人体生物等效性试验豁免指导原则.docx

附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂 申请生物等效性（Bioequivalence）豁免该指导原则是 基于国际公认的生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsClassification System ，以下简称BCS） 起草一、药物BCS 分类BCS 系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient,以下简称 API）在体内吸收速度和程度时，BCS 系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility ） 、肠道渗透性（Intestinal permeability ）和制剂溶出度（Dissolution ） 一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定当单次给药的 最高剂量 对应的API在体积为250ml （或更少）、pH 值在1.0— 6.8 范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量二）渗透性渗透性分类与API 在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与 API 在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。

当一个口服药物采用质量平衡 测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度＞85%Z± （并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性三）溶生度口服固体常释制剂具有快速溶生的定义是：采用中国药典 2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转, 或是方法2 （桨法），转速为每分钟50或75转，溶由介质体积 为500ml （或更少），在溶生介质：（1） 0.1mol/L HCl或是不含 酶的模拟胃液；（2） pH4.5缓冲介质；（3） pH6.8缓冲介质或是 不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶生均能达到标示量的 85%以上口服固体常释制剂具有非常快速溶生的定义是：在上述条件 下15分钟内API的溶生均能达到标示量的85%以上根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性（High Solubility- High Permeability）第二类：低溶解性、高渗透性（Low Solubility-High Permeability ） 第三类：高溶解性、低渗透性（High Solubility-Low Permeability ） 第四类:低溶解性、低渗透性（Low Solubility-Low Permeability ） 当口服固体常释制剂在体内的溶生相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的溶解度时， 药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶生时间或在胃肠道的通过时间。

因此，在这种情况下，对于 BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的 其他辅料成分不显着影响 API的吸收，则不必证明该药物在体内 生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免二、基于BCS的生物等效豁免（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1 .药物具有高溶解性；2 .药物具有高渗透性；3 .仿制和参比制剂均为 快速溶生，并且制剂中不含有影响 主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1 .药物具有高溶解性；2 .仿制和参比制剂均具有非常快速的溶生；3 .仿制制剂和参比制剂应 处方完全相同，各组成用量相似， 当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同 对于上市后变更的有关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原 则（一）》相关内容三）对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规 格同种样品，通常高剂量规格已做过 BE试验的，低剂量规格可 申请免做BE试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂 量规格进行体内生物等效性试验，不同品种有所差异，具体选择要求参见 《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体 生物等效性研究技术指导原则》相关内容。

四）生物等效豁免申请的其他影响因素当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：1 ． 辅料BCS1 类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度 一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS1 类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响 为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致（比如润滑剂） 当使用 新的 辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料， 要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料 可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研究大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）和甜味剂（如甘露醇或山梨醇），可能会有问题BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请 生物等效豁免，必须有更充分的科学依据BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成 这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显着因此， 仿制制剂的辅料种类 必须与参比制剂完全相同，辅料的用量 应与参比制剂相似或相同2 .前药(Prodrugs)前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和(解剖学上的) 部位。

若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则 应测定该药物前体的渗透性若转化表现在肠道膜渗透之前，则 应测定该药物的渗透性药物前体和药物的溶生、pH溶解度数据也应与之相关3 .复方制剂当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间 以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则不能申请豁免当 口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生 物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制 剂常用辅料4 .基于BCS的生物豁免对下列情况不适用：(1)治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计 的制剂，不适用生物等效性豁免 如：地高辛、锂制剂、苯妥英、 茶碱和华法林阻凝剂2) 口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用 于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂 对于口含片、 口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用三、申请生物等效豁免应提供的资料（一）高溶解性的数据支持（或文献资料）1 .测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成信息 。

2 .原料药的化学结构，分子量， 性质（酸、碱、两性或中性） 和解离常数（pKa）3 .测试结果（平均值、标准偏差、变异系数 ）以表格的形式 汇总，不同pH溶液、药物溶解度（如 mg/ml）以及溶解最大规 格需要的介质体积4 .pH-溶解度的曲线图（二）高渗透性的数据支持（或文献资料）1 .测定方法的描述，包括 分析方法和缓冲溶液 的组成2 .人体药物代谢动力学研究（PK）,包括设计方案和 PK数 据对应的方法3 .对于直接渗透性研究方法，需要说明所用 方法的适用性， 包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准， 供体液里的药物浓度， 分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性 的方法等信息4 .选择的模型药物的清单，应包含以下数据：说明研究方法 适用性的人体内的吸收度数据 （平均值、标准偏差、 变异系数），每个模型药物的渗透率值（平均值、标准偏差、变异系数），每个模型药物的渗透性分类，并根据渗透性数据（平均值瑞准偏差或95%置信区间）给吸收程度按照渗透性分类 上下限和所选内 标作由标示支持一个被测原料药高渗透性的信息包括：被测原料药的渗透性数据、内标（平均值、标准偏差、变异系数）和 稳 定性信息，适当的时候包括支持 主动转运机制的数据，以及确定 被测原料药的高渗透性的 研究方法。

三）快速、非常快速溶由和曲线相似性的数据支持1 .测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成描述， 溶由测定使用样品的信息，包括批号、有效期、规格、重量等2 .按上述的推荐试验方法，使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶生数据 应报告独立被测单元在 每个规定时间 点的标示量溶由百分数 应将平均溶由百分数、溶由范围和变异 系数（相对标准偏差）制表在三种溶生介质中的仿制制剂和参 比制剂的平均溶出曲线也应作图表示出来3 .应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶生介质中的 溶由曲线相似性的数据，使用f2法进行判断的结果四、推荐的原料药分类方法和制剂溶生特性测定方法 （一）确定药物（API）的溶解性分类决定药物的BCS分类首先是测定 API在生理pH条件下的 平衡溶解度原料药 pH-溶解性曲线的测定应该在 37 C zd C , pH1.0 —6.8的水溶性介质中测定，该曲线上的 pH值选择应该有 充足的点，并且是在1.0—6.8的范围内，其测定点的选择可以参照药物的解离常数，包括pKa、 pKa+1 、 pKa-1 ，以及 1.0 和 6.8这几个点测定溶解度时每个pH 值条件 至少要平行测定三次，为保证溶解度数据的准确可靠，可能还需要更多次的重复测定。

可采用特定的标准缓冲溶液作为溶剂，测定药物的溶解度如果特定的标准缓冲溶液对药物的理化性质有影响，也可以使用其他的缓冲介质当原料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中，此时溶剂的 pH 值需要进行验证预测 药物平衡溶解度的方法，除了传统的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法，但应证明所用方法的合理性，并且有方法学数据的支持在选定的缓冲介质中，应该使用经过验证的含量测定方法测定 API 的浓度，并能区分API 和其降解产物若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH 值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据根据测量在pH 值 1.0— 6.8 范围内水溶性缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别当某种药物的最大剂量能在pH 值 1.0— 6.8的范围内、完全溶解在小于250ml 的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的二）确定药物（API）的渗透性分类API 的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定， 比如质量平衡或是绝对生物利用度，也可以通过肠道灌注法来测定 推荐的不涉及人体受试者的方法包括：在 合适的动物模型的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等。

在很多情况下（例如，绝对生物利用度等于或大于85%;等于或大于 85%的药物以原型药的形式从尿液中 排生等)，单一的检测方法可能已足够充分当一个单一的渗透性检测不足以充分说明药物的渗透性类别时，建议采用两种不同的分析方法当不同实验类型的研究结果存在矛盾时，应考虑用人体数据替代体外或动物数据1 .人体内药代动力学研究(1)质量平衡研究(Mass Balance Studies)利用无标记药物、稳定同。