急性髓系白血病AML治疗进展.ppt

急性髓系白血病急性髓系白血病AML治治疗进展展AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗9/11/2024根据根据根据根据AMLAML患者患者患者患者预后进行分层预后进行分层预后进行分层预后进行分层治疗成为共识治疗成为共识治疗成为共识治疗成为共识BBE EC CDDAA联合化疗方案的优化促分化，过继免疫等治疗表观调控治疗造血干细胞移植治疗的进展分子靶向治疗9/11/2024AML预后分层一类为年龄，器官功能状况，体能状况评分和肿瘤负荷等，影响化疗的耐受性，可导致治疗相关死亡AML预后因素一类为细胞和分子遗传特征，既往血液病史及放化疗史等，与化疗耐药相关9/11/2024Ø需要指出的是，伴随支持治疗的改善和加强，TRM率逐年下降，AML治疗失败的主要原因为化疗耐药AML预后分层9/11/2024AML预后分层Patel JP et al.N Engl J Med 2012;366:1079-10899/11/2024AML预后分层9/11/2024AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗9/11/2024AML诱导治疗ØAML的治疗推荐将年龄60岁作为治疗的分界点这是因为大于60岁的病人，其预后不良细胞遗传学和既往MDS发生率更高，以及更多的多药耐药，且具有影响耐受强烈治疗的合并症更多。

ØAML治疗非常重视诱导缓解治疗，要求在1疗程，至多2疗程达到CR，否则CR率明显降低，持续时间短，易于复发9/11/2024AML诱导治疗Ø标准诱导治疗适用于小于60岁的病人这些方案以阿糖胞苷和一种蒽环类药物为基本框架，最近25年里基本没有改变蒽环类药物以柔红霉素45-60mg/m2×3d和去甲氧柔红霉素12mg/m2×3d最常用ØECOG报道，对于低中危核型和年龄小于50岁的原发AML患者，大剂量柔红霉素90mg/m2×3d能显著提高CR率和总生存时间9/11/2024245245例例IAIA不同剂量方案诱导治疗初诊不同剂量方案诱导治疗初诊AMLAML病例资料汇总病例资料汇总----多中心中期总结多中心中期总结数据统计时间数据统计时间2012013 3-0-07 7月至月至2012014 4-03-03月月IDA 10mg vs12mgIDA 10mg vs12mg研究方案研究方案27家单位的开放性、非随机、前瞻性对照研究家单位的开放性、非随机、前瞻性对照研究2013.1~ 2015.07入选标准入选标准–初治初治AML(非非APL)，，ECOG评分评分0-2，年龄，年龄18-65岁，预计生存期岁，预计生存期>3个月个月主要排除标准主要排除标准–既往既往5年内有肿瘤或化疗年内有肿瘤或化疗/放疗史放疗史–肝肾功能障碍肝肾功能障碍注：注：研究研究共共计划入组计划入组600例患者，目前为中期阶段性回顾例患者，目前为中期阶段性回顾诱导治疗完全缓解率比较诱导治疗完全缓解率比较•IDA12mg组组CR率超过率超过80%，和国外临床数据相近，和国外临床数据相近•IDA12mg组募集了更高比例的高危组患者（组募集了更高比例的高危组患者（14%vs6.6%)组别组别例数例数CRPRNRIDA10mg/m2151151119(119(79.0%79.0%) )1212（（7.1%)7.1%)20(13.2%)20(13.2%)IDA12mg/m2 94947777（（81.9%)81.9%)6 6（（6.3%)6.3%)1111（（11.7%)11.7%)p>0.05 p>0.05 细胞遗传学因素与细胞遗传学因素与CRCR率率阶段性细胞遗传学分析提示：阶段性细胞遗传学分析提示：•IDA12mgIDA12mg组在各危险组疗效数值上略高于组在各危险组疗效数值上略高于10mg10mg组，高危组组，高危组IDA12mg CR>60%IDA12mg CR>60%•目前患者例数尚少，进一步扩大样本量后结论将更清晰目前患者例数尚少，进一步扩大样本量后结论将更清晰分子遗传学与分子遗传学与CRCR245245例患者其中例患者其中174174例患者完成例患者完成AMLAML突变筛查突变筛查突变突变FLT3-ITDC-KIT单独单独NPM1/CEBPAFLT-3(+) NPM1(+)10mg/m20/34/58/101/112mg/m22/32/34/72/3融合基因融合基因AML1-ETOCBFβ/MYH11MLLMLL10mg/m234/373/32/212mg/m214/145/50/0FLT3-ITD阳性患者或阳性患者或许能从能从12mgIDA组获益，扩大样本量！组获益，扩大样本量！CR/nCR/nCR/nCR/nSD-SD-I ID DA A（（12mg/m12mg/m2 2) )与与HD-HD-DNR(90mg/mDNR(90mg/m2 2) ) 比较比较组别组别例数例数CRCR率率(%)PRNRIDAIDA组组（（12mg/m12mg/m2 2））4444353579.5%79.5%5 54 4DNRDNR组组（（90mg/m90mg/m2 2））2424101041.5%41.5%1 11313P<0.005P<0.005AML诱导治疗Ø来自波兰的Ⅲ期临床试验结果显示，标准诱导方案中加入克拉屈滨5mg/m2×5d可显著提高年龄50岁到60岁，初诊WBC计数50×109/L或以上，以及高危核型AML患者的CR率和OS。

NCCN将该方案作为1级治疗选择而标准诱导方案中加入氟达拉滨并未能改善疗效9/11/2024Ø老年（≥60岁）AML疗效远低于年轻患者，CR率仅50%～60%，而复发率高达85%，5年OS率低于20%Ø老年AML的治疗选择包括最佳支持治疗、低剂量化疗、标准剂量化疗和强烈化疗、临床试验甚至造血干细胞移植等AML诱导治疗9/11/2024Ø阿扎胞苷和地西他滨为去甲基化药物阿扎胞苷治疗幼稚细胞比例较低（20%～30%）的老年AML与常规治疗相比患者的中位OS和2年OS显著改善地西他滨治疗老年AML的CR率高于常规治疗，且中位OS也有提高Ø氯法拉滨是一种嘌呤类似物，MD Anderson 肿瘤中心应用氯法拉滨治疗老年AML，有效率（CR+CRp）为46%，中位DFS和OS分别为37周和41周；CR患者的中位OS可达72周但是，其他几个随机临床研究并没有发现氯法拉滨治疗的优越性，因此2014年NCCN指南删除了对它在老年患者诱导治疗中的2B级推荐AML诱导治疗9/11/2024AML预后分层AML诱导治疗AML缓解后治疗9/11/2024缓解缓解后巩后巩固强固强化化联合联合 大剂量大剂量早期早期造血干细造血干细胞移植胞移植强烈诱导强烈诱导延长延长AMLAML患患者生存的根者生存的根本策略本策略AML缓解后治疗9/11/2024ØCALBG随机比较了4疗程SDAC（100mg/m2.d×5d）, IDAC（400mg/m2.d×5d）和HDAC（3g/m2 q12h×3d）作为缓解后巩固治疗方案的疗效，发现4疗程HDAC可显著提高60岁以下AML的DFS和OS。

其中CBF-AML从中获益最大，其次是CN-AML，而不良预后组疗效未改善Ø而多药联合强化治疗方案也可达到与4疗程HDAC巩固治疗类似的疗效AML缓解后治疗9/11/2024ØGO（Gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg）是结合蒽环类药物卡奇霉素（calicheamicin）的人缘化CD33单抗，2000年美国FDA批准GO用于CD33阳性的难治、复发老年AML的治疗Ø2009年，美国和加拿大的一项国际多中心临床试验（SWOG –SO106）结果报道，诱导或缓解后治疗添加GO对于60岁以下成人AML患者的CR率，反应持续时间及OS无影响，反而增加了30天内的治疗相关死亡率这一结果直接导致了GO从美国撤市AML缓解后治疗9/11/2024Ø但是，随后的三个随机临床试验结果使这个决定引发争议ØMRC/NCRI AML15和MRC/NCRI AML16试验分别研究了年轻和老年AML使用GO的效果，结果显示，GO可显著改善预后良好AML患者的疗效，预后中等患者也能获益，但对预后不良患者疗效无影响，GO改善疗效不受诱导治疗方案的影响AML缓解后治疗9/11/2024AML缓解后治疗9/11/2024ØQuizartinib（AC220）是目前最强的高选择性FLT3 ITD抑制剂，尽管其对CKIT也有抑制作用。

ØCortes JE, et al.和Levis MJ, et al.分别报道应用Quizartinib挽救性治疗92例FLT3 ITD阳性的复发/难治老年AML患者和99例FLT3 ITD阳性的18岁以上的复发/难治患者，总的CR率（包括CR,CRp和CRi）分别为54%和44%，但绝大部分为CRiAML缓解后治疗9/11/2024Ø以上两个研究的另一个主要目的还想了解Quizartinib治疗反应后的患者进行HSCT是否会延长总生存，第二个试验的生存分析结果如图AML缓解后治疗9/11/2024Ø标准化疗中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib预防复发的试验正在进行中Ø造血干细胞移植是改善患者生存的重要选择Ø大系列III期临床研究发现，与单纯化疗相比，CR1期ASCT可显著改善遗传学良好和中等预后AML的DFS，但不提高不良预后组的疗效AML缓解后治疗9/11/2024Ø如前所述，诱导治疗中加入小剂量GO可显著改善老年AML的长期疗效GO可显著降低老年AML的复发率，改善OS也有报道老年AML应用GO联合AraC、阿扎胞苷等进行巩固、维持治疗亦可提高疗效。

Ø目前正研究FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂（Tipifarnib）、抗血管新生药物（沙利度胺、来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）等治疗老年AML的疗效AML缓解后治疗9/11/2024巩固治疗完成后AML监测CBC，PLT每1-3月一次   共2年，然后每3-6月一   次达5年仅当外周血涂片异常或   血细胞减少时才行骨髓   穿刺检查第一次复发时，如果无   同胞供者，应在进行其   它治疗的同时寻找其他   来源供者（包括脐血）复发年龄<60岁年龄≥60岁    早期（<12月）    晚期（>12月）    早期（<12月）    晚期（>12月）临床试验（强烈首选） 或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT临床试验（强烈首选）或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT 或 重复以前有效的诱导方案临床试验（强烈首选） 或 最好的支持治疗 或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT临床试验（强烈首选） 或 用初期有效的方案治疗或 挽救化疗继之相合同胞或其他供者HSCT或 最好的支持治疗9/11/2024预后因素预后因素分值分值复发与CR1间隔时间　>18月　7～18月 ≤6月035初诊时染色体核型　Inv(16)/t(16;16)　T(8;21) 其他035首次复发前Allo-SCT 否 是02复发时年龄 ≤35岁　36～45岁 ＞45岁012* EPI积分：A组 0～6分，B组7～9分，C组10～14分AML首次复发的首次复发的EPI积分系统积分系统9/11/2024AML常用挽救化疗方案克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSF±米托蒽醌或去甲氧柔红霉素高剂量阿糖胞苷（如果既往未用过）±蒽环类药氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF±去甲氧柔红霉素足叶乙甙+阿糖胞苷±米托蒽醌氯法拉滨+阿糖胞苷+G-CSF±去甲氧柔红霉素积极方案：积极方案：非积极方案：非积极方案：低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物9/11/2024AML挽救治疗Ø其它临床试验的药物还包括FLT3抑制剂（AC220，CR率为45%）、mTOR抑制剂、去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）、免疫调节剂来那度胺、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Vorinostat和GO等。

9/11/2024Ø尽管AML的治疗已取得了很大的进展，但总体疗效依然较差，尤其是老年及难治、复发AML患者相信随着现代生物技术日新月异的发展，基于白血病的基础与临床研究必将更加深入，白血病的治疗效果一定会得到大幅提高9/11/2024汇报结束谢谢大家!请各位批评指正。