安全无毒化学品的设计原理和方法概述PPT课件.ppt

安全无毒化学品的设计原理和方法概述设计安全无毒化学品的一般原则设计安全有效化学品的方法 毒理学分析及相关分子设计 利用构效关系设计安全的化学品 利用基团贡献法构筑构效关系 利用等电排置换设计更加安全的化学品 用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 消除有毒辅助物质的使用Content1、设计安全无毒化学品的一般原则2、建立设计安全有效化学品的基石一、设计安全无毒化学品的一般原则 （1）具有所要求的使用功能，对人类和环境无害 不能进入机体； 对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响2）分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化 在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的有害效应3）2个关系：分子结构与功能的关系； 分子的结构与生物效能的关系1、设计安全无毒化学品的一般原则 （1）外部（External）效应原则物质分子与人、动物、生物和植物机体减少接触的可能性2）内部（Internal）效应原则物质分子对人、动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性化学品安全无毒的保障： 自身无毒（原始、转化和代谢毒性） 不容易接触和吸收外部和内部效应原则与物质在环境中的分布相关的物理化学性质 尽可能减少在环境中的扩散和分布 挥发性，小/密度，大/熔点，高； 水溶性，小/脂溶性，大； 残留性，小/生物降解性，大； 氧化/水解/光解/微生物降解 有毒转化转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性，尽量避免。

无毒转化转化为无生物活性物质的可能性，越大越好1）外部效应原则1与机体吸收有关的物理化学性质 尽可能降低机体吸收的可能性 挥发性，小； 油溶性，大； 分子大小，大； 降解性质，大； 水解，容易 pH值的影响，大 对消化酶的敏感性，大（1）外部效应原则2对人、动物和水生生物吸收途径的考虑 尽可能减少生物体吸收的可能性 皮肤吸收； 眼睛吸收； 肺吸收； 肠胃系统吸收； 呼吸系统吸收； 其他特定生物的吸收途径1）外部效应原则3吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒例子1：NaCN和HCN NaCN 固体或液体，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输 HCN 气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响例子2：Na2S和H2S Na2S 固体（无水） ，不容易扩散 接触吸收皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输 H2S 气体，非常容易扩散 非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响生物聚集（Bioaccumulation） 某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。

例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍生物放大（Bio-magnification) 生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大，1010000倍生物聚集和生物放大消除或减少不纯物 尽可能减少杂质造成的毒性 不同化学类别的不纯物； 有毒或更毒的同系物； 有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体1）外部效应原则4增大解毒性能 尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化 增大排泄的可能性； 选择亲水性化合物； 增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化； 其他相关考虑 增大可生物降解性； 氧化/还原/水解（2）内部效应原则1避免物质的直接毒性 尽可能降低本征毒性 选择一类无毒的物质 选择功能团 避免使用有毒功能团； 让有毒结构在生物化学过程中消去； 对有毒功能团进行结构屏蔽； 改变有毒基团的位置2）内部效应原则2避免生物活化 尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应 不使用已知生物活化途径的分子； 强亲电性或亲核性基团； 不饱和键； 其他分子结构特征 对可生物活化的结构进行结构屏蔽2）内部效应原则3加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；对风险化学品的仔细研究和分析；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；化学界和工业界的相互结合与参与。

2、建立设计安全有效化学品的基石 物质的化学结构与效能的关系（Structure-Activity Relationships, 简称SAR） 效（Activity）：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性 物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石构效关系复合型绿色化学人才的培养模式化学品的工业和商业功效工业合成化学人才传统的工业化学人才培养模式医药和杀虫剂化学人才药理学、生物化学、毒理学传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式复合型绿色化学人才药理学、生物化学、毒理学化学品的工业和商业功效1、毒理学分析及相关分子设计借助药学原理，应用于非医用化学品：减少吸收，利用致毒机理消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用等效的无毒物质代替有毒物质二、设计安全有效化学品的方法（1）化学品的毒性三种致毒途径：接触（Exposure）致毒；生物吸收致毒；物质的固有毒性致毒产生毒性的根源： 分子中的部分结构（基团）毒性载体（Toxicophore）与细胞生物分子活性位的相互作用1、毒理学分析及相关分子设计接触相化学品毒性的发生过程接触 吸收、分散、代谢、排泄与目标组织中的生物分子相互作用毒效毒性动力学相毒性动态学相接触动力学（ Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运过程。

毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程A. 吸收：化学品从接触处进入血液的过程 肠胃系统吸收； 肺吸收； 皮肤吸收 人体的细胞膜脂类物质； 人体的血液水性溶液 有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂溶性1）化学品的毒性1物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态（气液固）、分解常数、粒子大小等生物化学因素 接触途径 表面积/m2 吸收壁垒厚/m 血液流动速度/ (L/min) 皮肤 1.8 1001000 0.5 肠胃 200 812 1.4 肺 140 0.20.4 5.8影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素B分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程 决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度通常很快 有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官B. 分散 排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来 代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程（Metabolism或Biotransformation）代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。

生物活化（Bioactivation），代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质注意!C. 代谢 毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏） 不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键 可逆中毒：氢键等其它弱化学作用D. 毒性动态学（Toxicodynamics）A. 减少肠胃吸收：增大颗粒度或保持非离子化形式；增大油溶性，降低水溶性；设计成分子量500，熔点150C的物质或处于固态；调变取代基，使分子在pH2时强离子化；使用含硫酸根的分子2）通过分子修饰减少吸收1B. 减少肺吸收：降低挥发性，高沸点，低蒸气压；低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度C. 减少皮肤吸收：尽可能使用固体物质；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大颗粒度或分子量2）通过分子修饰减少吸收2A. 含有亲电试剂物质的毒性机理 亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等 哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲”的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。

3）依据毒性机理设计更安全的化学品亲电物质的致毒过程亲电化学物质非亲电化学物质代谢亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质作用非毒性、水溶性物质排泄与非“牺牲性”亲核大分子作用中毒一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂一般结构亲核反应毒效卤化烃RXXCl, Br, I, F取代反应癌症,-不饱和羰基化合物及相关化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成反应癌症，变种，肝、肾、血液、神经中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift碱神经中毒环氧化合物加成反应变种，睾丸损伤异氰酸酯NCONCS加成反应癌症，变种，免疫系统中都降低分子的亲电性 例子： 丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生Michael加成反应 甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不发生Michael加成反应B. 设计更安全的亲电性物质1掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，减少生产、运输和保存过程的危险性 例子1：异氰酸酯，形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯B. 设计更安全的亲电性物质2例子2：乙烯砜，纤维活性染料，以硫酸酯形式出售生物活化代谢反应细胞色素P450催化的氧化反应4-烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成C. 生物活化引发亲电性的毒性机理及设计原则：尽量避免使用取代基处于OH对位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。

取代基与苯环相连的C上无氢原子烯醇结构（CCCOH）可以在醇脱氢酶作用下生成,-不饱和羰基代谢物，从而产生毒性烯醇化合物的代谢环烯醇：代谢产物同样有毒醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性更大烯醇化合物的代谢1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常活泼的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很大烯醇化合物的结构设计原则避免让不饱和的CC双键与OH基相连，且又与至少连有一个H原子的C原子相连；避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连方法：用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子；用体积大的烷基取代不饱和烷基炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似烯烃和炔烃末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等烯烃和炔烃当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多炔烃也有类似的反应：烯烃和炔烃设计原则设计原则：尽可能避免末端不饱和键；使2位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基；尽可能避免末端C原子上连有卤素D. 包含自由基的机理自由基：含有未成对电子的高反应性基团 许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过程的许多活性物种就是自由基。

例如：细胞色素P450氧化过程的关键步骤就是自由基的生成 化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化学品有很大的潜在危险性4）利用毒性机理设计更加安全化学品的例子A. 用甲苯代替苯 苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代谢产物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病甲苯氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒B. 设计更安全的二醇醚 二醇醚：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等 乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒； 乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞 二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸B. 设计更安全的二醇醚设计方法：阻止物质代谢为烷氧基取代酸 将醇OH基连接的C原子改为仲C原子，避免氧化为酸，毒性显著降低 对其功效无影响说明：分子结构微小的变化就能去除分子的毒性C. 设计正己烷的安全替代物正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒致毒机理：2,5位的C原子被细胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基氨基结合，生成吡咯加成物，吡咯环加成物进一步发。