氢化可的松的生产工艺new.ppt

1氢化可的松的生产工艺氢化可的松的生产工艺◎◎概述概述◎◎合成路线及其选择合成路线及其选择◎◎生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程◎◎原辅材料的制备、综合利用与原辅材料的制备、综合利用与 污染物治理污染物治理 2氢化可的松氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名化学名1111 ,17,17 ，，21-21-三羟基孕甾－三羟基孕甾－4-4-烯－烯－3,203,20二二酮酮氢化可的松氢化可的松又称皮质醇又称皮质醇(Cortical)(Cortical)按照结构特征归属为按照结构特征归属为5 5αα- -孕孕甾烷它是由它是由A, B. CA, B. C和和D D四四环稠合而成的环戊烷并多氢环稠合而成的环戊烷并多氢菲的四环基本骨架，氢化可菲的四环基本骨架，氢化可的松的松(9-1)(9-1)的定位规则的定位规则, ,环上环上C C8 8、、C C9 9、、C C1010、、C C1111、、C C1313、、C C1414、、C C1717均为手性碳。

均为手性碳3物化性质物化性质:氢化可的松氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质味，随后有持续的苦味，遇光渐变质熔点熔点212212～～222222℃℃, ,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)(1:40)和丙酮和丙酮(1- : (1- : 80)80)本品用无水乙醇溶解并定量稀释成本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含每毫升中含10mg10mg的溶液的溶液，其比旋度，其比旋度 为为+160+160～～169169o o4主要药理作用：主要药理作用：能影响能影响糖代谢糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于用，临床用途广泛，主要用于肾上腺肾上腺(xian)(xian)皮质功能不皮质功能不足足，，自身免疫性疾病自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病变态反应性疾病（如支气管（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。

氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗副作用：副作用：对对充血性心力衰竭、糖尿病充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用氢化可的松氢化可的松作为天然皮质激素，疗效作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直确切，在临床上一直不减其重要作用不减其重要作用5氢化可的松氢化可的松体内由脊椎动物的体内由脊椎动物的肾上腺皮质肾上腺皮质产生，产生，内源性内源性氢化可的松氢化可的松生物合成途径是由生物合成途径是由胆固醇胆固醇(Choletenol)(Choletenol)经经1717αα- -羟基黄体酮羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成人们最在酶催化下生物转化而成人们最初只能通过繁杂的提取方法从初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织肾上腺皮质组织中得到很中得到很少量的少量的氢化可的松氢化可的松在阐明其结构后，逐步发展出在阐明其结构后，逐步发展出一些新的生产途径，这些途径一些新的生产途径，这些途径的的特点特点是化学合成步骤与微生是化学合成步骤与微生物转化相结合物转化相结合6 氢化可的松氢化可的松的合成始见于的合成始见于19501950年，年，WendlerWendler等用化等用化学合成法合成氢化可的松。

学合成法合成氢化可的松全合成全合成需要需要3030多步化学反应，多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值 目前国内外制备目前国内外制备氢化可的松氢化可的松都采用都采用半合成方法半合成方法即即从天然产物中获取含有上述从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架甾体基本骨架的化合物为原的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得料，再经化学方法进行结构改造而得 选择经济的选择经济的天然来源产物天然来源产物作为作为甾体药物合成原料甾体药物合成原料始始终是国际制药工业的一个重大研究课题终是国际制药工业的一个重大研究课题 甾体药物半合成的起始原料都是甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物甾醇的衍生物 如从如从薯芋科植物薯芋科植物得到得到薯芋皂素薯芋皂素，从，从剑麻剑麻中得到中得到剑麻皂素剑麻皂素，，从从龙舌竺龙舌竺中得到中得到番麻皂素番麻皂素，从，从油脂废气物油脂废气物中获得中获得豆甾醇豆甾醇和和ββ－谷甾醇－谷甾醇，从，从羊毛脂羊毛脂中得到中得到胆固醇胆固醇 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。

这些都可以作为合成甾体药物半合成原料 7薯芋皂素薯芋皂素剑麻皂素剑麻皂素番麻皂素番麻皂素豆甾醇豆甾醇β β - -谷甾醇谷甾醇8薯芋皂素薯芋皂素立体构型与立体构型与氢化可的松氢化可的松一致，一致，A A环带有环带有羟基，羟基，B B环环带有双键，易于转化为带有双键，易于转化为△△4 4-3--3-酮的活性结构合成工艺酮的活性结构合成工艺已相当成熟我国已相当成熟我国薯芋皂素薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西资源丰富，产量仅次于墨西哥薯芋皂素薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，是半合成工艺方法的主要起始原料，60%60%的甾体的甾体药物的生产原料药物的生产原料是是薯芋皂素薯芋皂素，国内制药企业仍以，国内制药企业仍以薯芋皂薯芋皂素素为半合成起始原料为半合成起始原料剑麻皂素剑麻皂素和和番麻皂素番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用 近年来近年来, ,由于由于薯芋皂素薯芋皂素资源迅速减少，以及资源迅速减少，以及C C－－1717边链微边链微生物氧化降解成功，国外以生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、豆甾醇、β-β-谷甾醇谷甾醇作原料作原料的比例已上升。

的比例已上升9薯芋皂素薯芋皂素与与氢化可的松氢化可的松的化学结构，可知需除去的化学结构，可知需除去薯芋皂素薯芋皂素中的中的E E环环( (四氢呋喃环四氢呋喃环) )、、F F环环( (四氢吡喃环四氢吡喃环) )，而，而薯芋皂素薯芋皂素经开环裂解去掉经开环裂解去掉E, FE, F环后，即能获得理想的关键中间体环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯从从孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯到到氢化可的松氢化可的松的化学结构，除将的化学结构，除将C-C-3 3羟基转化为酮基羟基转化为酮基，使，使C-5, 6C-5, 6双键位移至双键位移至C-4,5C-4,5位位外，需外，需引入引入3 3个特定的羟基即个特定的羟基即11, 17, 21-11, 17, 21-位羟基 孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯氢化可的松氢化可的松10这些基团的转化和引入，有的较易进行，这些基团的转化和引入，有的较易进行，如如: :C-3C-3的羟基经氧化可的羟基经氧化可直接得到酮基直接得到酮基，且发生氧化反应的，且发生氧化反应的同时还伴有同时还伴有△△5 5双键的转位双键的转位C-21C-21位上含有位上含有羰基羰基αα- -活泼氢活泼氢，可经，可经卤代后再转化为羟基卤代后再转化为羟基; ;利用键的存在，可经利用键的存在，可经环氧化反应环氧化反应转化为转化为C-17C-17羟基，并且羟基，并且利用甾环的立体效应使利用甾环的立体效应使C-17C-17羟基恰好成为羟基恰好成为αα- -构型构型。

∵∵在在C-11C-11位周围没有活性官能团的影响位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方，欲应用纯化学方法在法在C-11C-11引入引入ββ- -构型羟基异常困难构型羟基异常困难一般应用微生物应用微生物氧化法进行转化氧化法进行转化微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应利用各种微生物可以在甾核的不同位置要的氧化反应利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应上进行羟基化反应11在在甾体药物生产中，甾体药物生产中，C-11C-11位的羟基化最为重要位的羟基化最为重要，，C-11C-11位上位上含氧官能团含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的对可的松类药物的疗效是不可缺少的 微生物在微生物在C-11C-11位上的羟基化反应有位上的羟基化反应有11-11-αα羟基化羟基化和和 11-11-ββ羟基化羟基化两种本章主要阐述的两条工艺路线都以本章主要阐述的两条工艺路线都以薯芋皂素薯芋皂素为起始原料，为起始原料，经经孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物环氧化得到环氧物中间体中间体后，再后，再经沃氏氧化经沃氏氧化(Oppenauer (Oppenauer 氧化氧化) )得到得到1616αα,17,17αα- -环氧黄体环氧黄体酮酮。

由由1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮合成合成氢化可的松氢化可的松，根据，根据C-C-1111位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松的两条合成路概述如下备氢化可的松的两条合成路概述如下: :12薯芋薯芋皂素皂素孕甾双烯醇酮醋酸酯孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧物中间体环氧物中间体1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮131 1、、 经可的松乙酸酯经可的松乙酸酯(17(17αα,21-,21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4--4- 烯烯-3,11,20--3,11,20-三酮三酮-21--21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路线的合成路线 许多霉菌，特别是许多霉菌，特别是根霉根霉和和曲霉曲霉普遍具有普遍具有11-a11-a羟基化能力羟基化能力而且转化率较高例如而且转化率较高例如黑根霉菌黑根霉菌、、蓝色梨头霉蓝色梨头霉等等; ;黑根黑根霉菌霉菌可专一性地在可专一性地在1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮的的C-11C-11位引入位引入αα- -羟基羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到得到可的松乙酸酯可的松乙酸酯(17(17αα,21-,21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4--4-烯烯- -3,11,20-3,11,20-三酮三酮-21--21-乙酸酯乙酸酯) )后，后，缩氨脲缩氨脲保护保护C-11, C-20C-11, C-20上酮基上酮基; ;再用再用硼氢化钾硼氢化钾对其进行对其进行不对称还原不对称还原，将，将C-11C-11位位酮基还原为酮基还原为ββ- -羟基羟基; ;脱去脱去C-11, C-20C-11, C-20位上保护基和水解位上保护基和水解C-21C-21的乙酰基，可得氢化可的松。

的乙酰基，可得氢化可的松14可的松乙酸酯可的松乙酸酯的合成以的合成以薯芋皂素薯芋皂素为原料经以下反应制备得为原料经以下反应制备得到由黑根霉菌黑根霉菌先在先在1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮的的C-11C-11位上引位上引入入αα- -羟基羟基，，再用再用铬酐乙酸铬酐乙酸把把C-11C-11位位αα- -羟基氧化为酮基，羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气然后溴代、开环，经氢气/ /兰尼镍兰尼镍(RanevNi )(RanevNi )消除溴原子，消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯碘代置换，得可的松乙酸酯黑根霉菌黑根霉菌1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮(9-10)(9-10)αα- -羟基氧化为酮基羟基氧化为酮基9 9步步: :α-羟基羟基15开环开环加氢消除溴原子加氢消除溴原子碘代置换碘代置换可的松乙酸酯可的松乙酸酯16ββ- -羟基羟基氢化可的松氢化可的松可的松乙酸酯可的松乙酸酯缩氨脲缩氨脲硼氢化钾硼氢化钾水解水解C-21C-21的乙酰基的乙酰基不对称还原不对称还原172 2、、 经化合物经化合物S S(17(17αα，，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4--4-烯烯- - 3 3，，20-20-二酮二酮-21--21-乙酸酯乙酸酯) )的合成路线的合成路线19521952年，年，PetersonPeterson首先发现首先发现1111ββ- -羟基化羟基化，即通过，即通过弗氏链弗氏链霉菌霉菌(Streptomyces fredial)(Streptomyces fredial)将将化合物化合物S S(17(17αα，，21-21-二羟基二羟基孕甾孕甾-4--4-烯烯-3-3，，20-20-二酮二酮-21--21-乙酸酯乙酸酯，，ReichsteinS ,9-12)CReichsteinS ,9-12)C1111上上引入引入ββ- -羟基羟基，一步发酵转化为，一步发酵转化为氢化可的松氢化可的松，这是，这是制药工制药工业上非常有价值的合成路线业上非常有价值的合成路线。

19551955年通过改变菌种，使用年通过改变菌种，使用布氏小克银汉霉布氏小克银汉霉(Cunninghamella blkesllaua)(Cunninghamella blkesllaua)将转化率将转化率提高到提高到65%;65%;后来又用后来又用新月弯孢霉新月弯孢霉(Carvularia lunata)(Carvularia lunata)作作为菌种，转化率可达到为菌种，转化率可达到80%80%～～90%90%我国生产氢化可的松也我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨蓝色梨头霉头霉(Absadia Orchaidis)(Absadia Orchaidis)，转化率为，转化率为70%70%左右18由由1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮经溴化开环、氢解除溴，碘代置经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物换，得到化合物S S溴化开环溴化开环氢解除溴氢解除溴化合物化合物S S碘代置换碘代置换环氧黄体酮环氧黄体酮5 5步步: :19化合物化合物S S(17(17αα，，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4--4-烯烯-3-3，，20-20-二酮二酮-21--21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS ,9-12) CReichsteinS ,9-12) C1111上引入上引入ββ- -羟基羟基，，一步发酵转化为一步发酵转化为氢化可的松氢化可的松化合物化合物S S蓝色梨头霉蓝色梨头霉氢化可的松氢化可的松20 目前我国主要采用经化合物目前我国主要采用经化合物S S并用并用蓝色梨头霉蓝色梨头霉氧化合成氧化合成氢氢化可的松化可的松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物除微生物氧化一步收率稍低外氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水，其各个步骤收率达到国际先进水平。

平这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物S S为基为基质，由质，由新月弯孢霉新月弯孢霉转化，在转化，在C-11C-11引入引入ββ- -羟基，得到氢羟基，得到氢化可的松，但是还有化可的松，但是还有1414αα- -位羟基副产物产生如采用位羟基副产物产生如采用17-17-乙酰氧基化合物乙酰氧基化合物S S，因立体效应可使，因立体效应可使1414αα- -位羟基副位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%70%21生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程以以薯芋皂素薯芋皂素为起始原料，经为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸酯酯, , 1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮、、化合物化合物S S(17(17αα，，21-21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4--4-烯烯-3-3，，20-20-二酮二酮-21--21-乙酸酯，乙酸酯，Reichstein S )Reichstein S )等中间体制取等中间体制取氢化可的松氢化可的松的生的生产工艺路线如下产工艺路线如下: :1 1 、、ΔΔ5 5,16-,16-孕甾二烯孕甾二烯-3β-3β－醇－－醇－20- 20- 酮－酮－3-3- 醋酸酯的制备醋酸酯的制备 ⑴ ⑴ 工艺原理工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程氧化开环，水解，消除等过程①①加压消除开环加压消除开环22 薯芋皂素薯芋皂素酸碱的协同催化下酸碱的协同催化下螺环缩酮的形式相连螺环缩酮的形式相连形成双键形成双键醋酸酯醋酸酯(Ⅰ)(Ⅰ)乙酰阳离子乙酰阳离子控制水份控制水份反式双竖键反式双竖键23原工艺使用原工艺使用吡啶吡啶或或甲基吡啶盐酸盐甲基吡啶盐酸盐与醋酐作用，在常压下与醋酐作用，在常压下开环，经改革为开环，经改革为加压加压下用下用醋酐醋酐- -冰醋酸冰醋酸开环，加压能提开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行。

高反应温度，有利于消除反应的进行乙酰阳离子乙酰阳离子作为作为LewisLewis酸与吡喃环酸与吡喃环(F(F环环) )上的氧结合上的氧结合为此必须控制反应为此必须控制反应中原辅材料中的中原辅材料中的水份水份24② ② 氧化开环氧化开环 氧化开环氧化开环指指△△2020双键被氧化断链打开双键被氧化断链打开E E环环，氧化剂是，氧化剂是铬酐铬酐( (实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸) )双键的氧化一双键的氧化一般不停留在般不停留在二醇化合物阶段二醇化合物阶段，而是继续氧化断链为酮，即，而是继续氧化断链为酮，即E E环开裂铬酰阳离子铬酰阳离子铬酐铬酐双酮化合物双酮化合物25 (3) (3) 水解水解-1-1，，4 4消除消除在酸性质子的作用下，在酸性质子的作用下，C-20C-20酮发生烯醇化，当其回复为酮酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生时，则发生1, 41, 4消除生成消除生成双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯和和4-4-甲基甲基-5--5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯(Ⅸ)(Ⅸ)双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯烯醇化烯醇化1, 41, 4消除消除4-4-甲基甲基-5--5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯(Ⅸ)(Ⅸ)双酮化合物双酮化合物酸性质子的作用下酸性质子的作用下烯醇回复为酮时烯醇回复为酮时26 由上述反应原理，由上述反应原理，薯芋皂素薯芋皂素经经裂解消除开环裂解消除开环、、氧化开环氧化开环和和1, 41, 4消除反应消除反应，除去了，除去了E E环和环和F F环环，得到了，得到了双烯醇酮乙酸双烯醇酮乙酸酯酯。

⑵ ⑵ 工艺过程工艺过程 1)1)醋酸酯醋酸酯(Ⅰ)(Ⅰ)合成合成: :将将薯芋皂素薯芋皂素, ,醋酐、醋酐、HACHAC投反应罐内，投反应罐内，后抽真空排除空气当加热至后抽真空排除空气当加热至125℃125℃时，开压缩空气使时，开压缩空气使罐内罐内P=3.9x10P=3.9x105 5～～4.94.9××10105 5Pa(4Pa(4～～5kg/cm5kg/cm2 2),), T=195T=195～～200℃200℃关压力阀，反应关压力阀，反应50min50min反应毕，冷却反应毕，冷却2)2)双酮化合物双酮化合物(Ⅱ)(Ⅱ)合成合成: :加入加入HACHAC，用冰盐水冷至，用冰盐水冷至＜＜5℃5℃，，投入预先配制的投入预先配制的氧化剂氧化剂( (由铬酸、乙酸钠和水组成由铬酸、乙酸钠和水组成) )，反，反应罐内急剧升温，在应罐内急剧升温，在6060～～70℃70℃下保温反应下保温反应20min20min，加热，加热到到9090～～95℃ 95℃ ，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释273)3)精制精制: :用用环己烷环己烷提取，分出水层提取，分出水层; ;有机萃取液有机萃取液减压浓缩至减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重乙醇重结晶结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯精品，精品，熔点熔点165℃165℃以上，收率以上，收率55%55%～～57%57%。

2829⑶ ⑶ 反应条件及影响因素反应条件及影响因素氧化是氧化是放热放热反应，反应物料需冷却到反应，反应物料需冷却到＜＜5℃;5℃;投入氧化剂投入氧化剂后罐内后罐内T T可上升到可上升到9090～～100100℃℃，如继续升温会出现，如继续升温会出现溢料溢料; ;∴∴应注意应注意: :① ① 反应罐夹层须有反应罐夹层须有冰盐水冰盐水冷却冷却; ; ② ② 反应开始时必须开启安全阀反应开始时必须开启安全阀( (通天排气阀通天排气阀);); ③ ③ 当反应温度超当反应温度超100℃100℃时，须立即停止搅拌时，须立即停止搅拌; ; ④ ④ 氧化罐氧化罐最高装料量最高装料量不得超过其容量的不得超过其容量的60%60%30312 162 16αα,17,17αα- -环氧黄体酮的制备环氧黄体酮的制备⑴ ⑴ 工艺原理工艺原理双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯经经环氧化反应环氧化反应和和沃氏氧化反应沃氏氧化反应后，得后，得1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮 ( (简称简称环氧黄体酮环氧黄体酮或氧桥黄体酮或氧桥黄体酮) )。

在在乙醇母液乙醇母液中，含有少量的中，含有少量的乙酸皂素乙酸皂素和和双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯，，可用可用“皂化皂化- -萃取法萃取法”回收套用将氢氧化钠加入到回收套用将氢氧化钠加入到双双烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使的乙醇母液中，使4-4-甲基甲基-5--5-羟基戊酸酯羟基戊酸酯皂化成为钠盐皂化成为钠盐; ;该皂化物易溶于该皂化物易溶于甲醇甲醇，而母液中的，而母液中的双烯双烯醇酮乙酸酯醇酮乙酸酯) )、皂素等易溶于、皂素等易溶于环己烷，环己烷，这样分离出的这样分离出的双双烯醇酮乙酸酯烯醇酮乙酸酯和和皂素皂素套用于下一批投料，套用于下一批投料，可提高收率约可提高收率约8%8%32双烯醇酮乙酸酯双烯醇酮乙酸酯环氧物中间体环氧物中间体(1)(1)环氧化反应环氧化反应C-3C-3位上的横键酯基也被水解为醇位上的横键酯基也被水解为醇33(2) Oppenauer(2) Oppenauer氧化反应氧化反应 该反应将该反应将C-3C-3羟基羟基氧化为酮在氧化为酮在环氧物中间体环氧物中间体分子结构分子结构中，中，C-3C-3羟基为仲醇羟基为仲醇:Openauer:Openauer反应能选择性的氧化为酮而反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。

不影响分子结构中其他易被氧化的部分氧化剂氧化剂为为环己酮环己酮，，催化剂为催化剂为异丙醇铝异丙醇铝环己酮环己酮氧化剂氧化剂催化剂催化剂异丙醇铝异丙醇铝34⑵⑵ 工艺过程工艺过程 1)1)环氧化反应环氧化反应 将将双烯醇酮醋酸酯双烯醇酮醋酸酯和和甲醇甲醇抽入反应罐内，通氮气在搅抽入反应罐内，通氮气在搅拌下滴加拌下滴加20%20%氢氧化钠液氢氧化钠液，，T T≤3030℃℃，加毕，降温到，加毕，降温到2222±2 2℃℃，逐渐加入，逐渐加入过氧化氢过氧化氢，控制，控制T T≤3030℃℃以下，加毕，以下，加毕，保温反应保温反应8h8h，抽样测定，抽样测定双氧水含量在双氧水含量在0.5%0.5%以下，以下， 环氧物中间体环氧物中间体熔点在熔点在184184℃℃以上以上, ,即为反应终点即为反应终点 静置，析出，得熔点静置，析出，得熔点184℃184℃～～190℃190℃352) Oppenauer2) Oppenauer氧化反应氧化反应: :用用焦亚硫酸焦亚硫酸中和反应液到中和反应液到pH7pH7～～8,8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水热水洗涤洗涤甲苯甲苯萃取液萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏至中性，甲苯层用常压蒸馏带水带水，直到馏出液澄，直到馏出液澄清为止清为止; ;加入加入环己酮环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。

再蒸馏带水到馏出液澄清加入预先配制好的加入预先配制好的异丙醇铝异丙醇铝，再加热回流，再加热回流1.5h1.5h，冷却到，冷却到100100℃℃以下，加入以下，加入氢氧化钠液氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性干燥滤饼用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥滤饼用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得干燥，得环氧黄体酮环氧黄体酮，，熔点熔点207207～～210 ℃210 ℃，收率，收率75%75%363738⑶ ⑶ 反应条件及影响因素反应条件及影响因素(1)(1)过氧化氢过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; ; ∴∴反应必须始终在足够的反应必须始终在足够的氮气氮气下进行下进行, ,避免接触空气避免接触空气另一方面，应严格控制另一方面，应严格控制反应温度不能超过反应温度不能超过3030℃℃，否则会导，否则会导致过氧化氢致过氧化氢( (双氧水双氧水) )分解分解和和过氧化钠过氧化钠的形成，引起爆炸，的形成，引起爆炸，但但温度低于温度低于2222℃℃会使反应时间延长会使反应时间延长。

2)2)环氧化环氧化反应终点反应终点是以测定是以测定反应液中过氧化氢的含量反应液中过氧化氢的含量和和环氧物的熔点环氧物的熔点为依据若过氧化氢含量大于为依据若过氧化氢含量大于0.5%,0.5%,而环而环氧物的熔点低于氧物的熔点低于184℃184℃时，则可适当提高反应温度时，则可适当提高反应温度( (但不但不超过超过3030℃℃) )继续反应，直至达到上述两项终点测定指标继续反应，直至达到上述两项终点测定指标若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%0.5%时，则时，则应适当补加过氧化氢继续反应应适当补加过氧化氢继续反应39(3)(3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度碱浓度的的大小当pHpH＜＜8 8时，则环氧化反应进行不完全时，则环氧化反应进行不完全又有报道又有报道: :在环氧化反应的同时，有在环氧化反应的同时，有1616αα- -甲氧基副产物甲氧基副产物产产生，且生，且随随PHPH值的增大值的增大，这一副产物增多这一副产物增多另外反应液中的另外反应液中的金属离子金属离子，尤其是有铁离子，会使，尤其是有铁离子，会使过氧化过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，，从而使从而使pHpH值下降值下降; ; ∴∴必必须须注意除去金属离子注意除去金属离子。

而这些金属离子大都来自工业品而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠所以在配制氢氧化钠液时当呈现红色级的氢氧化钠所以在配制氢氧化钠液时当呈现红色时时( (表明金属离子含量大表明金属离子含量大) )，应，应加入少量硅酸钠加入少量硅酸钠使其成为使其成为硅酸盐沉淀而除去硅酸盐沉淀而除去40(4) Oppenauer(4) Oppenauer氧化为可逆反应，可增加氧化为可逆反应，可增加环己酮环己酮的配料比的配料比使反应向正方向移动使反应向正方向移动; ;一般为理论量的一般为理论量的3 3～～4 4倍倍5) Oppenauer(5) Oppenauer氧化反应应在氧化反应应在无水条件下无水条件下操作，否则操作，否则 异丙醇铝遇水分解异丙醇铝遇水分解异丙醇铝遇碱也导致分解异丙醇铝遇碱也导致分解 ∴∴本反应操作时，设备和原辅材都应本反应操作时，设备和原辅材都应无水无水环氧化合物环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水6) (6) 反应结束后应反应结束后应破坏异丙醇铝破坏异丙醇铝和和除去铝盐除去铝盐 现使用现使用氢氧化钠液氢氧化钠液使生成的铝盐形成水溶性的使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠偏铝酸钠(NaA1(OH)(NaA1(OH)4 4) )，便于分离除去。

便于分离除去413 3、、1717αα- -羟基黄体酮的制备羟基黄体酮的制备⑴ ⑴ 工艺原理工艺原理 由由环氧黄体酮环氧黄体酮经经上溴上溴、、开环开环和和氢解除溴氢解除溴等反应，制得等反应，制得l7l7αα- -羟基黄体酮羟基黄体酮①① 上溴开环反应上溴开环反应1616αα,17,17αα- -环氧黄体酮环氧黄体酮在酸性条件下极不稳定、在酸性条件下极不稳定、 很易开环生成很易开环生成反式双直立键反式双直立键的的邻位溴化醇邻位溴化醇邻位溴化醇邻位溴化醇42 ② ② 催化氢化反应催化氢化反应( (脱溴反应脱溴反应) )本反应属于本反应属于卤代烷的脱卤反应卤代烷的脱卤反应，即，即氢解反应氢解反应，催化剂选用，催化剂选用兰尼镍兰尼镍(Rariey(Rariey镍镍) )，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形成活泼的原子态氢，可使成活泼的原子态氢，可使C-16C-16位上的位上的C-BrC-Br键断裂键断裂，生成，生成C-HC-H键和溴化氢键和溴化氢，从而达到脱除溴原子的目的从而达到脱除溴原子的目的43⑵ ⑵ 工艺过程工艺过程上溴开环反应上溴开环反应: :将含量将含量56%56%的的氢溴酸氢溴酸预冷到预冷到1515℃℃，加入，加入环氧环氧黄体酮黄体酮, T, T不超过不超过24-2624-26℃℃，加毕，反应，加毕，反应1.5h1.5h，将反应物，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得得1616ββ- -溴溴-17-17αα- -羟基黄体酮羟基黄体酮。

催化氢化反应催化氢化反应: :使其溶于乙醇中，加入使其溶于乙醇中，加入HACHAC及及W W2 2型兰尼镍型兰尼镍( (RaneyRaney镍镍) )，封闭反应罐，尽量排出罐内空气然后在，封闭反应罐，尽量排出罐内空气然后在1.96x101.96x104 4Pa(0.2Kg/cmPa(0.2Kg/cm2 2) )的压力下通入的压力下通入氢气氢气，于，于34-3634-36℃℃滴加滴加乙酸铵乙酸铵- -吡啶吡啶溶液，继续反应直到除尽溴溶液，继续反应直到除尽溴 停止通氢气，加热到停止通氢气，加热到65-58℃65-58℃保温保温15min15min，过滤，滤液减，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇压浓缩回收乙醇, ,冷却，加水稀释析出沉淀，过滤，冷却，加水稀释析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得用水洗涤滤饼至中性，干燥得1717αα- -羟基黄体酮羟基黄体酮 熔点熔点184℃,184℃,收率收率95%95%44454647⑶ ⑶ 反应条件及影响因素反应条件及影响因素① ① 上溴反应中，对上溴反应中，对氢溴酸中氢溴酸中游离溴游离溴的含量应加以限制的含量应加以限制，，一般应一般应＜＜0.5%0.5%，否则在，否则在环氧黄体酮环氧黄体酮的的△△4(5)4(5)的双键发生的双键发生加成反应。

加成反应② ② 催化剂催化剂RaneyRaney镍镍活性极为重要活性极为重要，实际生产中一般采用，实际生产中一般采用中中等活性等活性的的W W2 2型活性镍型活性镍原因原因: :催化剂活性太弱反应不能催化剂活性太弱反应不能顺利进行，活性太强又会顺利进行，活性太强又会影响其他易于还原的基团影响其他易于还原的基团 RaneyRaney镍镍表面干燥后，遇空气中的氧即迅速反应，引起表面干燥后，遇空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，通常将燃烧，应注意安全，通常将RaneyRaney镍镍浸没在水中备用浸没在水中备用③ ③ 脱溴反应中生成的脱溴反应中生成的HBrHBr对催化剂对催化剂RaneyRaney镍具有镍具有毒化作用毒化作用会阻碍反应进行应加入适量会阻碍反应进行应加入适量乙酸铵乙酸铵，一方面可中和，一方面可中和HBrHBr，另一方面可，另一方面可与乙酸与乙酸形成形成缓冲对体系缓冲对体系，达到调节反，达到调节反应液的应液的pHpH值的目的，以维持反应体系相对稳定值的目的，以维持反应体系相对稳定484 4、、 △△4 4孕甾烯孕甾烯-17-17αα,21-,21-二醇二醇-3,20--3,20-二酮的制备二酮的制备⑴ ⑴ 工艺原理工艺原理④④为防止为防止△△4(5)4(5)的碳的碳- -碳双键碳双键和和C C3 3羰基羰基的还原的还原，在实际操作，在实际操作中常加入少量中常加入少量吡啶吡啶。

在适宜的条件下在适宜的条件下, , △△4(5)4(5)双键的双键的ππ电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应而电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应而吡啶分吡啶分子中氮原子上具有子中氮原子上具有未共享电子对未共享电子对，比，比△△4(5)4(5)碳碳- -碳双键的碳双键的ππ电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护△△4(5)4(5)的碳的碳- -碳双键的作用碳双键的作用⑤⑤脱溴反应是一个脱溴反应是一个气气- -固固- -液三相反应液三相反应须加强搅拌效果，须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行491717αα- -羟基黄体酮羟基黄体酮经经C-21C-21位上位上碘代碘代和和置换置换二步反应引入乙二步反应引入乙酰氧基制得酰氧基制得△△4 4孕甾烯孕甾烯-17-17αα,21-,21-二醇二醇-3,20--3,20-二酮乙酸酯二酮乙酸酯( (化合物化合物S)S)1717αα- -羟基羟基黄体酮黄体酮1717αα- -羟基羟基-21-21- -碘代黄体酮碘代黄体酮亲电取代亲电取代亲核取代亲核取代乙酰氧负离子乙酰氧负离子50⑵ ⑵ 工艺过程工艺过程碘代反应碘代反应: :在反应罐内投入在反应罐内投入氯仿氯仿及及氯化钙氯化钙- -甲醇甲醇溶液溶液1/31/3量量搅拌下投入搅拌下投入1717αα- -羟基黄体酮，羟基黄体酮，待全溶后加入待全溶后加入氧化钙氧化钙，，搅拌冷至搅拌冷至0 0℃℃。

51将将碘溶于其余碘溶于其余2/32/3量氯化钙量氯化钙- -甲醇液中甲醇液中，慢慢滴入反应罐，，慢慢滴入反应罐，保待保待T=0T=0±±2 2℃℃，滴毕，继续保温搅拌，滴毕，继续保温搅拌1.5h1.5h加入加入预冷至预冷至－－10℃10℃的氯化铵溶液的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减，静置，分出氯仿层，减压回收压回收氯仿氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为缩至干，即为1717αα- -羟基羟基-21--21-碘代黄体酮碘代黄体酮酯化反应酯化反应: :加入加入DMFDMF （N, N-二甲基甲酰胺）总量的总量的3/43/4，使，使其溶解降温到其溶解降温到10℃10℃左右加入新配制好的左右加入新配制好的乙酸钾溶液乙酸钾溶液( (将将碳酸钾溶于余下的碳酸钾溶于余下的1/4DMF1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到升温到90℃90℃反应反应0.5h,0.5h,再冷却备用再冷却备用) )逐步升温反应到逐步升温反应到9090℃℃ , ,再保温反应再保温反应0.5h0.5h，冷却到，冷却到-10-10℃℃，过滤，用水洗，过滤，用水洗涤，干燥得涤，干燥得化合物化合物S S，熔点，熔点226226℃℃，收率，收率95%95%。

52535455⑶ ⑶ 反应条件及影响因素反应条件及影响因素① ① 碘代反应的碘代反应的催化剂催化剂是是氢氧化钙氢氧化钙，，∵∵氢氧化钙会呈粘稠氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙氧化钙，氧，氧化钙与原料中所含的化钙与原料中所含的微量水微量水及及反应中不断生成的水反应中不断生成的水作用作用形成形成氢氧化钙氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用为使氢氧化，足以供碘代反应催化之用为使氢氧化钙生成适当，应钙生成适当，应控制水分含量控制水分含量② ② 必须除去过量的氢氧化钙必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产品，否则过滤困难会造成产品流失有效措施有效措施: :加入加入氯化按氯化按溶液使之与氢氧化钙生成溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去反应中生成的可溶性钙盐而除去反应中生成的碘化钙碘化钙也能因与氯化也能因与氯化铵作用而除去铵作用而除去56③ ③ 碘化物碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升逐步升高高; ;一般在一般在1h1h内升至内升至2020℃℃，然后，然后1h1h升至升至3030℃℃，再于，再于5h5h内内升至升至5050℃℃，于，于5h5h内逐步升温到内逐步升温到9090℃℃④ ④ 碘化物碘化物与与无水碳酸钾无水碳酸钾在在DMFDMF中反应制备化合物中反应制备化合物S S的工艺的工艺已应用多年已应用多年优点优点: :收率稳定，产物易精制。

收率稳定，产物易精制 但但DMFDMF价格较贵，单耗高，且应严格控制水分价格较贵，单耗高，且应严格控制水分据报道应用据报道应用相转移催化方法相转移催化方法以以TEBATEBA为催化剂，丙酮为溶剂，为催化剂，丙酮为溶剂，进行置换反应，化合物进行置换反应，化合物s s的收率可的收率可提高提高5%5%，且质量也符，且质量也符合生产要求合生产要求575 5、、 氢化可的松的制备氢化可的松的制备⑴ ⑴ 工艺原理工艺原理氢化可的松氢化可的松最后步骤最后步骤: :微生物氧化、提取、分离和精制微生物氧化、提取、分离和精制反应是利用反应是利用蓝色梨头霉蓝色梨头霉的的1111ββ- -羟化能力，对化合物羟化能力，对化合物S S进进行行微生物氧化微生物氧化，在，在C-11C-11位引入位引入ββ- -羟基羟基得到反应中，反应中，蓝色梨头霉蓝色梨头霉能产生能产生1111ββ- -羟化酶，但氧化专属性羟化酶，但氧化专属性不高，同时也产生不高，同时也产生1111αα- -羟化酶羟化酶、、7 7αα- -羟化酶羟化酶和和6 6ββ- -羟羟化酶化酶生成氢化可的松氢化可的松:11:11ββ–羟基化合物羟基化合物的同时，还的同时，还生成生成表氢可的松表氢可的松，即，即1111αα- -羟基化合物羟基化合物, , 以及少量其他以及少量其他位置的羟基化合物。

位置的羟基化合物∴∴在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将C-11C-11羟基羟基化合物萃取到化合物萃取到乙酸丁酯乙酸丁酯中然后用中然后用甲醇甲醇- -二氯乙烷二氯乙烷作为作为溶剂，分离溶剂，分离a-a-体体和和ββ- -体体58⑵⑵工艺过程工艺过程将将蓝色梨头霉菌蓝色梨头霉菌接种到土豆斜面培养基上，接种到土豆斜面培养基上，28℃28℃下培养下培养4 4～～5 5天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液供制备种子用种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫供制备种子用种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵，酸铵，PHPH值为值为5.75.7～～6.36.3将孢子悬浮液以一定比例接入将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐，种子罐，2828℃℃下培养下培养2828～～32h32h待培养液的待培养液的PHPH值达到值达到4.24.2～～4.4,4.4,菌体浓度达菌体浓度达35%35%以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐即可转入发酵罐蓝色梨头霉菌蓝色梨头霉菌投入发酵体积的投入发酵体积的0.15%0.15%的中间体化合物乙醇溶液，的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化调节好通氧量，氧化8~14h8~14h，再投入，再投入0.15%0.15%中间中间体化合物乙醇溶液，氧化体化合物乙醇溶液，氧化40h40h。

取样做比色试取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至压浓缩至适量，冷却至0 0——1010℃℃，过滤，干燥，，过滤，干燥，得氢化可的松粗品得氢化可的松粗品 将粗品加入将粗品加入16~1816~18倍倍8%8%甲醇－二氯乙烷溶液中，甲醇－二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-0-5℃5℃，，过滤，干燥，得氢化可的松，收率过滤，干燥，得氢化可的松，收率44%44%596061626364原辅材料的制备原辅材料的制备1 1、、 薯芋皂素薯芋皂素的制备的制备氢化可的松氢化可的松的有机合成原料的有机合成原料薯芋皂素薯芋皂素(diosgenin)(diosgenin)系由系由苷苷元薯黄皂苷元薯黄皂苷和和糖糖两部分组成糖部分是以两分子的鼠李两部分组成糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成在酸性条件下水解，薯糖和一分子的葡萄糖缩合而成在酸性条件下水解，薯芋芋皂素皂素的氧苷键断裂，分别得到的氧苷键断裂，分别得到薯芋皂素薯芋皂素和糖部分。

和糖部分薯芋皂素薯芋皂素65将将穿地龙穿地龙或或黄山药黄山药等等薯芋薯芋科植物科植物切碎，先用水浸泡数小时切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入放掉浸液，加入2.52.5倍体积的倍体积的3%3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.742.74×10104 4PaPa下，加入热水水解下，加入热水水解4 4～～6 6小时，稍微冷却后，放掉酸液，小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸出料，砸(za)(za)碎后，用水洗至碎后，用水洗至pH6pH6～～7,7,晒干将干燥物晒干将干燥物投入提取罐，用投入提取罐，用7 7倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在在6060±2 2℃℃将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶过滤，得到过滤，得到薯芋皂素薯芋皂素，熔点，熔点195195～～205205℃℃另据报道，将另据报道，将薯芋薯芋科植物科植物的根茎用水浸泡，带水磨碎，先的根茎用水浸泡，带水磨碎，先分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使然后加酸水解，可使薯芋皂素薯芋皂素的收率提高到的收率提高到5454～～70%70%。

用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸取率高等特点取率高等特点66 也可用也可用薯芋科植物薯芋科植物为原料为原料(312kg)(312kg)，用盐酸水解，水解物，用盐酸水解，水解物用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均匀加入其质量物中均匀加入其质量1%1%～～5%5%的活性炭和石灰，用汽油加的活性炭和石灰，用汽油加热连续提取热连续提取8h,8h,汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既得该工艺可以改善该工艺可以改善薯芋皂素薯芋皂素的品质，提高的品质，提高薯芋皂素薯芋皂素的熔点，的熔点，减少杂质，提高减少杂质，提高薯芋皂素薯芋皂素的收率提取工艺中，先将汽的收率提取工艺中，先将汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流2h2h，每，每隔隔0.5h0.5h将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为5 5～～6h6h。

该该工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产率该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表67表表 薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较68新方法是借助超临界流体萃取法从新方法是借助超临界流体萃取法从薯芋科植物薯芋科植物中提取中提取薯芋薯芋皂素皂素，采用临界，采用临界COCO2 2作为溶剂，在作为溶剂，在P P萃取萃取=15=15～～35MPa35MPa，，T T萃取萃取=35=35～～80℃80℃，，P P解析解析= = 5.55.5～～15MPa15MPa，，T T解析解析=40=40～～70℃70℃下通入下通入COCO2 2，循环萃取，循环萃取2 2～～4h4h提取提取薯芋皂素薯芋皂素 此法具有提取收此法具有提取收率高率高(5.93%),(5.93%),纯度高纯度高(94.9%),(94.9%),操作简单，工艺安全，生操作简单，工艺安全，生产周期短等优点产周期短等优点 我国目前所生产的甾体激素药物，基本都是以我国目前所生产的甾体激素药物，基本都是以薯芋皂素薯芋皂素为原料，继续扩大生产，资源日趋紧张，急需开辟使用为原料，继续扩大生产，资源日趋紧张，急需开辟使用其他的甾体原料。

我国南方大量种植其他的甾体原料我国南方大量种植剑麻剑麻，制麻废水中，制麻废水中含有丰富的含有丰富的剑麻皂素剑麻皂素可供使用最近十多年，国内对可供使用最近十多年，国内对剑剑麻皂素麻皂素的提取分离和改造合成已陆续做了不少工作，但的提取分离和改造合成已陆续做了不少工作，但是没有取得明显的经济效益是没有取得明显的经济效益剑麻皂素剑麻皂素的原料易得，只的原料易得，只要降低成本，提高含量，能够达到与要降低成本，提高含量，能够达到与薯芋皂素薯芋皂素同质同价同质同价, ,是具有很大竞争力的是具有很大竞争力的692 2 异丙醇铝的制备异丙醇铝的制备异丙醇铝异丙醇铝由由铝片铝片和和异丙醇异丙醇反应制得为加速反应，常加入反应制得为加速反应，常加入少量少量三氯化铝三氯化铝，使生成少量活性更高的，使生成少量活性更高的氯代异丙醇铝氯代异丙醇铝具体操作如下具体操作如下: :将将铝片、异丙醇铝片、异丙醇和和三氯化铝三氯化铝投入干燥反应投入干燥反应罐中，回流冷凝器的上部配置干燥装置，加热回流开始罐中，回流冷凝器的上部配置干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流反应，若铝片尚未全时，即可停止加热，使其自然回流反应，若铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加异丙醇，直到铝片全溶而回流停止时，可稍加热或补加异丙醇，直到铝片全部溶于溶剂。

常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却部溶于溶剂常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却密闭贮存异丙醇铝，备用密闭贮存异丙醇铝，备用本反应需无水操作，当系统所含水分本反应需无水操作，当系统所含水分＞＞0.2%0.2%时，沃氏氧化时，沃氏氧化收率急剧下降另外反应过程收率急剧下降另外反应过程H H2 2产生，属放热反应产生，属放热反应∴∴为一为一级防爆，特别注意生产安全，反应罐上应配有防爆装置级防爆，特别注意生产安全，反应罐上应配有防爆装置703 Raney3 Raney镍的制备镍的制备兰尼镍兰尼镍(Raney Ni)(Raney Ni)系由系由铝镍合金铝镍合金( (含镍含镍50%)50%)和和浓氢氧化钠浓氢氧化钠液作用得到由此制得的活性镍呈多孔性，其表面积很液作用得到由此制得的活性镍呈多孔性，其表面积很大，能吸附大量的氢，也称之为骨架镍大，能吸附大量的氢，也称之为骨架镍将粉状镍铝合金慢慢加入苛性钠溶液中，伴随有气泡产生，将粉状镍铝合金慢慢加入苛性钠溶液中，伴随有气泡产生，当气泡很多时，可加少量乙醇消沫，加毕，温度上升至当气泡很多时，可加少量乙醇消沫，加毕，温度上升至84℃84℃左右然后加热到左右。

然后加热到8585～～95 95 ℃℃，保温反应，保温反应4h4h反应毕，冷却，静置，分出水层，用水反复洗涤，直至毕，冷却，静置，分出水层，用水反复洗涤，直至PHPH值值为为1010为止将活性镍浸于水中贮存将活性镍浸于水中贮存71∵∵制备工艺条件，例如制备工艺条件，例如反应温度、碱浓度和用量反应温度、碱浓度和用量以及以及反应反应时间、洗涤条件时间、洗涤条件不同，所得活性镍在分散程度、铝的残不同，所得活性镍在分散程度、铝的残留量及氢的吸附量等方面也相应不同留量及氢的吸附量等方面也相应不同∴∴各自制得的活性镍活性也不相同，一般活性镍按比重的各自制得的活性镍活性也不相同，一般活性镍按比重的不同可分为不同可分为W W1 1、、W W2 2、、W W3 3、、W W4 4、、W W5 5、、W W6 6、、W W7 7、、W W8 8和和T T1 1等型号一般活性镍活性大小顺序可分为一般活性镍活性大小顺序可分为; W; W6 6＞＞ W W7 7＞＞ W W3 3、、W W4 4、、W W5 5 ＞＞ W W2 2＞＞ W W1 1＞＞ W W8 8 通常每克活性镍应能吸附通常每克活性镍应能吸附2525～～150ml150ml氢气。

氢气∵∵其表面干燥其表面干燥后遇到空气中的氧即可剧烈氧化燃烧，故应注意防火和后遇到空气中的氧即可剧烈氧化燃烧，故应注意防火和安全生产另外，制得的活性镍尚残存有安全生产另外，制得的活性镍尚残存有10%10%～～15%15%的铝，的铝，铝的残存量越少，吸附的氢越多，活性也就越高铝的残存量越少，吸附的氢越多，活性也就越高724 4 副产物的综合利用副产物的综合利用氢化可的松合成工艺中的主要副产物是氢化可的松合成工艺中的主要副产物是表氢化可的松表氢化可的松，一，一般比例为氢化可的松的般比例为氢化可的松的1/3 1/3 表氢化可的松表氢化可的松是无生理活性的物质，一般可将是无生理活性的物质，一般可将表氢化可的表氢化可的松松转化为转化为可的松可的松(Cortisone)(Cortisone)或其他的甾体激素如或其他的甾体激素如氟氢氟氢可的松可的松(Fludrocortisone)(Fludrocortisone)加以利用加以利用735 5、污染物治理、污染物治理氢化可的松氢化可的松生产工艺中，主要的污染物是含铬废水含铬生产工艺中，主要的污染物是含铬废水含铬废水对环境和人体均产生危害对于制药企业排放的无废水对环境和人体均产生危害。

对于制药企业排放的无机物废水，铬含量是重要的监测项目因此，必须对含机物废水，铬含量是重要的监测项目因此，必须对含铬废水进行严格治理铬废水进行严格治理在含铬废水中，一般以在含铬废水中，一般以CrCr3+3+和和CrCr6+6+的形式出现一般认为的形式出现一般认为CrCr3+3+是生物所必需的微量元素，有激活胰岛素、增加葡是生物所必需的微量元素，有激活胰岛素、增加葡萄糖的利用等作用萄糖的利用等作用CrCr3+3+不易被消化道吸收，在皮肤表不易被消化道吸收，在皮肤表层与蛋白质结合形成稳定络合物，层与蛋白质结合形成稳定络合物，∴∴不易引起皮炎和铬不易引起皮炎和铬疮疮( (铬溃疡铬溃疡) )CrCr3+3+在动物体内的肝、肾、脾和血中不易在动物体内的肝、肾、脾和血中不易蓄积，而在肺部存量较多，故对肺有一定的伤害蓄积，而在肺部存量较多，故对肺有一定的伤害CrCr3+3+对抗凝血活素也有抑制作用实验证明，对抗凝血活素也有抑制作用实验证明，CrCr6+6+为致癌、为致癌、致畸和致突变的物质，致畸和致突变的物质，CrCr3+3+的毒性仅为的毒性仅为CrCr6+6+的的1% 1% 74CrCr6+6+主要对人体产生以下危害主要对人体产生以下危害: :刺激皮肤，引起过敏反应刺激皮肤，引起过敏反应; ;损害呼吸系统及内脏器官损害呼吸系统及内脏器官; ;多数多数研究者倾向于铬化合物可导致呼吸系统肿瘤，主要是支研究者倾向于铬化合物可导致呼吸系统肿瘤，主要是支气管癌。

气管癌铬化合物对农作物、微生物也有很大的毒害作用，并能够铬化合物对农作物、微生物也有很大的毒害作用，并能够降低生化过程的需氧量例如，当降低生化过程的需氧量例如，当CrCr6+6+的浓度大于的浓度大于1 1 mg/Lmg/L时，生化需氧量将减少时，生化需氧量将减少20%20%，从而阻碍氮的硝化作，从而阻碍氮的硝化作用使土壤板结，破坏生物机体的新陈代谢作用随着制用使土壤板结，破坏生物机体的新陈代谢作用随着制药工业的发展，废水的排放量逐年增加，其中由于含铬药工业的发展，废水的排放量逐年增加，其中由于含铬废水的排放，使周围环境的地面水中含铬量不断增高，废水的排放，使周围环境的地面水中含铬量不断增高，造成环境污染，危害人类健康我国颁布的造成环境污染，危害人类健康我国颁布的《《环境保护环境保护法法》》和和《《水污染防治法水污染防治法》》中明确规定，排放的含铬废水中明确规定，排放的含铬废水中，中， CrCr6+6+的最大允许浓度为的最大允许浓度为0.5mg/L0.5mg/L75 应该指出，应该指出，CrCr6+6+为一种比较特别的金属离子，其氧化价高为一种比较特别的金属离子，其氧化价高，离子半径小，在水中以，离子半径小，在水中以 等多等多种形式存在，因此，含铬废水的处理方法是对铬的多种离种形式存在，因此，含铬废水的处理方法是对铬的多种离子形式而言的。

目前，我国利用多种化学与物理方法治理子形式而言的目前，我国利用多种化学与物理方法治理含铬废水，这些方法包括含铬废水，这些方法包括化学还原法化学还原法、、活性炭吸附法活性炭吸附法、、反反渗透法渗透法和和离子交换法离子交换法等，以下分别简要介绍等，以下分别简要介绍⑴ ⑴ 化学还原法化学还原法 化学还原法处理含铬废水的原理是将化学还原法处理含铬废水的原理是将CrCr6+6+还原为低毒性的还原为低毒性的CrCr3+3+，然后再生成氢氧化铬，然后再生成氢氧化铬(Cr(0H)(Cr(0H)3 3) )沉淀，最后分离沉沉淀，最后分离沉淀把硫酸亚铁淀把硫酸亚铁(FeSO(FeSO4 4) )加到酸性含铬废水中，加到酸性含铬废水中， 然后加入氢氧化钠溶液，然后加入氢氧化钠溶液，调节废水溶液的调节废水溶液的PHPH至至7 7～～8 8，加热至，加热至80℃80℃左右，并通入适左右，并通入适量空气，则发生下列反应量空气，则发生下列反应: :76 如适当控制如适当控制CrCr6+6+与硫酸亚铁的比例，可生成难溶于与硫酸亚铁的比例，可生成难溶于水的、组成类似于水的、组成类似于FeFe3 3O O4 4且其中部分且其中部分FeFe2+2+被被CrCr3+3+代代替的化合物。

该氧化物具有一定磁性，借助磁铁替的化合物该氧化物具有一定磁性，借助磁铁或电磁铁，能够使这样的含铬氧化铁沉淀从废水或电磁铁，能够使这样的含铬氧化铁沉淀从废水中分离除去中分离除去处理后的废水含铬量能符合国家废水排放标准处理后的废水含铬量能符合国家废水排放标准77⑵ ⑵ 活性炭吸附法活性炭吸附法 对于含有机物的含铬废水，可采用活性炭吸附的方法除对于含有机物的含铬废水，可采用活性炭吸附的方法除去金属去金属CrCr6+6+其吸附机理可能是有机物充当连接金属离其吸附机理可能是有机物充当连接金属离子和炭的共吸附物该方法对含有重金属离子的水的子和炭的共吸附物该方法对含有重金属离子的水的处理数据见表处理数据见表9-39-3表表9-3 9-3 采用活性炭吸附法除去扭金属采用活性炭吸附法除去扭金属78⑶ ⑶ 反渗透法处理反渗透法处理反渗透原理反渗透原理: :是用一张半透膜将淡水和某种溶液隔开半是用一张半透膜将淡水和某种溶液隔开半透膜只让水分子通过，而不让溶质通过透膜只让水分子通过，而不让溶质通过∵∵淡水中水分淡水中水分子的化学位比溶液中水分子的化学位高，子的化学位比溶液中水分子的化学位高，∴∴淡水中的水淡水中的水分子自发地透过膜进入溶液中，这种现象叫做渗透。

分子自发地透过膜进入溶液中，这种现象叫做渗透在渗透过程中，淡水一侧液面不断下降，溶液一侧液面则在渗透过程中，淡水一侧液面不断下降，溶液一侧液面则不断上升当两液面不再变化时，渗透便达到了平衡状不断上升当两液面不再变化时，渗透便达到了平衡状态此时两液面的高度差称为该种溶液的渗透压此时两液面的高度差称为该种溶液的渗透压如果在溶液一侧施加大于渗透压的压力，则溶液中的水就如果在溶液一侧施加大于渗透压的压力，则溶液中的水就会透过半透膜，流向淡水一侧，使溶液浓度增加，这种会透过半透膜，流向淡水一侧，使溶液浓度增加，这种作用称为反渗透有此可见，实际反渗透过程必须具备作用称为反渗透有此可见，实际反渗透过程必须具备两个条件两个条件: :一是必须有一种高选择性和高透水性的半透一是必须有一种高选择性和高透水性的半透膜膜; ;二是操作压力必须高于溶液的渗透压二是操作压力必须高于溶液的渗透压79 利用反渗透法处理含铬废水是一种非常有效的方法利利用反渗透法处理含铬废水是一种非常有效的方法利用反渗透法处理废水时，是在外压力下把废水与适宜的用反渗透法处理废水时，是在外压力下把废水与适宜的膜相接触，这时只有水能够透过膜。

结果是让溶解性污膜相接触，这时只有水能够透过膜结果是让溶解性污染物在废水隔室中浓缩，而另一隔室则可得到净水，以染物在废水隔室中浓缩，而另一隔室则可得到净水，以供循环使用供循环使用实际应用时，反渗透过程是在实际应用时，反渗透过程是在U U管型系统中进行的在压管型系统中进行的在压力下，废水流动通过一个由半透膜制成并可耐压运行的力下，废水流动通过一个由半透膜制成并可耐压运行的内管，净化水则从处于大气压下的由普通管材制成的外内管，净化水则从处于大气压下的由普通管材制成的外管排出用聚砜酰胺反渗透膜处理含铬废水，其中对铬管排出用聚砜酰胺反渗透膜处理含铬废水，其中对铬酸配酸配(GrO(GrO3 3) )的脱除率为的脱除率为93%-97%93%-97%80⑷ ⑷ 离子交换法离子交换法 离子交换法处理含铬废水，所用的是阴离子交换树脂离子交换法处理含铬废水，所用的是阴离子交换树脂与强碱性阴离子交换树脂相比较，弱碱性阴离子交换树与强碱性阴离子交换树脂相比较，弱碱性阴离子交换树脂对铬的除去率、树脂再生、铬的回收及树脂的转型等脂对铬的除去率、树脂再生、铬的回收及树脂的转型等过程都优于前者离子交换法主要过程和反应式如下过程都优于前者。

离子交换法主要过程和反应式如下: :第一个反应式表示离子交换且吸附铬第一个反应式表示离子交换且吸附铬; ;第二个反应式表示树脂再生和铬的回收第二个反应式表示树脂再生和铬的回收: :第三个反应式表示树脂转型第三个反应式表示树脂转型81控制适当的控制适当的PHPH值是离子交换法处理含铬废水的关键一般值是离子交换法处理含铬废水的关键一般认为认为PHPH处于处于2 2～～5 5之间，树脂的工作容量大，交换效率最高之间，树脂的工作容量大，交换效率最高82 另外，另外，氢化可的松氢化可的松菌丝体、乙酸丁酯液和其他的菌丝体、乙酸丁酯液和其他的皮质激素药物如强的松乙酸酯皮质激素药物如强的松乙酸酯 (Prednisane (Prednisane acetate)acetate)菌丝体、节杆菌脱氢发酵液、地塞米松菌丝体、节杆菌脱氢发酵液、地塞米松发酵提取液、地塞米松氧桥乙酰化废水、环氧乙发酵提取液、地塞米松氧桥乙酰化废水、环氧乙酰化废水等废水废渣均可用厌氧处理，最高处理酰化废水等废水废渣均可用厌氧处理，最高处理负荷可达到负荷可达到COD 7.11kg/mCOD 7.11kg/m3 3/d,/d,去除率为去除率为89.67%89.67%，，总产气量为总产气量为3.94m3.94m3 3/m/m3 3/d/d ，处理过程中，厌氧污，处理过程中，厌氧污泥应维持在泥应维持在140g/L140g/L以上以上。