糖尿病发病机理.docx

糖尿病发病机理WHO1997 年报告 1995 年全世界有糖尿病患者 1.25 亿，并预计 2025 年将达 2.99 亿，而 新增加的患者主要集中在中国等发展中国家糖尿病已成为世界第 5 位死亡主因，并且还可 能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性除少数患者是由于单基因突变所致外， 大部分 1 型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）及 2 型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者是多基因 及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病）一、1 型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛P细胞自身免疫性疾病（W型超敏反应引起），t辅助细胞（Th）分为Thl和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子（cytokine, CK）对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关病毒、化学物质及死亡的p细胞 被巨噬细胞吞噬，产生Thl刺激因子（IL-12）,使Thl占优势，继而IL-2和IFN-y，在胰 岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-lp、TNF-a、TNF-p、IFN-y及自由基NO、H202-、O2-， 杀伤少量P细胞。

这些p细胞以自身抗原被提呈给Th,产生针对胰岛p细胞的抗体（ICA）、 谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK,募集更多的炎性 细胞，放大P细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（insulin，INS）水平下降，最终导致IDDM Th 的激活受 MHC-II类分子（major histocompatility complex， MHC）的限制p 细胞表面 已发现有HLA-1类（Human leukocyte antigen, HLA）抗原的超表达和单核细胞的浸润，这 些都是细胞免疫的表现1型糖尿病是多基因遗传病，其遗传易感基因十分复杂HLA基因位于人类第6号染色体 短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因其中单倍体型 Al、 Cl、 B56、 DR4、 DQ8 有 非常高的绝对危险性而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区II类基因（DR、DQ、 DP）研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQ b1链57位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时 是保护基因）和HLA-DQ A1链52位精氨酸近年来利用PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因:IDDM2 （llpl5）， IDDM3（l5q26）， IDDM4（llql3） IDDM5（6q25）， IDDM8（6q27）， IDDM7（2q3l）， IDDM11 （14q24.3-q31） iDDM13 （2q34），IDDM12 （2q33 上的 CTLA4），GCK3 （葡萄糖激酶 3） 位于染色体 7p。

另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（ Variable number of tandem repeats，VNTR）与IDDM易感性相关，VNTR的I类基因含两个与糖尿病相关的等位 基因，类为保护基因，11类功能不确定对IDDM病例研究发现，其T、B淋巴细胞CD95表达减少，认为这种缺陷性表达导致针对 胰岛p细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDMNO是介导胰岛p细胞凋亡的主要 途径，它的损伤效应包括：合成N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌吟和嘧啶的脱氨基以及灭 活 DNA 修复酶和复制酶也有学者认为 NO 是激活了鸟苷酸环化酶，使 cGMP 水平升高 IL-1 P和TNF-a等CK以NO途径介导0细胞凋亡，iL-la、IL-10和TNF-丫等则通过Fas-Fasl 途径，并有协同作用；且有人认为CK对0细胞凋亡与PLA2激活有关二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵 抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关1. 胰岛0细胞的葡萄糖转运蛋白2 （Glucose Transporter2, GluT2）在使细胞内外葡 萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛0 细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌 INS。

0 细胞 的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等2. hGO输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活 性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰CoA抑制）等活性降低、促进糖异生的 激素环境改变但与GluT2含量无关3. IR的机理十分复杂，大致分为三类：⑴受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生 异常的INS； INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；胰岛素受体（INSR）抗体形成； 药物INS拮抗激素过多⑵受体水平：INSR合成障碍；细胞内转位障碍，使膜受体减少；亲 和力下降；酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性降低，使0亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受 阻；降解加速⑶受体后缺陷：GluT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；线粒体氧化磷酸 化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少；游离脂肪酸（FFA）增多，肝糖产生及输出增 多；0 3肾上腺素能受体（0 3-AR）基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致IR； iRS-1（胰岛素受体基质IRS）作为INS信号通路主要基质其基因突变致下游PI-3激酶活性降低 而阻断信号通路，但纯合子只发生IR，无糖尿病症状；IRS-2基因突变会使胰岛0细胞的补 偿能力大大降低。

肿瘤坏死因子（TNF-a ）在伴有肥胖的NIDDM中（TNF-a及其受体显著增 多）为重要因素：抑制GluT4合成；刺激IRS-1丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化而阻断 信号通路；通过升高FFA和升糖激素浓度间接介导IR；还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、 P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使pPARy功能受阻，导致IR转化生长因子0 （TGF 0 ）在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降，诱发IRiR细胞核水平的研究显示：apoC-III是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白C- III（apoC-III）启动子变异引起单基因水平上的IR但INS可下调apoC-III基因转录，而起到 抑制apoC-III过度表达的作用只有伴随INS反应序列突变才导致IR另外，核蛋白（可能 是转录因子）结合到INSR基因启动子上的缺陷，引起球形细胞对INS的抵抗其中，对于脂肪细胞，葡萄糖转运是GluT4于翻译前受抑制而含量降低、功能改变或转 位障碍；对于肌细胞，葡萄糖摄取和代谢是限速步骤，患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖 和INS中，可使GluT4活性降低或转位功能障碍，而导致最大INS刺激的葡萄糖转运能力的 降低，但是 GluT4 及 mRNA 含量正常。

4. 糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，基因定位在19ql3.3对GS的生化和遗传 学研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因；对GS基因多态性与NIDDM 群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族NIDDM的发 病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM的病因之一5. 胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变也是2型糖尿病原因之一突变产物Ser40GCG-R 与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40 gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS 分泌的下调6. 磺脲受体（SUR）为单链跨膜蛋白，有13各跨膜片段，属于ABC蛋白家族SUR内有 两个核苷酸结合褶（NBF）,其中分别有ATP结合序列，称为WakerA和WakerB基序，两者对 于SUR的功能非常重要目前认为0细胞KATP至少由两个亚单位组成：①通道蛋白（主要为 Kir6.2）,赋予KATP内在钾通道活性；②SUR1,调节通道蛋白活性，赋予KATP的磺脲反应性 和ATP敏感性SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关7. 幼年发病的成年型糖尿病（MODY）作为2型糖尿病的一种，已查明有不同的单基因类 型，其中包括：肝细胞核因子4-a基因（HNF4-a /MODY1）、葡萄糖激酶基因（GCK/MODY2） 和肝细胞核因子1-a基因（HNFl-a /MODY3）等。

另外，还有mtRNA单基因突变的母系遗传伴听力丧失的糖尿病、INS基因突变、INSR基 因突变所致的糖尿病等三、特异性糖尿病共有8种，多数临床表现为1型糖尿病及2型糖尿病，其中由单基因 突变所致的有：1、 胰岛素基因（INS-G）突变性糖尿病iNS-G位于第11号染色体短臂的1区5带（11P1.5），它的突变导致两种临床类型：高 胰岛素血症型和高胰岛素原血症型变异 INS 的生物活性低，不能循正常途径代谢，半衰期 延长，而血中浓度增高我国检出的第一例突变为B25 （TTC-TTG）苯丙一亮血浆INS水平与靶细胞上INSR数量相关联在高胰岛素血症时，INSR数量减少，INS调 节作用增强；若因基因突变INSR缺陷，而不能与INS结合，同时使细胞内合成代谢不能进行， 发生INS抵抗，胰岛0细胞代偿性地分泌大量INS，形成高胰岛素血症，由此形成恶性循环 最终使胰岛0 细胞功能衰竭，导致糖尿病2、 胰岛素受体基因（INSR-G）突变性糖尿病：iNSR是由2个a亚基和2个0亚基组成的四聚体糖蛋白，a亚基位于细胞膜，富含Cys， 可特异识别并结合INS； 0亚基穿过质膜，具有胞内近膜区、PTK活性Q区和C端的自身磷酸 化位点。

与INS结合后，首先自身酪氨酸磷酸化，然后PTK被激活，继而通过多条信号途径, 引起多种生物效应iNSR-G位于19P13.2~1.3,其突变多为点突变，少数为拼接错误和缺失，引发INSR功能 异常，使之不能介导INS的作用，产生靶细胞对INS的抵抗INSR异常的分子机制为：①靶 细胞表面INSR的数量减少：INSR的mRNA合成减少，INSR合成及加工过程障碍，向细胞膜转 运及插入障碍，内吞椩傺 氛习13.到饧铀俚取“？INSR与INS结合的亲和力降低：如基因 突变等③iNSR酪氨酸激酶活性降低：主要为0亚基的突变所致3、 葡萄糖转运蛋白基因（GluT-G）突变性糖尿病gluT是结构相似功能不同的多基因（GluTI- gluT4）家族，GluT-G的突变影响糖代谢的 进行，使胰岛0细胞分泌INS能力降低，肌肉、脂肪和肝脏组织利用葡萄糖的能力降低，外 周组织产生INS抵抗而导致糖尿病glu-7基因突变可致GluT2表达减少或产生异常GluT2,使胰岛0细胞对循环血糖水平的 敏感性下降，INS分泌减少而GluT4-G突变所致的GluT4表达减少或异常GluT4合成，可 引起周围组织INS抵抗。

另外，GluTI和GluT4有限制性片段长度多态性（RECP）变化4、 葡萄糖激酶基因（GCK-G）突变性糖尿病gCK是一种葡萄糖代谢调节的限速酶，对维持血糖的稳态具有重要意义GCK-G为单拷贝 基因，定位于7P1.3，它的突变主要是错义突变，其中苏288的突变影响GCK和ATP的亲和 力，甘261的突变影响GCK与葡萄糖的结合近60%的MODY患者中发现GCK-G编码区或拼接区突变，常见NIDDM和妊娠期糖尿病患者 中也有此现象5、 线粒体基因（mt-G）突变性糖尿病mt-DNA 呈环状双链结构，其突变会导致胰岛0 细胞的氧化磷酸化酶系障碍， ATP 产生较 少，能量供应不足，影响胰岛0细胞功能，使INS合成和分泌功能降低mt-G突变也累及骨 骼肌的氧化磷酸化酶系，糖的无氧酵解加强，乳酸生成增多，肝糖异生加强，血糖升高而导 致糖尿病线粒体tRNAleu （。