第四章主要组织相容性复合体及其编码分子讲课课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,第四章主要组织相容性复合体及其编码分子,优选第四章主要组织相容性复合体及其编码分子,,,,教学目标,,,掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概念与功能,,熟悉MHCI和MHCII的分布与功能,,,,组织相容性：器官或组织移植时供者与受者之间相互接受、容纳的程度移植成功与否是由供者与受者细胞表面组织抗原和特异性决定的组织相容性（移植）抗原 : 位于个体细胞表面，代表个体特异性，能引起移植排斥反应的抗原第一节 概 述,,,组织相容性抗原系统,主要组织相容性抗原（MHA）,次要组织相容性抗原,引起强烈而迅速,,排斥反应,,引起弱而慢的排,,斥反应,,第一节 概 述,,,主要组织相容性复合体（MHC）,：,,编码主要组织相容性抗原的基因群,。

由其编码的细胞表面抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答反应、免疫调节有关人类MHA又称为人类白细胞抗原（HLA)HLA复合体：,编码人类白细胞抗原或HLA抗原的基因群H-2 抗原：小鼠的MHC抗原,,,注意,,MHC通常代表基因，而MHC分子或主要组织相容性抗原是基因编码产物,,,但专指某一动物时，MHC可同时代表基因和抗原，如小鼠MHC又称为H2，既可代表鼠的MHC，也可指其编码分子第一节 主要组织相容性复合体,人类MHC又称HLA复合体，是一组紧密连锁的,,基因群结构十分复杂在染色体上的定位,,位于人第6号染色体短臂，全长约为3600kb，共224个基因座位H2复合体位于小鼠第17号染色体基因分类三类,,,一）MHCI类基因,,集中在远离着丝点的,,一端，由近远依次为B、C、A 三个座位，其产物称MHCI类抗原（分子）一、MHC的基因结构,,,二）MHCII类基因,,位于近着丝点一端，,,由近远依次为DP、DQ、DR三个亚区，结构最复杂，其产物称MHCII类抗原（分子）三）MHCⅢ类基因,,位于MHCI类与II类基因之间，主要包括编码补体成分（C4、C2、B因子）、抗原加工提呈相关分子及炎症相关分子（肿瘤坏死因子、热休克蛋白）等免疫分子的基因。

二、MHC的遗传特征,一）高度多态性,,多态性指MHC存在多个基因座，每个基因座上存在多个等位基因对个体，染色体上任一基因座位最多只能有两个等位基因，它们分别来自父、母双方的同源染色体而在随机婚配的群体中，同一基因座位可存在多个等位基因，编码多种基因产物的现象多态性反映了群体中不同个体同一基因座位上基因存在的差别1、多态性的产生,,主要是多基因座、复等位基因的存在和基因共显性表达的结果1）多基因座,,基因座位,,指各个基因在染色体上所占的位置等位基因,,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因经典的MHCⅠ类基因有A、B、C三个座位；经典MHCⅡ类基因有DP、DQ、,,DR三个亚区1、多态性的产生,,（1）多基因座,,（2）复等位基因,,在群体中，位于同一基因座的不同基因系列MHC的每一基因座位均存在众多的复等位基因，是形成MHC基因多态性的根本原因3）共显性,,一对等位基因均显性表达HLA复合体上每一对等位基因均为共显性基因，均能编码表达特异性HLA抗原分子共显性表达极大地增加了人群中,,HLA表达的多样性，此为HLA表型,,多态性的重要原因同种异体器官移植成败很大程度上取决于供者和受者之间HLA的型别的匹配程度。

MHCI类分子参与对内源性抗原的处理与提呈在肾脏移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次为HLADR、HLAB、HLAA组织相容性（移植）抗原 : 位于个体细胞表面，代表个体特异性，能引起移植排斥反应的抗原熟悉MHCI和MHCII的分布与功能,,淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织人类MHA又称为人类白细胞抗原（HLA)重链（α）共形成5个结构域，即,,（二）参与免疫应答的调节,,1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择二、HLA异常表达和临床疾病,,第二节 MHC编码的分子,,HLA分型可作为亲子鉴定和个体识别的依据抗原肽-MHCI类分子复合物,,二倍体（diploid）,,淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到90~100%、70~75%、80~90%，5年成活率已达到80~90%、60~65%、50~60%。

带有某种HLA型别不代表一定会患病②两个单元型完全不同的几率为25%；,多态性现象,复等位基因,同源染色体 等位基因,A2,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,A,（6#）,B,（6#）,,,共显性表达,除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小A2,A10,B40,B16,A1,A2,B8,B35,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,个体A,B,个体B,HLA 分子：A2， A10， B40，B16,,,2,、多态性的意义,,,（,1,）赋予种群适应多变环境的能力2,）调控机体免疫应答的能力使不同个体对特定抗原的应答能力存在差异）,,（,3,）,个体的终身遗传标志个体识别及亲缘鉴定）,,（,4,）寻找同种器官移植供体的依据依据,HLA,配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法在中国人群中，非血缘关系,HLA,配型的概率是,1/400— 1/10,，,000,，在较为罕见的,HLA,型中，配型的概率只有几万甚至几十万分之一二）单元型遗传,,单元型 HLA基因在一条染色体上的组合 。

单元型遗传在遗传过程中，HLA复合体是以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代子女的HLA单元型一条来自父亲，一条来自母亲因此，亲代与子代之间必有一个单元型相同，也只能有一个单元型相同二）单元型遗传,,同胞之间HLA单元型的型别存在3种可能①两个单元型完全相同的几率为25%；,,②两个单元型完全不同的几率为25%；,,③有一个单元型相同的几率为50%基因型由两个同源单元型组成，其编码产物为表型 D3,,B6,,C8,,A2,,,D5,,B7,,C10,,A1,单元型：D3B6C8A2 单元型：D5B7C10A1,同源染色体,基因型：D3D5B6B7C8C10A2A1,,,完全不配合,完全配合,部分配合,HLA,家系遗传示意图,父,母,a,a,a,a,b,b,b,c,c,c,c,d,d,d,,,,,三）连锁不平衡,指两个基因座位上的某些等位基因，同时出现在一条染色体上的实际频率与随机出现的频率之间的差异HLA复合体各等位基因在群体遗传中都有各自的基因频率基因频率群体中某一特定等位基因与该基因座中全部基因总和的比例单元型基因并非随机组合，而是某些基因总是较多地一起出现，而某些基因又较少在一起出现，表现出连锁不平衡。

第二节 MHC编码的分子,由,MHC,编码的蛋白分子称为MHC分子或MHC抗原，在人类也称为人类白细胞抗原,（HLA）,,,一、MHC分子的分布,,MHCI类分子分布于体内所有有核细胞（含血小板、网织红细胞）表面淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织成熟的红细胞一般不表达一、MHC分子的分布,,MHCII类分子主要分布于抗原呈递细胞（单核巨噬细胞、树突状细胞、B细胞）、活化T细胞表面MHCⅢ类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子包括补体成分（如C2、C4、B因子）、肿瘤坏死因子（TNF）、热休克蛋白（HSP）等MHC分子的分布,MHCI表达于,,所有有核细胞,,血小板,,网织红细胞,,不表达于,,神经细胞,,成熟的红细胞,,滋养层细胞,MHCII表达于,,免疫细胞，包括,,B细胞,,巨噬细胞,,树突状细胞,,胸腺上皮细胞,,血管内皮细胞,,活化的T细胞,,,对个体，染色体上任一基因座位最多只能有两个等位基因，它们分别来自父、母双方的同源染色体淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织供者血液中含有高效价的此类抗体，也可引起输血反应。

MHCI类分子分布于体内所有有核细胞（含血小板、网织红细胞）表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用同卵双胞胎﹥同胞﹥亲属﹥无血缘关系个体,,HLAⅡ类抗原的α链和β链各自均有4个结构域，即位于细胞膜外的2个功能区（α1，α2和β1，β2）、1个跨膜区和1个胞内区沟槽内可容纳812个氨基酸残基组成的抗原短肽MHC II类分子参与外源性抗原的处理与提呈MHC通过抗原提呈、MHC的限制性、参与T细胞分化发育和活化、建立自身耐受等诸多环节调节、影响免疫应答1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择移植成功与否是由供者与受者细胞表面组织抗原和特异性决定的2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性,,这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用同源染色体 等位基因,,某些自身免疫病的靶细胞，可异常表达HLA II类分子，将自身抗原提呈给免疫细胞，从而出现异常的自身免疫应答，导致自身免疫病。

4）胞内区参与细胞内外信号传递供者血液中含有高效价的此类抗体，也可引起输血反应3）个体的终身遗传标志指两个基因座位上的某些等位基因，同时出现在一条染色体上的实际频率与随机出现的频率之间的差异建立扩大骨髓库和脐血库，可扩大在无亲缘人群个体间寻找合适供体的配型范围，提高适配率二、 MHC分子的结构,,,二、 MHC分子的结构,,,,,,,一、HLA的结构,,一）HLAI类抗原（分子）,,由重链（α）和轻链（β）组,,成的异源二聚体α链由HLAI类基因区编码β链由第15号染色体的基因编码，又称β2微球蛋白（ β2 m）β链以非共价键与α链结合，对于,,HLAI类抗原上的稳定表达十分,,重要重链（α）共形成5个结构域，即,,3个细胞外结构域（α1、α2、α3）1个跨膜区和1个胞内区HLAI类抗原分为4个功能区,,1）肽结合区由远端的α1、α2功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列的变化大沟槽内可容纳812个氨基酸残基组成的抗原短肽2）免疫球蛋白样区由α3与β2 m共同组成，α3与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD8分子识别结合3）跨膜区约含25个氨基酸残基，组成α螺旋穿过脂质双分子层4）胞内区参与细胞内外信号传递。

二） HLAII类抗原（分子）,由α、β链以非共价键构成的异二聚体α链由HLAⅡ类基因A座位编码；β链由HLAⅡ类基因B座位编码HLAⅡ类抗原的α链和β链各自均有4个结构域，即位于细胞膜外的2个功能区（α1，α2和β1，β2）、1个跨膜区和1个胞内区HLAⅡ类抗原可分为4个功能区,,1）肽结合区由远端的α1、β1功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列主变化大由于两条链的末端是开放的，故沟槽内可容纳 (1318个）的氨基酸残基组成的抗原肽2）免疫球蛋白样区由α2、β2共同组成，两者均与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD4分子识别结合3）跨膜区两条链借此结构将HLAⅡ类抗原结合锚定在细胞膜上4）胞内区参与细胞内、外信号的传递1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择建立扩大骨髓库和脐血库，可扩大在无亲缘人群个体间寻找合适供体的配型范围，提高适配率未与自身抗原肽MHC分子复合物结合的单阳性细胞才能继续发育为成熟的T细胞，此为阴性选择1 2 3 4,,CD4+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHCⅡ分子，称为MHCⅡ类限制性。

HLA复合体各等位基因在群体遗传中都有各自的基因频率这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用由重链（α）和轻链（β）组,,（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立,,基因型由两个同源单元型组成，其编码产物为表型 2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性,,基因型由两个同源单元型组成，其编码产物为表型 2、阴性选择经阳性选择的T细胞与APC表面的自身抗原肽MHC分子复合物结合，被激活后发生凋亡或失能；,,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点共显性表达极大地增加了人群中,,1、HLAI类分子异常表达,,1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到90~100%、70~75%、80~90%，5年成活率已达到80~90%、60~65%、50~60%三、MHC分子的免疫功能,,（一）参与加工呈递抗原,,MHCI类分子参与对内源性抗原的处理与提呈内源性抗原肽与靶细胞内的MHCI类分子结合，形成内源性抗原肽 MHCI分子复合物，表达于靶细胞表面，提呈给CD8+T细胞。

MHC II类分子参与外源性抗原的处理与提呈外源性抗原与APC内MHC II类分子结合，形成外源性抗原肽 MHC II类分子复合物，表达于APC表面，提呈给CD4+T细胞1、,合成,进入,分泌小泡,抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,,,,,,,,,,,转运体,加工、修饰,抗原肽-MHCI类分子复合物,分泌小泡,,,HLA-I,类和,II,类分子在结构、组织分布和功能上各有特点HLA抗原类别,分子结构,肽结合结构域,表达特点,组织分布,功能,I类 A、B、C,Α链45kD,,（β2m12kD）,α1 α2,共显性,所有有核细胞表面,识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用II类 DP、DQ、DR,Α链45kD,,Β2m 28kD,α 1,,β1,共显性,APC，活化的T细胞,,识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用二）参与T细胞限制性识别,,1、MHC限制性T细胞抗原受体（TCR）在识别抗原肽的同时，还需识别抗原肽结合的同基因型MHC分子的现象即具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用CD8+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHCI分子，称为MHCI类限制性；,,CD4+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHCⅡ分子，称为MHCⅡ类限制性。

二）参与免疫应答的调节,,1、MHC分子、抗原肽、TCR,,在呈递细胞或靶细胞与T细胞表面之间形成三元体结构，MHCI、 II类分子分别识别并结合表面的CD8、CD4分子，以稳定此三元体结构，使免疫应答能够启动2、 MHC限制性免疫细胞相互作用时，只有当双方的MHC分子一致时，免疫过程才能发生的现象Tc靶细胞 ThB细胞,,,2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性,,,（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立,,T细胞必须在胸腺中经过阳性选择和阴性选择才能发育为成熟的T细胞，MHC分子参与这两种选择1、阳性选择CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHCII 或MHCI类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择T细胞通过阳性选择获得MHC限制性三）参与T细胞分化及自身耐受的建立,,2、阴性选择经阳性选择的T细胞与APC表面的自身抗原肽MHC分子复合物结合，被激活后发生凋亡或失能；未与自身抗原肽MHC分子复合物结合的单阳性细胞才能继续发育为成熟的T细胞，此为阴性选择T细胞通过阴性选择获得对自身抗原的耐受性四）参与免疫应答的调节,,MHC,通过抗原提呈、MHC的限制性、参与T细胞分化发育和活化、建立自身耐受等诸多环节调节、影响免疫应答。

第三节 HLA,与医学,一、 HLA与器官移植,,同种异体器官移植成败很大程度上取决于供者和受者之间HLA的型别的匹配程度即组织相容的程度HLA是诱导移植排斥反应的主要抗原通常移植物存活率由高到低的顺序是,,同卵双胞胎﹥同胞﹥亲属﹥无血缘关系个体,,,在肾脏移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次为HLADR、HLAB、HLAA在骨髓移植中，为了预防移植物抗宿主病，保证移植的成功，一般选择HLA完全相同者作为供者目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到90~100%、70~75%、80~90%，5年成活率已达到80~90%、60~65%、50~60%建立扩大骨髓库和脐血库，可扩大在无亲缘人群个体间寻找合适供体的配型范围，提高适配率二、HLA异常表达和临床疾病,,1、HLAI类分子异常表达,,许多肿瘤细胞表面HLAI类分子表达减弱或缺失，以致不能有效激活CD8+Tc细胞，使肿瘤细胞容易逃避免疫监视2、HLA II类分子异常表达,,某些自身免疫病的靶细胞，可异常表达HLA II类分子，将自身抗原提呈给免疫细胞，从而出现异常的自身免疫应答，导致自身免疫病如I型糖尿病患者的胰岛β细胞有HLA II类分子异常表达。

三、HLA与疾病的关联,,HLA基因是第一个被发现与疾病有明确关系的遗传系统已发现50多种人类疾病与HLA相关如强直性脊柱炎患者90％以上携带HLAB27基因而正常人群携带者仅约9%25%胰岛素依赖性糖尿病患者携带HLADR3/DR4.,,分析HLA有助于某些疾病的诊断和发病机制的研究带有某种HLA型别不代表一定会患病ankylosing spondylitis (B27),,强直性脊柱炎,,,Dermatitis Herpetiformis:   Mouth Mucosa (,DR3,),,,四、HLA与法医学,,由于HLA复合体具有高度多态性，所以在无血缘关系的人群中，HLA表型完全相同的几率几乎为零每个人的HLA基因型和表型出生后即已确立，并伴随终生HLA分型技术已成为法医学识别个体特异性遗传标志的重要手段HLA分型可作为亲子鉴定和个体识别的依据二倍体（diploid）,生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用A1,A2,B8,B35,A2,A10,B40,B16,父,母,×,a b c d,A2,B35,A2,B40,A1,B8,A10,B16,A2,B35,A2,B40,A1,B8,A10,B16,a d b d c b c a,1 2 3 4,,,五、HLA与输血反应,,非溶血性输血反应临床发现多次接受输血的患者可发生发热、白细胞减少、荨麻疹等。

原因患者在多次接受输血后，体内产生抗白细胞和抗血小板HLA的抗体，从而发生因白细胞或血小板受到破坏而引起的输血反应供者血液中含有高效价的此类抗体，也可引起输血反应因此，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者或不含HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。