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衰老相关分泌表型对恶性肿瘤促进作用的相关研究进展细胞衰老是一种细胞增殖周期永久停滞的现象[1],可以抑制肿瘤细胞的增殖,因此最初被认为是重要的肿瘤抑制机制随着生物学领域研究技术的发展,研究者对细胞衰老的复杂性和潜在有害影响的认识正逐渐成熟越来越多研究发现,细胞衰老并不单纯只是抑制肿瘤的发生和发展,其与肿瘤有着更复杂的关系,其中包括细胞衰老相关的微环境对肿瘤可能具有的促进作用,以及某些衰老细胞产物可能与肿瘤耐药机制有一定关系衰老可由致癌基因激活、DNA损伤以及氧化应激等诱导因素引发,这种衰老称为早衰[2]尽管早衰细胞不再增殖,但它可分泌多种分子而改变细胞微环境,这些分子被称为衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)SASP由细胞因子、趋化因子、生长因子以及蛋白酶等组成,可以维持细胞的抗增殖状态并通过免疫系统促进衰老细胞清除然而,随着衰老细胞的增多以及衰老进程的加速,SASP可能刺激细胞的增殖和癌前细胞转化从而促进肿瘤的发生和发展[3]SASP主要分为2类:需要受体的SASP和可直接发生作用的SASP需要受体的SASP通常通过与靶细胞表面上相应的受体结合,并激活受体介导的细胞内信号转导途径发挥其作用;而直接作用的SASP可在其相应底物上发挥其蛋白水解活性发生作用[4]。

本文将就这2类SASP对恶性肿瘤的促进作用作用进行综述1、需要受体的SASP对恶性肿瘤的促进作用1.1白细胞介素(interleukin,IL)与肿瘤的相关性与肿瘤有密切联系的衰老相关IL有多种,如IL-35通过诱导细胞间黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)过表达促进胰导管腺癌细胞的转移[5],IL-22通过激活信号转导和转录激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)促骨肉瘤细胞增殖和侵袭[6],IL-10通过上调核转运蛋白2(karyopherina2,KPNA2)促进神经胶质瘤进展[7],血清IL-17和IL-35的表达水平可作为诊断甲状腺癌的生物标志物(敏感度为76.8%,特异性为82.4%)[8]等;但其中以对IL-6和IL-8研究最多IL-6在多种癌细胞中表达升高,包括皮肤癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、肝癌以及黑素瘤等[9]肿瘤细胞中高表达的IL-6可通过Janus酪氨酸蛋白激酶(januskinase,JAK)/STAT3、Ras(ratsarcoma)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB,又称AKT)等信号通路促进肿瘤细胞的生长及增殖[10]。

并且,IL-6可通过上调基质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-9和MMP-14或增加端粒酶活性,促进肿瘤的恶化[11,12]研究表明,单独用衰老条件培养液(senescence-conditionedmedium,SCM)与单独用IL-6处理后的人乳腺癌MCF-7细胞均可诱导细胞发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)和干细胞样特征,增加CD44的表达,使癌细胞更具侵袭性;且用SCM处理MCF-7细胞后,可进一步促进IL-6的分泌,MCF-7细胞长期暴露于IL-6会发生细胞衰老的现象[13]此外,衰老细胞分泌的IL-6通过使p53失活和(或)激活Ras途径,导致正常成纤维细胞的遗传毒性应激和衰老,并加剧SASP的旁分泌活性,诱导EMT发生以及肿瘤细胞的侵袭性增加[14]这说明在衰老细胞微环境中IL-6是促进肿瘤发展的重要角色,而衰老微环境会进一步增加IL-6或其他细胞因子的分泌,诱发正常细胞发生衰老和肿瘤恶性程度增高,这是一个恶性循环然而,通过抑制IL-6的表达可抑制肿瘤细胞增殖,并控制肿瘤在体内和体外的生长和转移[15]。

临床研究显示,对多西紫杉醇和唑仑膦酸联合治疗有反应的前列腺癌骨转移患者体内IL-6的水平下降了35%,而对此治疗无明显疗效的患者体内IL-6水平上升了76%[16]对移植瘤小鼠模型的研究结果显示,对小鼠体内IL-6的水平进行抑制处理后,可使抗肿瘤药物的治疗效果大大增加如使用抗IL-6受体(IL-6receptor,IL-6R)抗体阻断IL-6信号通路后,可使STAT3磷酸化水平明显降低,可增强阿柏西普对表皮癌A431细胞的抗肿瘤作用[17]阻断IL-6R可缓解抗曲妥珠单抗治疗小鼠乳腺癌的耐药性,与单独使用曲妥珠单抗相比,抗IL-R6抗体与曲妥珠单抗的联合使用明显遏制了肿瘤的转移能力[18]临床研究显示,在用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的患者中,血清低IL-6水平组的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)中位数为14.7个月,而高IL-6水平组为5.3个月;血清低IL-6R水平组总生存期(overallsurvival,OS)中位数为26.3个月,而高IL-6R水平组为13.7个月,提示IL-6可预测舒尼替尼(sunitinib)治疗转移性肾细胞癌的不良反应事件[19]。

IL-6不仅可用于肿瘤靶向辅助治疗并且可用于预测预后,预测后若加以干预,可能会得到更好的治疗效果IL-8是一种属于趋化因子家族的白介素,是SASP的重要成员,其可促进癌细胞的贴壁生长和增殖,提高肿瘤细胞的血管生成潜力、黏附能力和侵袭能力,且IL-8的表达与肿瘤分级及晚期肿瘤预后不良相关[20,21]IL-8在黑素瘤、结肠癌、卵巢癌以及前列腺癌中均具有促血管生成的作用[22,23]此外,KITADAI等[24]报道,IL-8与人胃癌组织的血管分布直接相关,抑制IL-8表达后可减少胃癌组织中血管生成;其具体过程,是通过C-X-C基序趋化因子受体2(C-X-Cmotifchemokinereceptor2,CXCR2)刺激内皮细胞中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达来促进VEGF受体的活化和血管生成[25]与IL-6相似,衰老细胞微环境中存在大量的IL-8,这些IL-8通过下调p53和(或)激活RAS途径使乳腺癌MCF-7细胞获得干细胞样特征,增加其侵袭性[13,14]另外,研究发现在衰老的间充质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)中,IL-8及CXCR2过表达,并加速细胞发生早衰;而在足月胎盘中分离的年轻MSC中,沉默IL-8基因后,CXCR2相关的促存活信号通路的活性被削减,使细胞活力降低和细胞周期停滞,最终导致细胞衰老。

IL-8/CXCR2信号通路这种拮抗多效性可以促进年轻细胞的生长同时也可以加速衰老细胞的衰老[26]这说明在年轻的胎盘MSC中,IL-8发挥着有益作用,但它在衰老细胞微环境中则发挥着促进炎性反应、促衰老和促肿瘤发展的作用靶向调控IL-8及其相关分子及信号通路联合抗肿瘤药物来改变衰老微环境可能会使癌症治疗有更显著的疗效,但此类研究目前多为体外研究如用抗IL-8受体α(IL-8receptorα,IL-8RA,即CXCR1)和抗IL-8RB(IL-8receptorβ,即CXCR2)抗体阻断IL-8信号通路使抗凋亡蛋白B细胞性淋巴瘤-2(Bcelllymphoma-2,Bcl-2)表达下调,可以增强顺铂治疗乳腺癌细胞的敏感性[27]沉默IL-8表达可使肺癌PC9耐药细胞克服对吉非替尼(gefitinib)的耐药性,提示IL-8或可成为肺癌的潜在治疗靶标[28]此外,平均肺剂量(meanlungdose,MLD)联合IL-8和转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)水平预测非小细胞肺癌患者放疗诱发的肺毒性,其受试者操作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurves,ROC)下面积(areaunderthecurve,AUC)=0.76(AUC越接近1,越具有真实性),而单独使用MLD时AUC=0.72,证明这种联合预测法的结果更具真实性[29]。

如果这一模型的作用可以在多中心人群实验中得到验证,将能最大程度地减少放疗对肺部的损伤1.2趋化因子与肿瘤的相关性趋化因子在肿瘤细胞中高表达并增强肿瘤的侵袭转移能力如C-X-C基序趋化因子配体12(C-X-Cmotifchemokineligand12,CCL12)、CXCR4、CCL21和CCR7在结膜黑素瘤的肿瘤侵袭边界强烈表达,提示这些趋化因子与结膜黑素瘤的转移密切相关[30]类似的,CXCL12/CXCR4轴的激活能促进胰腺癌细胞的侵袭,CXCL12以旁分泌方式作用于癌细胞的CXCR4,刺激癌细胞趋化转移,导致胰腺癌周围神经浸润并向坐骨神经和脊髓侵袭[31]脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质,其在肿瘤中具有促血管生成的作用研究表明,脂联素通过p53和p16途径诱导结肠癌基质细胞衰老并使其表达高水平CXCL1,刺激结肠癌血管的生成、生长和癌细胞的转移[32]趋化因子除了能刺激肿瘤发生侵袭和转移,还在某些慢性病中促进了肿瘤发生微环境的形成如衰老的胆管上皮细胞中趋化因子CCL2和CX3CL表达增加,并通过CCL2/CCR2和CX3CL1/CX3CR1途径加重胆管损伤的炎性反应,加剧原发性胆汁性肝硬化[33],这将加快肝硬化转化成肝癌的进程,提示在其他慢性炎性反应疾病中可能也存在此种现象。

阻断衰老细胞微环境或肿瘤中这些趋化因子的信号转导途径,能一定程度上减缓肿瘤细胞的生长如抗疟疾药物氯喹通过STAT3途径靶向抑制CXCR4的表达,从而抑制食管鳞状细胞癌细胞血管生成[34]临床上,在一项抗围手术期乳腺癌转移的Ⅰ期剂量递增试验研究结果中显示,口服CCL2抑制剂丙帕锗(propagermanium,PG)(30mg/d、60mg/d和90mg/d)可有效使术后患者血液中的CCL2及IL-6对血液中PG浓度依赖性下降,具有抗围手术期乳腺癌转移的潜能和药物安全性[35]1.3生长因子与肿瘤的相关性生长因子可调控细胞的增殖、分化、维持组织和细胞有序的生长和发育,并且与肿瘤的发生和发展密切相关多种生长因子信号转导途径,包括由VEGF/VEGF受体(VEGFreceptor,VEGFR)、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)/PDGF受体(PDGFreceptor,PDGFR)、胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)/IGF受体(IGFreceptor,IGFR)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)/HGF受体(HGFreceptor,HGFR,又称c-met)和血管生成素(angiopoietin,ANG)/酪氨酸激酶(tyrosinekinasereceptor2,TIE2)介导的信号转导途径被证实与肝细胞癌发病机制有关,这些途径的激活最终将导致抗细胞凋亡、细胞增殖和组织血管生成等作用的活跃,从而促进肿瘤的浸润和转移[36,37]。

VEGF及其同源受体VEGF2是血管生成过程中最突出的调节因子VEGF信号能刺激血管形成通路,诱导新生肿瘤血管的形成和分支、促进肿瘤快速生长并提高其转移潜能[38]然而,TGF-β的作用是双重的,其在正常细胞中起刺激细胞分化和抑制细胞增殖的作用,但在晚期肿瘤或炎性反应浸润严重的组织中却可诱导免疫抑制和血管形成,为肿瘤侵袭和转移创造环境[39]目前已知的是,衰老细胞会分泌过量的生长因子,改变细胞生。