光学光学异构 (optical isomerization)几何几何异构(geometric isomerization) 通常药物(yow)异构化后，生理活性降低或消失降低或消失第二十页，共六十五页药剂学-2a 2123:59:350光学(gungxu)异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。

左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右(zuyu)产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性因此，应选择适宜的pH左旋莨菪碱也可能外消旋化外消旋化反响经动力学研究系一级反响第二十一页，共六十五页药剂学-2a 2223:59:350差向异构差向异构化指具有多个多个(du )不对称碳原子上不对称碳原子上的基团发生异构化的现象的基团发生异构化的现象四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低第二十二页，共六十五页药剂学-2a 2323:59:350几何异构化有些有机药物(yow)，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差异维生素A的活性形式是全反式(all-trans)在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低维生素维生素A,全反式全反式第二十三页，共六十五页药剂学-2a 2423:59:3502聚合(jh)聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反响(fnyng)，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反响(fnyng)形成二聚物。

此过程可继续下去形成高聚物据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反响(fnyng) 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可防止聚合，使本品在一定时间内稳定第二十四页，共六十五页药剂学-2a 2523:59:3503脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因碳酸氢钠(tn sun qn n)注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳 第二十五页，共六十五页药剂学-2a 2623:59:350脱水:葡萄糖乳糖5-羟甲基糖醛与其他药物和辅料作用:复方制剂中主药之间反响；亚硫酸氢钠+肾上腺素；阿司匹林硬脂酸镁；复原(hun yun)糖伯胺/仲胺褐色产物；第二十六页，共六十五页药剂学-2a 2723:59:350三、药物及制剂(zhj)的物理稳定性1.无定型药物的结晶无定型放置稳定型；2.晶型转变多晶型药物温度，湿度，压力变化转变3.蒸发硝酸甘油室温下蒸气压高含量；参加(jir)辅料修饰:PEG，-CD；第二十七页，共六十五页。

药剂学-2a 2823:59:3504.制剂的变化(binhu)和老化溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH；混悬剂:不可逆沉降、晶型转变乳剂:分层、破裂、转相；片剂:溶出速率改变、崩解度；栓剂:硬化硬化，熔点；微囊脂质体:泄露；老化老化:药物及辅料理化性质(xngzh)的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；第二十八页，共六十五页药剂学-2a 2923:59:350微生物学(wi shn w xu)稳定含糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象(xinxing)；黏度、均匀度改变；注射剂热原，含菌量；致敏性；防止措施:参加防腐剂.第二十九页，共六十五页药剂学-2a 5/4/20223016:06:040第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因影响药物制剂稳定性的因素素(yn s)(yn s)及稳定化方法及稳定化方法第三十页，共六十五页药剂学-2a 3123:59:350影响(yngxing)药物制剂稳定性的因素处方因素pH值酸碱催化溶剂离子强度外表(biomin)活性剂基质或赋形剂外界(wiji)因素1.温度温度2.光线光线3.空气空气4.金属离子金属离子5.湿度和水分湿度和水分6.包装材料包装材料第三十一页，共六十五页。

药剂学-2a 3223:59:3501.pH值的影响(yngxing)1pH值对药物水解的影响 药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH- KW=H+OH- 其中K速度常数； K0参与反响的水分子的催化速度常数； KH+氢离子催化速度常数； KOH-氢氧根离子(lz)催化速度常数； KW水的离子积 浓度；第三十二页，共六十五页药剂学-2a 3323:59:350酸催化：k=kH+ - pH 碱催化：k=kOH- + kw + pH 以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示即药物(yow)在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm pHm=1/2pkW - 1/2lg(k OH-/ kH+)第三十三页，共六十五页药剂学-2a 3423:59:350pH速度图速度图lgk最稳定最稳定pH，以，以pHm表示硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度(sd)图与V型相似第三十四页，共六十五页药剂学-2a 3523:59:350 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一局部呈S型。

这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式(xngsh)即质子型和游离碱型存在 37 C普鲁卡因普鲁卡因(p l k yn)pH-速速度图度图第三十五页，共六十五页药剂学-2a 3623:59:350 令令R R COORCOOR代表普鲁卡因游离代表普鲁卡因游离(yul)(yul)碱，碱，R R COOR H+COOR H+代代表质子型普鲁卡因，那么水解反响式可写成：表质子型普鲁卡因，那么水解反响式可写成： “S曲线(qxin)的含义第三十六页，共六十五页药剂学-2a 3723:59:350故动力学速度方程为：故动力学速度方程为：速度速度 = kH+R COORH+H+k R COORH+ + kOH-R COORH+OH- +k OH-R COOROH- 式中，式中，kH+，kOH- 质子型普鲁卡因专属酸催化质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数和碱催化二级速度常数(chngsh)； k 质子型普鲁卡因一级速度常数；质子型普鲁卡因一级速度常数； k OH- 普鲁卡因游离碱专属碱催化二级普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数速度常数 第三十七页，共六十五页药剂学-2a 3823:59:350 根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2.5以以下下主主要要(zhyo)为为 质质 子子 型型 普普 鲁鲁 卡卡 因因 的的 专专 属属 酸酸 催催 化化 ， 而而 在在pH5.58.5时时，是是质质子子型型的的碱碱催催化化。

曲曲线线S型型局局部部是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果在在pH12以以上。