药剂学第六章进化讲述.ppt

1第六章病毒的进化生命科学与技术学院李灏lihaoh@2第六章病毒的进化第一节有关病毒起源的学说第二节病毒进化的机制第三节研究病毒分子进化的有关方法第四节DNA病毒的进化第五节RNA病毒的进化3病毒的发生、进化乃至生命的起源，是生物学研究的一个重要课题由于病毒特别小只有在电镜下放大几万至几十万倍才能看到，加上病毒在漫长的演化史中没有“化石”或“遗体”可供研究，所以病毒发生和进化的研究相当困难我们只能通过研究同时代的病毒来推测病毒的演化过程第一节有关病毒起源的学说4病毒的起源：病毒或其遗传物质从它的前身大分子中独立出来进行自主复制和进化的时候，定义为病毒的起源当病毒获得了决定自身繁殖和命运的遗传信息时，它就获得了新的分类地位成为独立的遗传元件病毒的起源有三类学说：A、退化性起源学说；B、病毒起源于宿主细胞中的RNA和（或）DNA成分的学说；C、病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子的学说5认为病毒是由较高级的细胞内寄生生物退化形成的受外界环境的影响，细胞内寄生生物逐渐丢失大部分遗传物质，只保留了最基本的复制和维持寄生生活所必须的基因，不能自身繁殖，必须依赖于宿主细胞才能完成基本的新陈代谢和繁殖。

退化性起源学说可以把病毒的起源解释为两个阶段：首先寄生物在细胞内产生独立复制的DNA质粒；然后编码寄生物亚细胞结构单位的基因发生突变形成病毒的衣壳蛋白随着进化的发生新获得的可在细胞间转移的特性被进一步选择下来一、退化性起源学说6这种学说认为，病毒是正常的细胞组分在进化过程中获得了自主复制的能力独立进化而来的该学说能解释所有病毒的起源：DNA病毒起源于质粒或转移因子；反转录病毒起源于反转座子；RNA病毒起源于自主复制的mRNA二、病毒起源于宿主细胞中的RNA和（或）DNA成分的学说7三、病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子的学说n即病毒起源于自主复制的RNA分子核糖核酸多聚体具有自主复制的信息和能力由于发现RNA分子具有催化化学反应的能力使得RNA为生命和病毒的起源的学说变得更具有吸引力小而简单的RNA分子具有至少下列三种化学功能：1)核糖核酸酶的活性；2)能自我拼接去掉内部的核酸序列(核酸)；3)有实验表明，以RNA作引物可以合成依赖于模板的多聚胞嘧啶核酸也就是说，RNA分子可以进行复制和进化相关的三个基本反应8RNA催化活性的发现解决了以往关于先有多聚核苷酸还是先有多肽链的两难困境，表明最初的生化系统整个地集中在RNA。

RNA世界的核心内容：作为核酶的RNA可以任意方式作为模板，进行缓慢地自发地复制最初的RNA分子复制产生的RNA分子已经具备生命所具有的两种基本属性：因为复制，成为遗传信息载体；可以催化，直接扮演了表型的角色这些RNA组成了原基因组（protogenome），形成了一个能自我复制和指令简单生化反应的体系RNA世界9基因组的起源nnRNARNA世界转变为世界转变为DNADNA世界的关键一步：具有酶学活性的蛋世界的关键一步：具有酶学活性的蛋白质的出现，可以补偿并最终取代核酶的大部分催化活性白质的出现，可以补偿并最终取代核酶的大部分催化活性nnRNARNA的催化活性转移到蛋白质是的催化活性转移到蛋白质是RNARNA原始基因组功能的根原始基因组功能的根本性改变，使本性改变，使RNARNA与蛋白质的分工逐渐明朗，进而提高了与蛋白质的分工逐渐明朗，进而提高了整个生化系统的效率整个生化系统的效率RNARNA原始基因组的主要功能逐步转原始基因组的主要功能逐步转向指令蛋白质合成向指令蛋白质合成nnDNADNA比比RNARNA结构更为稳定，结构更为稳定，RNARNA的编码功能转移到的编码功能转移到DNADNA是一种必然趋势。

是一种必然趋势nnRNARNA世界向世界向DNADNA世界的过渡过程：世界的过渡过程：兼具催化和编码功能的兼具催化和编码功能的RNARNA大分子最先出现大分子最先出现RNARNA催化肽键形成并催化肽键形成并合成蛋白质合成蛋白质RNARNA与蛋白质联手以与蛋白质联手以RNARNA为模板合成为模板合成DNADNA10第二节病毒进化的机制n病毒以最少的基因组合产生最大的多样性病毒基因突变（包括转换、插入、缺失、颠换；重组、重配等）和自然选择是病毒进化（virusevolution）的基础，也是病毒多样化的基础11病毒进化的机制：一．基因突变是病毒进化的基础，高频率的基因突变是病毒进化的基本条件二．病毒遗传信息的交换三．自然选择（naturalselection）12一．基因突变是病毒进化的基础，高频率的基因突变是病毒进化的基本条件n多数RNA病毒基因组的复制是以RNA中间体作为模板进行的，其复制错配率为1105-1104，比宿主细胞高出一百万倍左右，一个10kb的RNA病毒基因组每复制一次就有可能产生一个基因突变n由于DNA聚合酶存在纠错功能，DNA病毒基因组复制产生的突变率明显低于RNA病毒。

13n但在溶源性增殖时，DNA病毒基因组的突变率还是明显高于宿主细胞n例如，温和噬菌体以两种方式繁殖，一是整合到宿主基因组中通过宿主细胞酶系统进行复制，二是经病毒自身的酶体系进行溶原性增殖第二种繁殖方式的突变率比第一种高20－100倍由于DNA病毒往往产生大量子代病毒，使得基因突变可能性增加，结果增加了DNA病毒的多样性n病毒的多样性是病毒生存和进化的首要条件14自然界的物种中广泛存在可发生在任何时期自然界突变率很低(打破对环境的适应性)多数有害少数有利，也有既无害也无利的①普遍性:②随机性:④低频性:⑤利少害多性：一个基因可以产生一个以上的等位基因③不定向性：基因突变的特点1415••产生产生新基因新基因的途径，的途径，••生物变异的生物变异的根本途径根本途径，，••是生物进化的是生物进化的原始材料原始材料基因突变的意义16二．病毒遗传信息的交换n病毒之间可以通过基因组片段的重组或重配交换遗传信息，这是病毒在自然选择过程中继续生存所必需的两种或多种病毒同时感染一个宿主细胞为病毒之间遗传信息的交换提供了机会此外，病毒与细胞基因组之间也存在遗传信息的交换，许多病毒基因组中都存在与宿主高度同源的序列就是最好的证明。

这种遗传信息的交换在病毒进化中扮演了一个重要角色17三．自然选择n能存在于自然界的完整病毒必须总是先于宿主进行适者生存的选择n病毒通过快速变异和产生大量子代病毒，提供丰富多样性的病毒以供自然选择n由于病毒遗传信息及结构简单，病毒通过选择宿主来适应变化的环境病毒进化一般具有两条途径:A、一是病毒与其宿主共同进化，二者具有共同的命运这样，病毒将面临生存的瓶颈—病毒可能因为宿主的消亡或因抗病毒措施的应用而消亡；B、二是病毒选择多种宿主，从而具有较广阔的小生境当一种宿主面临危险时，病毒可以在另一种宿主中繁殖一般DNA病毒进化依照第一条途径，而大多数RNA病毒的进化通过第二种途径这两种途径都为病毒提供了最佳的生存方式18四、病毒进化的特点1、病毒进化比一般生物快得多，病毒的基因变异表现出一定的“量子”特征首先，病毒基因突变的频率比其他生物高10n倍；其次，病毒的繁殖也是以10n倍的速度进行的，大量增殖加速了病毒的变异病毒实际上是以大致相同、但略有差异的一群病毒粒子的形式存在，也就是以居群（PoPulation）或者准种（quasis－Pecies）的形式存在于宿主体内，而不是以均一的形式存在这一点对于认识病毒的存在形式，探讨病毒遗传、变异和进化具有重要意义。

192、新病毒基本上是从另一种宿主的病毒演化而来旧”病毒通过跨宿主转移的方式进化可以较为高效地扩大病毒的多样性，比重新产生一个新病毒容易，也有利于病毒在更广泛的宿主环境中进行数量和种类的扩增四、病毒进化的特点203、新病毒或跨越宿主后的“旧”病毒在新的宿主中以较快的速度分化变异，充分增加其多样性4、由于自然选择的原因，新病毒稳定后其毒力大多处于中等水平因为病毒毒力太强会造成宿主和病毒的共同灭亡，不利于宿主和病毒的共同进化和双方多样性的发展弱毒株虽不能对宿主造成损伤，但不能产生大量病毒，不利于病毒多样性增长而中等毒力的病毒株既能保持一定的病毒数量，又能在宿主中不断传代下去，因而呈现出选择优势四、病毒进化的特点215、病毒的进化有一定的随机性，并受自然选择的压力而呈现一定的方向性和稳定性病毒以各种方式随机地产生变异，但随机产物还要经过病毒活性以及病毒与宿主相互关系的选择6、病毒各个基因以及基因的各个部分具有不同的进化特征例如，在流感病毒中，编码外壳蛋白的基因进化较快，而编码内部蛋白的基因却相当保守；在编码血凝素蛋白的基因中，与宿主免疫有关的部分变异较快，而与细胞粘附有关的部分相对稳定四、病毒进化的特点22第三节研究病毒分子进化的有关方法n迄今为止，对病毒的起源、进化及病毒与宿主群体的相互作用仍然知之甚少。

唯一可以肯定的是，病毒快速增殖出数目庞大的子代病毒、通过变异产生巨大的遗传多样性以及对变化莫测的环境的惊人的适应能力构成了病毒的生存和进化的本质n分子生物学和比较生物学的发展，使人们能通过DNA序列分析比较病毒基因的多样化，探讨病毒起源和进化途径n利用核苷酸或蛋白质的序列绘制单基因的进化树n基因组的排列与进化研究n基因组的基因组成与进化研究23病毒的系统进化树定义：病毒的进化可通过其核酸的变化反映出来，因此根据病毒核酸序列的同源性，制作出反映进化上亲缘关系的树状图24n单基因的进化树并不一定代表病毒的进化树多个基因串联所获得的进化树比单基因的进化树具有更好的稳定性基因组的排列顺序与单基因的进化分析从两个不同的侧面反映了病毒的进化n研究基因组成的演化对揭示基因的起源及病毒与宿主之间的关系具有重要意义25流感病毒HA基因的进化树26流感病毒NA基因的进化树27本章内容回顾n病毒起源的定义、三种假说n病毒进化的机制（基因突变、重组、自然选择）n研究病毒分子进化的有关方法。