原料药ICH+Q7+GMP+指南+-01讲义教材.ppt

单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*1原料药ICH Q7 GMP 指南 -第一部分 简介nICH（International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ）-人用药品注册技术要求国际协调会议 nICH的成立背景n美国20世纪30年代发生了磺胺醑剂事件n欧洲20世纪60年代发生了反应停事件n各国的注册要求和技术要求不一致，导致手续、时间过长，费用过高n降低药价，及时应用新药，减少政府开支 Daten2n参加方n欧洲联盟n欧洲制药工业协会联合会n日本厚生省n日本制药工业协会n美国食品药品监督管理局 n美国药物研究和生产联合会Daten3n安全性S13个n有效性E17个n综合学科M5个nM4-CTD（Common Technical Document）n官方网站nhttp:/www.ich.orgDaten5n工作程序nStep1：专家工作组技术讨论nStep2：讨论初稿，汇总意见nStep3：三方药管部门进行正式协商nStep4：建议三方药管部门采用nStep5：付诸实施，将颁布的技术文件按照本国惯例列入药品管理法规中Daten61. 简介 Introductionn目的 Objectiven法规适用性 Regulatory Applicabilityn范围 ScopeDaten71.1 目的nAPI 生产的GMP指南n“Manufacturing”定义：全过程n“should”含义n不涉及人身安全和环境要求n不规定注册登记n不涉及修改药典的要求Daten81.1生产Manufacturing的定义nManufacturenAll operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage, and distribution of APIs and related controls. n生产-包含所有原料药的生产操作n物料的接收n原料药的生产Daten91.1生产Manufacturing的定义n包装、重新包装n贴签、重新贴签n质量控制n放行n贮存和销售Daten101.1生产Manufacturing的定义nProduction nAll operations involved in the preparation of an API from receipt of materials through processing and packaging of the API. n生产 n在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作Daten111.1 “should ”的含义FDA 版本本指南中“should应当”一词表示希望采用的建议，如果按其执行将确保符合cGMP。

对于采用的其它方法，如果该方法确实适用则也可以采用 ICH 版本本指南中“should应当”一词表示希望采用的建议，除非采用在提供至少在相同的质量控制的情况下证明其有效的可以代替的方法Daten121.1“should ”的含义n建议（Should）n必须（Must/Have to do）n未加以禁止（Does not prohibit ）n禁止（ Prohibit ）Daten131.1 Q7 没有涉及n生产兽用药的原料药n原料药上市和新药申请过程中所要求的特定的注册登记的工作n修改药典的要求n制剂中无药理活性的成分n淀粉n蔗糖nHPMC/羟丙基甲基纤维素Daten141.2 法规适用性n不同国家只要定义为API，则使用此指南n产品在本国被视为化工产品，但在进口国被视为APIn产品在本国和进口国均被视为APIDaten151.3 范围n应用于n人用药品（医用）的API的生产，包括无菌原料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作n通过化学合成、提取、细胞培养/发酵、天然物料提取、或通过这些工艺相结合而得到的原料药的生产n用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药Daten161.3 范围n使用纯血或血浆做为原料的原料药n使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发酵的方法生产的原料药或中间体Daten171.3 范围n不包括n所有的疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药n医用气体n散装的制剂药n放射性药物nQ7不适用于原料药起始物料之前的生产步骤Daten18表 1 Q7的应用生产类型生产类型该类生产中本指南该类生产中本指南GMPGMP适用的工序（以灰色表示）适用的工序（以灰色表示）化学生产化学生产APIAPI起始物的起始物的生产生产API起始物质工序进入点中间体的生产分离和纯化物理处理和包装源于动物的源于动物的APIAPI器官、组织液器官、组织液或组织的收集或组织的收集切削、混和切削、混和/ /或初期处理或初期处理API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装源于植物的源于植物的的的APIAPI植物的收集植物的收集切削和初期提切削和初期提取取API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装作为作为APIAPI使用使用的草药提取的草药提取物物植物的收集植物的收集切削和初期提切削和初期提取取 进一步提取物理处理和包装由粉碎的或由粉碎的或粉状的草药粉状的草药组成的组成的APIAPI植物的收集和植物的收集和/ /或种植与收或种植与收获获切削切削/ /粉碎粉碎 物理处理和包装生物技术：生物技术：发酵发酵/ /细胞培细胞培养养主细胞库和工主细胞库和工作细胞库的建作细胞库的建立立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装传统发酵生传统发酵生产的产的APIAPI细胞库的建立细胞库的建立细胞库的维护细胞库的维护细胞引入发酵分离和纯化物理处理和包装 GMP 要求逐渐增加Daten191.3 API 起始物料的定义n应用于生产API的物料，是组成API 的关键结构片断n原料药起始物料可以是一种在市场上有售的、能够通过签订合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，或由生产厂家自制的物料 n一般来说有特定的化学特性和结构Daten20API 生产起始点的指定生产商应指定原料药生产的起始点并有相应的理论生产商应指定原料药生产的起始点并有相应的理论依据并且将其书面化。

对于合成工艺而言，从进入依据并且将其书面化对于合成工艺而言，从进入生产工艺进行生产的原料做为原料药的起始物料生产工艺进行生产的原料做为原料药的起始物料 ABCDEFIAPI本指南相应的本指南相应的GMPGMP管理适用于在表中原料药起始管理适用于在表中原料药起始物料之后的各部分，包括中间体和原料药的生产物料之后的各部分，包括中间体和原料药的生产Daten21API 起始物料Daten22问题和解答（Q&A）nQ1：请问如何定义API起始物料中的“重要（有效）结构片断”？nA：重要（有效）结构片断是指分子结构中对分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分最初的定义是谈论其重要单元 在Q7 中，术语“单元”被变为“片断”，就是为了和化学意义中的“元素”相混淆Daten23问题和解答（Q&A）nQ2：如果你定义了一家API 起始物料的供应商，必须对这个供应商进行审计或是资格确认吗？nA：Q7指南7.1 章节说：“中间体和或原料药的制造商必须有一个系统来评价关键物料的供应商”API 的起始物料是典型工艺中的关键物料所以你必须保证API 起始物料的质量对于购买API 起始物料，就涉及Q7指南7.章节中描述中那样，不间断地对供应商测试结果进行确认来建立供应商分析结果的可靠性。

API 制造商可以有选择的审计API 起始物料制造商Daten24问题和解答（Q&A）nQ3：Q7 指什么nA：Q 代表质量，是ICH 协调会议四部分内容之一7 指在质量话题中的第7 个主题，它是一个GMP 相关的主题Daten25问题和解答（Q&A）nQ4：如果原料可以商业获得，且原料只有在纯化后才是原料药，也就是我们基本上只有一步制造过程，这样的原料药制造上也必须根据Q7来管理？nA：听上去你把一个原料药带到你的厂里，然后纯化它，问是不是使用Q7指南，对吗？答案是肯定的因为基本上，你只是把不合要求的原料药带来然后纯化这样，粗品原料药生产商很可能必须按照Q7A 的指导来生产Daten26问题和解答（Q&A）nQ5：如果酸用来将游离碱变成药物是不是这酸可以被认为是原料药起始物质？什么是重要结构片断？nA：不是酸会被认为是原料而不是原料药起始物料用作中和游离碱的酸不组成原料药的重要结构片断只有酸在被特殊使用时，才有可能被认为是原料药的重要结构片断Daten27。