肺癌中西医结合治疗新进展.pdf

南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌中西医结合治疗新进展肺癌中西医结合治疗新进展 2014年 广州花都 南方-CSCO肿瘤大会 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医科大学中西医结合医院肿瘤中心 广东省中西医结合肿瘤中心 李金瀚 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 本文指的中西医结合概念是： 中医：中国的传统医学 西医：中国的现代医学 根据肺癌患者的具体病情正确地应用 中国传统医学与中国现代医学知识进行 个体化治疗，以求达到最佳治疗效果 中西医结合的概念中西医结合的概念 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 2011年正式把肺多形性癌年正式把肺多形性癌 归属低分化非小细胞肺癌归属低分化非小细胞肺癌 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌治疗肺癌治疗 中国现代医学新进展中国现代医学新进展 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌手术治疗新进展肺癌手术治疗新进展 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 循证医学证据显示，VATS治疗Ⅰ期周围型 NSCLC的疗效与传统开胸手术结果无明显差异， 所以2012版NCCN指南指南推荐如患者无解剖学和手 术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸 部手术切除原则，VATS是一个可接受的合理选择， 应成为早期肺癌的标准治疗。

Ⅱ期和可以完全切除的Ⅲa期患者也可用 VATS治疗近年，VATS在我国地区级以上有胸 外科专科的医院已普遍开展 ⑴ 电视胸腔镜手术（电视胸腔镜手术（VATS）） 已被纳入早期肺癌标准治疗已被纳入早期肺癌标准治疗 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 适度扩大局部晚期肺癌的手术指证适度扩大局部晚期肺癌的手术指证 日本癌症国立研究院报告了103例侵犯 心脏肺癌患者生存率，其中做了手术以后， 侵犯左心房的五年生存率是29%，侵犯肺 动脉的五年生存率35%，侵犯主动脉的五 年生存率31%，平均是30%左右国内周 清华等对这一组病人手术治疗已超过三千 例，江苏省肿瘤医院有差不多四百例，五 年生存也是30%左右手术治疗的加入与 综合治疗的最佳结合改善了预后 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌手术的肺癌手术的““分子定界分子定界”” 肺癌分子定界（molecular assessment for Lung cancer）是近年外科手术治疗切除范围 的一种新构思传统方法是术中冰冻切片切 缘是否干净近年发现切缘组织的基因分析 有助于“分子定界”。

若切缘P53基因和K-ras基 因突变，则容易发生局部复发据此认为相 关基因检测有助于发现“隐性病灶”，准确判断 肺癌浸润边界，称之为“肺癌分子定界”但目 前在临床上尚难以应用 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌驱动基因突变检测肺癌驱动基因突变检测 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺腺癌已进入多基因检测时代，近年国际上已对 肺腺癌进行9种“驱动基因”检测，试图更全面地找 到有针对性的治疗靶点，以提高治疗的有效性这 一领域的科学研究，越来越深刻地影响着肺腺癌的 治疗，人们期盼着取得更有效的针对“驱动基因” 或“关键性基因”的分子靶向治疗 近年已进行检测的肺腺癌驱动基因包括： EGFR KRAS EML4-ALK BRAF HER-2 P1K3 CA PTEN MET扩增 Nil ●Nil基因：近等基因系（near-isogenic line, NIL ） 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺腺癌驱动基因检测结果分布状况（肺腺癌驱动基因检测结果分布状况（2011－－2012）） 美国 法国 中国 日本 EGFR 17% 13% 40% 50% KRAS 22% 28% 7% 15% EML4-ALK 7% 2% 7% 5% BRAF 2% 2% 2% 1% HER-2 1% 1% NA 3% P1K3 CA 1% 1% 4% NA PTEN NA NA 6% NA MET扩增 1% 1% 5% 4% Nil 46% 33% 29% 22% 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 法国对法国对NSCLC进行多基因检测进行多基因检测 法国多中心对10000例NSCLC进行7项基因检 测： ①EGFR基因突变检测，② EGFR基因20EXON突变检 测，③HER-2基因检测，④K-ras基因突变检测，⑤ BRAF基因检测，⑥P13K基因检测，⑦EML4-ALK 融合基因检测。

发现46%样本找到治疗靶点可提供个体化治疗 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌EGFR基因突变检测方法 ●PCR荧光探针法检测肺癌EGFR基因突变； ●DNA直接测序法（Sanger测序）； ● ARMS法【等位基因扩增阻滞突变系统 （ Allele refractorymutation system,ARMS）】 检测肺癌EGFR基因突变； ● xTAG液相芯片技术检测肺癌EGFR基因突变； ● HRM法【高分辨率熔解曲线检测法（ High Resolution Melting ）】检测肺腺癌胸水细胞块 中EGFR基因突变； ●蝎型扩增阻滞突变系统(Scorpions-ARMS)检测 非小细胞肺癌外周血中EGFR基因突变 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 xTAG液相芯片技术液相芯片技术 基因突变的液相芯片检测方法基于高通量液相芯 片技术、可同时检测p53、p16、Rb和EGFR基因热 点突变的方法将PCR产物与含寡核苷酸探针的微 球混合后用Luminex100多功能流式点阵仪进行流式 荧光检测分析 。

结果：四基因联合检测，敏感性为 81．5％，特异性为90．0％，准确性为83．5％ xTAG液相芯片技术进行EGFR基因(19和21)突变 分析 据2013《临床肺科杂志》报道，国内121例 NSCLC患者的EGFR基因突变阳性54例(44.6%);野生 型67例(55.4%) 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 肺癌分子靶向治疗进展肺癌分子靶向治疗进展 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 虽然小细胞肺癌的基因检测曾发现c-kit基因突变、 CD117蛋白表达阳性的病例较多，但应用格列卫治 疗无效美国卡利拉多肿瘤中心临床研究结果阴性 目前，小细胞肺癌尚无正式推荐的分子靶向治疗药 物有待继续深入研究 近年来，外周血循环肿瘤细胞（CTCs）在小细胞 肺癌分子病理检测方面进行了深入的研究，可能给 小细胞肺癌的分子靶向治疗带来突破 小细胞肺癌靶向治疗无进展小细胞肺癌靶向治疗无进展 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 ●大多数SCLC表达C-KIT蛋白，是III型受体酪氨酸激酶 家族成员之一，在荷兰进行的一项研究显示在CD117 阳性标本中缺少c-kit 外显子11 的突变，可能是SCLC 对伊马替尼不敏感的主要原因 。

另一项研究对12 位 表达c-kit 的SCLC 患者应用伊马替尼治疗未取得疗效 ECOG 开展的一项应用mTOR 抑制 Temsirolimus(CCI-779)治疗广泛期小细胞肺癌的II 期临床研究显示中位PFS 为2.2 个月，亦未取得较好 疗效 ●化疗联合贝伐单抗治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期临床 研究，其疗效亦未进一步证实 ●诱导化疗有效的SCLC患者应Vandetanib(ZD6474)维 持治疗(NCIC CTG BR.20.)的研究结果显示维持治疗 并没有改善SCLC患者的生存 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 非小细胞肺癌非小细胞肺癌EGFR突变患者突变患者TKIs 的疗效已完全证实的疗效已完全证实 非小细胞肺癌至少也要进行EGFR基因突变 检测，如19EXON 或21EXON突变，应作EGFR- TKIs （吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼）治疗，有效率 达70%左右还有阿法替尼(Afatinib) 40mg 1/d. 口服，也已批准用于一线治疗 近年已日趋明确，EGFR基因突变的晚期非 小 细胞肺癌可把EGFR-TKIs用作一线治疗。

其临床获 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 EGFR-TKIs治疗出现治疗出现PD如何处理？如何处理？ 非小细胞肺癌在应用EGFR-TKIs（吉非替尼， 厄洛替尼，埃克替尼）治疗有效后，出现PD时， 目前不主张一律停药，而是区分为3个亚组，给予 不同处理： ① 缓慢型PD：继续应用TKIs,密切观察； ② 局部型PD：继续应用TKIs，局部治疗可用 放疗或应用微创技术处理； ③ 暴发型PD：停用TKIs, 选择化疗 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 克服克服EGFR-TKIs耐药的临床研究耐药的临床研究 ● Tivantinib联合厄洛替尼治疗EGFR突变的 NSCLC Ⅱ期多中心单臂临床研究展示：对EGFR-TKIs耐 药的EGFR突变NSCLC患者中，如果存在c-MET 高表达或无EGFR耐药突变，可从Tivantinib联 合 厄洛替尼治疗获益，但需Ⅲ期临床研究确定 ● Cabozantinib+厄洛替尼治疗对EGFR-TKIs治疗 失 效者的Ⅱ期临床研究初步提示：20/23例患者肿 瘤 生长受到抑制，显示治疗有效，毒副反应可以接 受相关研究正在深入一步探讨疗效与MET扩增 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 Tivantinib是一个口服有效的小分子c-Met受体 酪氨酸激酶抑制剂,为新型的靶向抗肿瘤药,由美国 ArQule公司、日本Daiichi和Kyowa HakkoKirin公司 联合开发。

Ⅱ期临床研究的推荐剂量 360mg Bid， po. 对EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者， 如果存在c-MET高表达或无EGFR耐药突变，可从 Tivantinib联合厄洛替尼治疗获益 但在一项tivantinib + erlotinib 治疗NSCLC患者 的Ⅲ期临床试验，未能达到主要终点考察指标的预 期，未能显著改善总生存期（OS） 选择性 c-Met 抑制剂类抗癌药抗癌药 ： tivantinib 中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 博卡替尼博卡替尼 （（cabozantinib）） 2012年5月份，Exelixis。