基于配体的药效团建模与虚拟筛选.pdf

墨灵格，懂你的分子 1 广州市墨灵格信息科技有限公司 LigandLigandS Scoutcout 应用案例应用案例第第三三期期 基于基于配体的配体的药效团药效团建模与建模与虚拟筛选虚拟筛选 发现全新发现全新 1717ββ- -羟羟基类固醇脱基类固醇脱氢酶氢酶 2 2 抑制剂抑制剂 一、一、 文献来源文献来源 Anna Vuorinen et al. Ligand-Based Pharmacophore Modeling and Virtual Screening for the Discovery of Novel 17β -Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 5995 −6007 二、二、 摘要摘要 17β-羟基类固醇脱氢酶 2（17β-HSD2）催化雌二醇到雌素酮的失活转化，对它的抑 制可作为治疗骨质疏松症，改善雌激素缺乏症的治疗选择作者使用 LigandScout 构建 了 17β-HSD2 抑制剂的药效团模型，进行虚拟筛选，生物实验证明 29 个苗头化合物中有 7 个具有低微摩尔级 IC50活性。

为了进一步研究其构效关系（SAR） ，从 SPECS 数据库中 又挑选了 30 多个衍生物用于测试最终发现 3 个活性最好的化合物，最低活性达 240 nM 还发现了 1 个对 17β-HSD1 具有选择性的抑制剂， 3 个对其他相关 HSD 具有选择性， 6 个对其他 HSD 没有影响 三、三、 计算计算步骤步骤  药效团药效团建模与虚拟筛选建模与虚拟筛选 1. 构建模型 用 LigandScout 基于配体的方法，以 4 个已报道的 17β-HSD2 抑制剂两两组合 构建 3 个公共特征药效团模型并通过测试集检验，调整药效团特征，添加排除体 积（Exclusion Volume） （图 1） ； 2. 虚拟筛选 用上述药效团模型对 SPEC 化合物库进行虚拟筛选，分别命中 573、825 和 318 个苗头化合物经过去重复处理和改进的 Lipinski 规则过滤后，总共得到 1381 个 类药化合物 3. 结构聚类分析 为了得到多样性良好的少量苗头化合物， 分别对 3 组化合物进行结构聚类分析， 各自从 10 类中挑选 3 个匹配打分最好的化合物，得到 73 个苗头化合物。

4. 进一步过滤挑选 使用 OSIRIS property explorer 预测化合物的类药性、诱变性、刺激性以及 致癌性，经过过滤，得到 29 个化合物 墨灵格，懂你的分子 2 广州市墨灵格信息科技有限公司 图 1. 以 4 个不同结构的 17β-HSD2 抑制剂产生 3 个基于配体的药效团模型 5. 生物学验证 发现有 7 个化合物具有 70%的 17β-HSD2 酶抑制浓度（图 2） ，大多数活性化合 物具有苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺结构进一步实验验证表明，其中 4 个化合物对 其他 HSD 蛋白具有选择性 图 2. 虚拟筛选得到的 7 个 17β-HSD2 抑制剂 墨灵格，懂你的分子 3 广州市墨灵格信息科技有限公司  构效关系构效关系（（SAR））研究研究 1. 配体扩张 根据 2D 结构相似性，从 SPECS 库中挑选了 16 个化合物；使用（原先发现上述 两类骨架化合物的）模型 1 对 SPECS 库进行虚拟筛选，挑选了 14 个相似化合物。

2. 生物学验证 根据简单的 2D 相似度搜索得到的化合物中只有 1 个具有 17β-HSD2 抑制活性 （3.3 ±1.2 μM） ，而使用模型 1 搜索得到的化合物中，5 个化合物的活性在 1 至 15 μM 之间，3 个具有弱的活性 3. SAR 研究 根据苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺结构两类化合物的活性数据进行 SAR 研究（图 3） ，发现 HBD 特征对于 17β-HSD2 抑制活性是必需的；另外根据活性化合物和非活 性化合物的特征， 对原来的药效团模型进行改良， 获得更为严格精准的药效团模型 图 3. 部分苯基苯磺酰胺和苯基苯磺胺类化合物的结构及其 IC50值 四、四、 结论结论 采用LigandScout基于配体的药效团建模技术， 通过多目标虚拟筛选和多条件过滤， 从 SPECS 数据库筛选得一批苗头化合物，经过生物实验验证，发现了 7 个苯基苯磺酰胺 和苯基苯磺胺类的全新 17β-HSD2 抑制剂 构效关系研究表明 HBD 是一个重要的药效团 特征，据此得到特异性与敏感性良好的药效团模型 墨灵格，懂你的分子 4 广州市墨灵格信息科技有限公司 五、五、 亮点亮点 1. 采用多种药效团组合虚拟筛选策略：以 4 个不同结构的抑制剂为基础，构建 3 个药效团模型，进行组合筛选。

避免因结构差异过大而产生公共特征过少或 合并特征过多的药效团模型，导致筛选结果失去意义； 2. 通过测试集检验结果对自动化产生的模型进行调整，包括：去除部分特征、 调整排除体积大小以及设置可选特征； 3. 采用多条件过滤，对药效团筛选结果进行浓缩，包括：改良的 Lipinski 规 则、聚类分析、化合物性质预测（类药性、诱变性、刺激性以及致癌性） 4. 构效关系研究：对第一轮筛选结果进行配体扩张，结合简单的 2D 结构相似度 与药效团模型，搜索全新骨架的衍生物，进行构效关系研究； 5. 根据构效关系研究的结论，进一步调整药效团模型，提高特异性与敏感性 6. 进行多靶标活性测试，获得选择性良好的化合物 六、六、 关键关键软件软件与与技术技术 LigandScout 基于配体的公共特征药效团建模技术，多条件过滤（改良的 Lipinski 规则、聚类分析、化合物性质预测） 、多种生物活性测试（无细胞测试、不可逆抑制性排 除、杂酶抑制性排除、多靶标活性测试） LigandScout 是奥地利 InteLigand 公司旗舰产品， 广州墨灵格信息科技有限公司为 其中国合作伙伴 七、七、 LigandScout 特性介绍特性介绍  基于基于结构的结构的 3D 药效团设计药效团设计  自动 PDB 配体识别。

 最先进的用户界面，支持高级 3D 图形与撤销功能  2D 视图与分级视图直接与 3D 界面链接  快速将分子生物活性构象叠合至其它分子以及 3D 药效团，比如从几个配 体和（或）几个药效团生成的 3D 药效团、公共特征药效团，可以帮助理 解、建立合理的作用机制模型  先进的辅酶、离子、水分子以及共价结合配体的处理技术  支持将药效团导出给 Catalyst、MOE、Phase 进行虚拟筛选  有经验的用户可以通过丰富的参数进行计算控制  先进的 PDB 配体识别技术与活性位点配体修复技术  支持将辅酶（co-factor）与水分子设定为配体或生物大分子的一部分  直观地进行基于药效团的分子叠合  支持多种文件格式  对已经编辑过、存储过的结合位点、分子与药效团进行精细准确的管理  智能的互变异构体枚举 墨灵格，懂你的分子 5 广州市墨灵格信息科技有限公司  基于基于配体的药效团设计配体的药效团设计  基于配体的药效团建模，包括自动化特征分类、分配特征权重值，生成排 斥体积球，通过基于药效团聚类分析进行全自动选择训练集。

 精确精确、快速的虚拟筛选、快速的虚拟筛选  高性能、精确的虚拟筛选，支持自动用 ROC 曲线进行性能分析、富集因子 （enrichment factor）计算  通过工作流，轻而易举地进行靶点与非靶点药效团模型的布林组合，实现 多目标同时筛选  用精确的 MMFF94 力场生成高质量分子结构 八、八、 联系我们获取试用联系我们获取试用 广州市墨灵格信息科技有限公司是 LigandScout 的中国独家代理 网站： 相关介绍： 相关视频： 电 邮：info@ 电 话: 020-38261356，020-38915003 新浪微博： 腾讯微博： 公众号：molcalx 联系我们，提供如下信息，获取一个月软件使用申请：info@ 单位： 院系： 网址： 地址： 邮编： 姓名： 职位： ： Email： 。