第10章抗原和抗原提呈教学教材.ppt

抗原与抗原提呈第 10 章 第一节 抗原概述u 基本概念u 抗原的性质u 抗原的特异性u 抗原的种类u 诱导免疫细胞增生的其他成分抗原刺激机体免疫应答的过程完全抗原 同时具有免疫原性和抗原性的物质半抗原 仅具有抗原性而无免疫原性的物质载体 与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质 耐受原(tolerogen)和变应原(allergen)半抗原与载体 抗原物质是否具有免疫原性，一方面取决于抗原本身的性质，另一方面取决于机体对抗原刺激的反应性一)抗原的异物性 * 异种物质 * 同种异体物质 * 自身抗原二、抗原的性质(二)一定的理化性状 * 分子量大小（一般在10kDa以上） * 一定的化学组成和结构 * 分子构象和易接近性 * 一定的物理性状(三)完整性 抗原的免疫原性也与机体的应答能力有关，受遗传因素的控制三、抗原的特异性特异性：物质之间的相互吻合性或针对性抗原的特异性表现在两个方面：* 免疫原性的特异性* 抗原性的特异性意义：* 特异性是免疫应答最重要的特点，也是免疫学诊断和防治的理论依据抗原与抗体结合的特异性（一）抗原决定簇(antigenic determinant, AD) * 抗原特异性的分子基础 1. 概念 抗原决定簇(AD)是抗原分子中的特殊化学基 团，其性质、数目和空间构型决定了抗原特异性，又称表位(epitope)。

* 是抗原与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本单位化学基团的组成决定抗原的特异性化学基团的空间位置决定抗原的特异性 2. AD类别（1）按AD结构分类 * 构象决定簇（conformational determinant） * 顺序决定簇（sequential determinant）（2）按决定基在抗原分子中的位置分类* 功能性决定簇* 隐蔽性决定簇（3）按识别决定簇的免疫细胞分类* T细胞决定簇：TCR（识别）表位* B细胞决定簇：BCR（识别）表位（4）载体决定簇与半抗原决定簇抗原决定基的类型及性质抗原的T细胞决定簇和B细胞决定簇 T细胞决定簇 B细胞决定簇表位受体 TCR BCR MHC分子 必需 不需表位性质 主要是变性多肽 天然多肽、多糖、脂 多糖、有机化合物表位大小 8-12氨基酸(CD8+T) 5-15氨基酸、5-7单糖 12-17氨基酸(CD4+T) 或5-7个核苷酸表位类型 线性表位 构象表位、线性表位表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面T细胞和B细胞抗原表位的特性的比较 载体效应 （二）抗原抗体反应的特异性 抗原-抗体反应犹如锁和钥匙，具有高度 多态性； 特异性是由抗原决定簇所决定，而非由整个抗原分子决定； 抗原决定簇的空间位置很重要； 抗原结构的旋光度也与抗原特异性有关。

（三）交叉反应 * 交叉反应（cross reaction）：抗体（或抗原）除可与其相应抗原（或抗体）发生特异性反应外，有时还可与其他抗原（或抗体）发生反应 * 共同抗原：两种不同抗原具有相同或相似的抗原决定簇豚鼠内脏绵羊红细胞Forssman抗原的发现共同抗原共同决定簇相似决定簇交叉反应发生的分子基础（一）根据抗原与机体亲缘关系分类* 异种抗原（xenogenic Ag）* 同种异型抗原（allogeneic Ag）：如ABO血型抗原、HLA抗原 自身抗原（autoantigen）* 异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原四、抗原的种类（二）根据产生抗体是否需要Th细胞辅助分类胸腺依赖性抗原（thymus dependent antigen, TD-Ag）：由B细胞表位（半抗原）和T细胞表位（载体）组成，绝大多数蛋白质抗原属此类胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen, TI-Ag）：由多个重复B细胞表位组成，可分为TI-1Ag和TI-2Ag TD抗原和TI抗原的异同 TD抗原 TI-2抗原诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体无T细胞的免疫应答激活T细胞多克隆B细胞激活对重复序列的需要抗原举例 + + - TI-1抗原 - + + - + + + - - - + - - - +白喉毒素、病毒血凝素、PPD等细菌多糖、多聚蛋白、百日咳杆菌、LPS等肺炎球菌脂多糖、沙门氏多聚鞭毛聚糖等胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制（三）其他分类方法uu 外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋白质等。

蛋白质等uu 内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的蛋白等肿瘤细胞内合成的蛋白等 （一）免疫佐剂(adjuvant) 与抗原一起或预先注入机体，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型 1种类: 微生物及其产物、多聚核苷酸、无机物,细胞因子等2机制* 增加抗原表面积，使之易被吞噬；* 延长抗原在体内停留时间；* 诱发抗原注射部位及局部淋巴结炎症反应，刺激免疫细胞增殖五、诱导免疫细胞增生的其他成分（三）超抗原(superantigen,SAg) * 超抗原：某些抗原物质，极低浓度即可激活机体2%-20%T细胞克隆产生极强的免疫应答 （二）丝裂原（mitogen）* 非特异的多克隆激活剂* 对T、B细胞有相对选择性* 可用于检测机体免疫系统的功能状态超抗原激活T细胞示意图1SAg的种类* 内源性(病毒性)SAg* 外源性(细菌性)SAg：多为细菌的外毒素,如金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素等2SAg与T细胞结合的特点（1）无须APC加工，直接与MHC-II类分子非多 态区外侧结合，无MHC限制性；（2）仅与TCR V片段结合。

3SAg的生物学意义（1）诱导T细胞耐受;（2）参与病理过程发生:活化大量T细胞，产生大量CK而致病 特点 普通抗原 超抗原物质属性 蛋白质、多糖 细菌外毒素、 逆转录病毒蛋白应答特点 须被APC处理 无须被处理 然后被T细胞识别 直接刺激T细胞反应细胞 B细胞、T细胞 CD4+T细胞 T细胞反应频率 1/106104 1/201/5 与MHC结合部位 肽结合槽 非多态区 与TCR结合部位 链V、J区 - 链V、D、J区 链V区MHC限制性 + -APC存在 + +超抗原与普通抗原比较 第二节 抗原提呈一、抗原提呈和抗原提呈细胞的概念二、抗原提呈过程 * 外源性抗原提呈过程 * 内源性抗原提呈过程 抗原提呈 指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，以抗原肽/MHC分子复合物的形式提呈给T细胞识别的过程抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC) APC：能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的细胞，又称为辅佐细胞二、抗原提呈过程外源性抗原(exogenous antigen)： 来源于APC外的抗原内源性抗原(endogenous antigen) APC内合成的抗原。

一)溶酶体提呈途径(MHC-II类途径) * 指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC细胞表面，供CD4+T细胞识别的过程1APC摄取外源性抗原（）巨噬细胞：吞噬、胞饮和受体介导的胞吞作用 （）树突状细胞：以胞饮和受体介导的胞吞作用为主，吞噬作用较弱 （）B细胞：以BCR特异性摄取抗原为主；非特异性胞饮为辅；无吞噬作用外源性抗原的摄取mIg介导的内吞补体受体介导的内吞Fc受体介导的内吞吞饮吞噬被动吸附2.外源性抗原的处理和加工天然抗原在胞内通过代谢而被修饰成能与MHC-II类分子结合的、具有强免疫原性的肽段，称为抗原的处理（antigen processing）1）抗原在APC中的降解（2）APC内MHC-II类分子的合成、组装及其作用外源性抗原在APC中降解恒定链依赖性的MHC-II类分子合成途径1）MHC-II类分子的组装* 场所：内质网* 恒定链（invariant chain，Ii）的意义2）MHC-II类分子-抗原肽复合物的形成* CLIP* HLA-DM恒定链非依赖性途径或称替代途径APC表面的成熟II类分子可重新内化，进行再循环 MHCII类途径：外源性抗原 内吞 内体与溶酶体中被降解10-30分子肽； 内质网新合成的MHCII类分子与恒定链（Ii）形成九聚体(Ii)3，并在Ii帮助下 高尔基体转移到内质体腔，形成 MIIC，Ii被降解成 CLIP HLA-DM辅助在溶酶体及内体内形成抗原分子肽-MHCII复合物 细胞膜。

外源性抗原的提呈（一）外源性抗原的提呈（二）3.MHC-II类分子-肽复合物的分子生物学特征* 低结合率和低解离率* MHC分子借助抗原结合凹槽与抗原肽结合* 一定程度的特异性和兼容性4.决定蛋白质抗原免疫原性的分子基础* 蛋白质的免疫显性表位* MHC-II类基因型决定个体的免疫应答能力* 锚着位点(anchor position) 决定肽与I类分子结合能力的12个特定的氨基酸残基（强结合位点）锚着位点“pocket”HLA-I类和II类分子的锚着位点外源性抗原吞噬小体吞噬溶酶体蛋白酶作用形成10-17AA的抗原肽（内质网）新合成MHC-II类分子恒定链（Ii）抗原结合槽为Ii所占据Ii被降解并暴露MHC-II类分子抗原结合凹槽抗原肽/MHC-II类分子复合物表达与APC表面，供CD4+T细胞识别与吞噬溶酶体融合 APC处理与抗原提呈(二)胞质溶胶提呈途径(MHC-I类途径) * 指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程 * APC细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等）主要经此途径提呈。

1.内源性抗原的加工TAP依赖机制1）蛋白质抗原的降解* 蛋白酶体（LMP-2，LMP-7）2）抗原多肽的转运* HSP-70，HSP-90* TAP3）抗原肽与MHC-I类分子的结合TAP非依赖机制* 在内质网腔合成的抗原TAP-1和TAP-2结合抗原内源性抗原提呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） 被胞质溶胶中LMP酶解 抗原肽（含8-13个AA） 经TAP转运至内质网 形成抗原肽/MHC -I分子复合物 转运至APC表面 提呈给CD8+T细胞识别内源性抗原的提呈（一）内源性抗原的提呈（二） 外源性和内源性外源性和内源性 抗原提呈途径示意图抗原提呈途径示意图蛋白酶体感染细胞合成的病毒蛋白病毒MHC-类分子细菌Ag肽-MHC- 类分子内体/溶酶体M HC内质网Ag肽-MHC-类分子 TAPMHC-类分子 抗原加工提呈的两条途径比较 溶酶体（内体）途径 胞质溶胶途径 （endosome pathway） （cytosal pathway）抗原类型 外源性抗原 内源性抗原酶解部位 内体 蛋白酶体结合部位 内体 内质网结合分子 MHC II类分子 MHC I类分子提呈对象 CD4+T细胞 CD8+T细胞辅助提呈分子 CD4 CD8(三)MHC分子对抗原的交叉提呈现象 在某些情况下 内源性抗原也能通过MHC-II类分子提呈 外源性抗原也能通过MHC-I类分子提呈（四）非经典MHC分子提呈途径 CD1分子是类似于MHC分子的一种糖蛋白。

主要表达于专职APC表面 主要提呈糖脂或脂类抗原CD1可提呈脂类抗原教学要求1、掌握抗原、抗原表位的概念2、熟悉抗原的性质与抗原特异性3、了解抗原的分类4、熟悉抗原提呈的经典途径（溶酶体提呈途径和胞质溶胶提呈途径）5、了解抗原提呈的非经典途径。