固体制剂仿制药研发流程.pdf

产品研发流程图产品研发流程图ＥＲ胶囊剂ＥＲ胶囊剂 第２阶段 活性原料来源 第１阶段 文献搜索 第３阶段 活性原料评估第４阶段 购买活性原料 要求至少两个已批 准的供应商（评估杂 质概况） Ｑ３Ａ 杂质ｃｆ． 创新者的概况 不 要 评 估 原 料 －仍然停留在研发阶段 只用生产用活 性成分第５阶段 活性成分检验 第６阶段 购买原创药 第７阶段 检验原创药 第８阶段 散装活性成分检验 需要磨碎原料吗？ 第９阶段 评估赋形剂第１０阶段 容器密封件系统的选择第１１阶段 评估生产工艺第１２阶段 购买散装活性成药品研发２１ 步 Ｑ３Ｃ －残留溶剂检查 每３个月从最小包装尺寸到最大包装尺寸购买一个新的批次 （每种剂量）产品研发流程图 产品研发流程图 ＥＲ胶囊剂 第１３阶段 分析评估 （完成含量验证） 第１４阶段 用验证批进行工艺优化第１５阶段 放大生产第１６阶段 工艺确认 第１７阶段 关键批（３）生产第１８阶段 ＡＮＤＡ递交前审计 为ＰＯ放大生产和ＰＱ批准备完整的书面方案 （Ｑ６Ａ要求影响了研发） 第１９Ａ阶段 ＡＮＤＡ递交 第１９Ｂ阶段 准备研发报告 第２０阶段 工艺验证和统计报告 （对３个商业批） 第２１阶段 重大变更之后要求工艺再验证（检查ＳＵＰＡＣ） 工艺验证批表示头三个执行批 （相同的批量和活性原料批号） 审核所有的原始数据 研发和实验室笔记本评估所有的过度期报告形成产品研发报告的一部分 产品研发指南产品研发指南 配方前 － 胶囊 ＥＲ配方前 － 胶囊 ＥＲ 引言 美国上市的 ANDA 产品的研发指南，注：部分试验或规程可能是不必要的。

各个阶段的顺序可能会发生改变，主要取决于研发中的产品对其它地理区域来讲，可能需要修改这些指导方针研发阶段 产品研发的范围 第第 1 阶段阶段 文献的搜索文献的搜索 文献的搜索 FDA – 信息自由办 美国药典、英国药典、欧洲药典、ＰＤＲ、Martindale, Merck, Florey, Vidal, 核准基准摘要 在网络计算机上进行搜索 电子数据库（关于实验方法、溶出度合成过程、药物杂质、药代动力学和动力学等的文章和出版物） FDA 的药物评估与研究中心 生物研究参数，溶出方法的评估 专利权评估 橙皮书指南 + FDA CDER WWW，专利权顾问 第第 2 阶段阶段 活性成分的来源活性成分的来源 活性原料的来源 美国、 欧洲、 亚洲的国际供应商， 例如，（ACIC-加拿大）（AllChem-英国）（Lek-Czech），（Esteves; Moehs; Uquifa-西班牙）；（Biopharma, S.I.M, Midy-意大利） （Chemcaps, Reddy; Tricon-印度）； （Federa-布鲁塞尔）- 仔细审核供应商的产品目录和数据 潜在的供应商清单 要求供应商的样品，分析报告和标准，至少要全面评估两个供应商 第第 3 阶段阶段 活性原料的评估活性原料的评估 评估潜在的活性原料 至少对两至三个潜在的活性原料供应商进行评估 ·DMF 实用性 ·符合 USP 专论的要求 ·杂质曲线和稳定性 ·潜在的多晶型现象 ·对物理标准的承诺（堆密度） ·非专利侵害声明 第第 4 阶段阶段 活性原料的购买活性原料的购买 购买（潜在的）活性原料 至少对两位潜在的活性原料供应商的批准情况进行评估 第第 5 阶段阶段 活性原料的测试活性原料的测试 测试活性原料的样品 由研发分析实验室按照下列方法进行化学测试： a. 药典专论（若有） b. 药典论坛（若有） c. 内控方法（以生产商为基础） d. 供应商的测试方法和标准 预配方设计预配方设计 – 胶囊胶囊 第第 6 阶段阶段 创新者的产品购买创新者的产品购买 药品 创新者样品 每种产品剂量，至少购买最大和最小包装规格的 3 个不同批次 第第 7 阶段阶段 创新者的产品测试创新者的产品测试 创新者测试 评估物理参数：胶囊原料，胶囊颜色／ＵＳ批准的染料，印字编码，包装尺寸，容器原料，密封件类型；棉花和干燥剂。

创新者物理检验 物理测试：灌装重量和均一性、颗粒ＬＯＤ，溶出度；胶囊尺寸和体积以及 最终的球形颗粒大小的评估 评估创新者的配方成分 原始数据报告（PDR）中总结配方；国际上的原始数据报告（PDR）（意大利、 法国、 瑞士） 和创新者产品的说明书 （获取最新的FOI-FDA） 对创新者的产品进行实际的分析测试 显微镜观察 微粒/结晶信息： 微粒大小 结晶形状、习性、形态 可以通过显微镜观察来区别出存在的特定赋形剂例如：交叉结合的纤维素的淀粉和ＭＣＣ有特殊的形状和形态并很容易被检测出来［ＡｖｉｃｅｌＴＭ可能是颗粒的，精致的，高密度或附加的干燥剂］１ 生物研究的评估 审核ＦＤＡ ＣＤＥＲ网页上的生物研究参数 溶出度曲线 美国专论 和ＦＤＡ 方法 －（如果存在） 溶出度；12 个单位的溶出度曲线 第第 8 阶段阶段 散装活性原料的测试散装活性原料的测试 第一批购于已批准的供应商 活性原料的全部物理特征 散装批次的物理特征 - 多晶型现象 - Ｂ．Ｅ．Ｔ． - 微粒大小分布（和方法开发） - 堆密度和振实密度（需要原料的致密化） - 显微镜观察 全部的化学特征 化学特征： - 含量 - 应力分析和（期望的）降解 - 杂质分布图 - 旋光度 - 对映纯度 - 挥发性有机杂质的测试 研发批研发批 – 胶囊胶囊 第第 9 阶段阶段 赋形剂赋形剂 对使用适当赋形剂的配方进行评估 使用 DSC 方法评估赋形剂的相容性和稳定性 第第 10 阶段阶段 容器密封系统容器密封系统 对适当的容器密封件系统进行评估 容器-密封件-垫圈系统的选择包括：  材料的构成  热塑性树脂和树脂色素的类型  生产商和供应商  密封件生产商使用的垫圈和密封件  棉花和干燥剂  生产商的所有成分组件的ＤＭＦ编号  法规授权查阅 DMＦ档案的授权信 第第 11 阶段阶段 生产过程生产过程 对合适的生产过程进行评估 球形颗粒的滚圆  或结合用或单独用的锅包衣（乙醇水溶液或ＩＰＡ）和喷雾包衣程序  ＦＢＤ喷雾程序  蔗糖核的初始大小  分层次序的确定  增加滑石粉（在包衣锅内）的确定  包衣材料增加的确定  包衣时间的确定（包衣锅和流化包衣机）  出口空气末点值的确定  干燥温度和时间参数的确定  ＬＯＤ限度的确定  检查ＬＯＤ限度的检验温度的确定 （正式使用的机器 如 Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＭ，ＣｏｍｐｕｔｒａｃＴＭ）． 滚圆滚圆１１ 包衣颗粒的物理特性  颗粒小丸的流动特性 －（关键的）  堆密度和振实密度 －（和选择的胶囊大小［体积］）  颗粒大小分布（监控优化和确认） 填充填充 已填充胶囊的物理特性  重量均匀度 单个填充重量限度（７．５％）  含量均一性 平均填充重量限度（５．０％）  溶出度曲线 确定最终配方 最后主配方和 1-3 个月加速稳定性的评估 第第 12 阶段阶段 购买散装活性原料购买散装活性原料 大量购买活性原料 订购活性原料用于工艺确认和关键批次 最后配方获得批准之后，订购足量的材料用于工艺确认和关键批（足够用于全部的剂量和批量） NB：决不能混淆工艺确认批和关键批的批号 全面的实验室评估全面的实验室评估 – 胶囊 ＥＲ胶囊 ＥＲ 第第 13 阶段阶段 分析评估分析评估 胶囊的分析试验  溶出度 – 用 USP 介质（多点图）和其它相关介质对产品进行试验  低浓度活性成分的含量均一性。

参考 USP 对含量均一性和剂量单位均匀度的要求  分析包装的验证即含量测定、溶出度、含量均一性-须在工艺确认之前完成 第第 14 阶段阶段 工艺优化工艺优化 滚圆 优化 [活性原料的致密化是必要的，即将 0.2g/cc的 堆 密 度 增 大 到0.5-0.7g/cc]  包衣参数的影响  包衣重量（生产过程中）和每个单独的包衣阶段的溶出度-（关键的）  入口空气温度和内床温度 - （关键的）  隔离层增加速率和总量 -（重要的）  包衣循环的次数和中间包衣膜的重量  生产过程中控制时颗粒的滤过尺寸  已包衣颗粒及其流动特性的评估-（关键的） 干燥 混合  FB 干燥温度对目标 LOD，范围限度，对颗粒及其特性（流动性，堆密度和振实密度）的影响  非润滑时的混合时间  润滑剂（总混合时间大约 5 分钟）  对含量均一性，颗粒润滑性和溶出度的影响  单位剂量取样的含量均一性的评估  胶囊的特性（罐装重量和含量均一性）  罐装重量限度范围的评估（确认）  优化的生产工艺的稳定性结果的评估 工艺优化报告 准备工艺优化报告这个工艺优化报告形成产品研发报告的一部份 体内体外相关性的建立体内体外相关性的建立 第第 15 阶段阶段 分析评估分析评估 体内体外相关性 （搜索文献）  溶出度 – 用 USP 介质（多点图）和其它相关介质对产品进行试验  进行体内体外生物利用度的研究（如果有关） 不适用于高溶解性的原料 • 不调整溶出度参数和时标的前提下建立 A 或 C 级的相互关系 不适用于高溶解性的原料 • 调整溶出度参数或时标，达到 A 或 C 级的相互关系（仅在必要时调整） 第第 16 阶段阶段 放大放大 放大 如预料到较大批量放大中的问题，准备放大批。

工艺确认批和放大批可作为单独的批次进行评估 放大批报告 准备放大批报告放大批报告形成综合研发报告的一部分 第第 17 阶段阶段 工艺确认工艺确认 生产工艺确认批是为了检测生产正常生产批次过程中可能会发生的任何问题，以便能够在生产关键证明批次之前进行解决 放大至关键批规格或 70%的关键批可以与生产工艺的确认进行结合在这个阶段，按照标准规程准备全部生产文件 生产设施 批文件  使用胶囊填充机（或具有相同的原理和操作的生产类机器）来生产工艺确认批  确定关键批和上市批的规格（净重不少于 100000/按目标参数或提议的上市批的 10%进行包装）  准备主配方和工艺指令  与生产人员和 QA 人员一起审核配方、生产工艺和控制参数 工艺确认工艺确认 – 胶囊胶囊 ER 第第 17 阶段（接上页）阶段（接上页） 工艺确认工艺确认 最终的审核和认可 方案 关键步骤 运行条件 PQ 报告 与生产人员和 QA 人员一起对提议的配方、生产工艺和控制参数进行审核，并认可签字（研发、QA-QC、法规事务和生产等部分） 起草 PQ 方案 指定关键的生产步骤和确定取样和检验参数 工艺确认批生产时，生产与控制人员必须在场 完成后起草工艺确认报告。

这个工艺确认报告形成综合研发报告的一部分 第第 18 阶段阶段 关键批的生产关键批的生产 生产设备 批文件的 审核与认可 操作条件 报告 关键批必须在胶囊生产机上生产（或有相同原理和操作的生产类机器） 准备最后的主配方和加工指令 与生产人员和 QA 人员一起审核最后的配方、生产工艺和控制参数附上关键批的认可签字（研发、QA-QC、法规事务和生产） 关键批生产过程中生产与控制人员的操作，由研发小组提供支援 准备关键批报告这个报告形成综合研发报告的一部分 第第19阶段阶段 生物研究的评估生物研究的评估 – 三个批次三个批次 加速生物研究 对关键批样品进行加速/食品效果的生物研究 生物研究 [食品效果] 对关键批样品进行食品效果的生物研究（见食品效。