协和潘慧儿童身材矮小临床指南解读及思考.ppt

《儿童身材矮小临床指南》解读及思考北京协和医院 潘慧2012.10.28北京协和医院内分泌科矮小门诊北京协和医院内分泌科矮小门诊n1980年我科率先在国内建立人血清年我科率先在国内建立人血清GH放放免检测方法免检测方法n1985年我科引进国外生产的基因重组人年我科引进国外生产的基因重组人生长激素进行临床药理试验，随后开始生长激素进行临床药理试验，随后开始试用人生长激素治疗生长激素缺乏性矮试用人生长激素治疗生长激素缺乏性矮小症并获明显疗效我科开始比较系统小症并获明显疗效我科开始比较系统全面地开展下丘脑性和垂体性侏儒症的全面地开展下丘脑性和垂体性侏儒症的临床诊治和研究临床诊治和研究n1995年开始对国内生产的基因重组人生年开始对国内生产的基因重组人生长激素进行临床观察均获较理想疗效长激素进行临床观察均获较理想疗效n至今我科矮小门诊已经积累约至今我科矮小门诊已经积累约10000例矮例矮小患者n我科关于特发性人生长激素缺乏症的临我科关于特发性人生长激素缺乏症的临床研究获奖床研究获奖 1990年获卫生部医药卫生科技进步二等奖年获卫生部医药卫生科技进步二等奖 1991年国家科学技术进步三等奖。

年国家科学技术进步三等奖恐矮时代话增高恐矮时代话增高n随着生活水平的提高，我们随着生活水平的提高，我们周围青少年的平均身高也正周围青少年的平均身高也正在逐步升高，家长和社会观在逐步升高，家长和社会观念对孩子身高的期望值更是念对孩子身高的期望值更是“节节高节节高”，我们进入了一，我们进入了一个个“恐矮时代恐矮时代”，，n很多男孩希望自己如姚明般很多男孩希望自己如姚明般人高马大，玉树临风，人高马大，玉树临风，n女孩们同样渴望能像模特那女孩们同样渴望能像模特那样身材高挑，亭亭玉立样身材高挑，亭亭玉立n然而，然而，一个人的身材多高是一个人的身材多高是有客观规律有客观规律矮小症诊治中存在的问题矮小症诊治中存在的问题n知识缺乏，认识不够，增高陷阱，高迷心窍知识缺乏，认识不够，增高陷阱，高迷心窍n诊断不明，仓促开始治疗诊断不明，仓促开始治疗- -误诊误治误诊误治n疾病谱和发病机制知道甚少疾病谱和发病机制知道甚少n诊断与检测手段不够统一和敏感诊断与检测手段不够统一和敏感n诊治指标不全，无法准确指导治疗诊治指标不全，无法准确指导治疗n随访体系缺如，无法进行系统的指导和随访随访体系缺如，无法进行系统的指导和随访n循证数据库的建设问题循证数据库的建设问题,PUMCH,PUMCH矮小数据库等矮小数据库等 知识决定高度知识决定高度 **2000年年7月月-2006年年10月在我院内分泌科矮小门诊以个矮为主诉患儿临月在我院内分泌科矮小门诊以个矮为主诉患儿临床资料进行总结，其中有床资料进行总结，其中有670位患儿及家长填写了在矮小门诊特别设位患儿及家长填写了在矮小门诊特别设计的问卷。

计的问卷 *我们发现我们发现: 20%的家长经常过问孩子的身高并进行检测和记录，的家长经常过问孩子的身高并进行检测和记录， 75%以上的家长无法提供孩子目前的身高，以上的家长无法提供孩子目前的身高， 80%以上的家长无法提供孩子以上的家长无法提供孩子1年前的身高，年前的身高， 97%的家长不知道生长速度的规律，的家长不知道生长速度的规律， 75%的家长知道孩子学校里有学期初的体检，的家长知道孩子学校里有学期初的体检， 60%家长不知道结果或没有当回事家长不知道结果或没有当回事 *就诊原因，许多患儿主要是因个子在班里排位越来越往前挪就诊原因，许多患儿主要是因个子在班里排位越来越往前挪 30%家长认为，孩子并没有病，而是晚长，家长认为，孩子并没有病，而是晚长， 根本没办法提供对诊疗具体而有价值的信息根本没办法提供对诊疗具体而有价值的信息 “矮小”门诊面临问题n如何定义矮小？n怎样解释病因（诊断）？n如何选择治疗方案？n怎样预测助长疗效？n如何判断助长疗效？nISS 病人的处理矮小定义n相似生活环境n同种族、性别、 年龄n身高（Ht） < 正常人群 -2 SD or < 第3百分位数身高正常的判断方法身高正常的判断方法标准标准标准标准: : : : 与同龄、同性别、同种族与同龄、同性别、同种族与同龄、同性别、同种族与同龄、同性别、同种族 正常儿群体身高比较计算正常儿群体身高比较计算正常儿群体身高比较计算正常儿群体身高比较计算标准差法标准差法(SDS)(SDS) ＞＞ 2SD ＞１＞１SD 均数均数 ＜＜ -１１SD ＜＜ -２２SD 高大高大 中上中上 中等中等 中下中下 矮小矮小百分位法百分位法(%)(%) 97 ---- 75 ---- 50 ---- 25 ---- 3 高大高大 中上中上 中等中等 中下中下 矮小矮小矮小症的定义以及病因矮小症的定义以及病因中国矮小症患病率中国矮小症患病率城市城市 学生数学生数矮小矮小(%)山东山东154790.64沈阳沈阳160300.45北京北京368510.2长沙长沙 1037530.175上海上海704313.77•部分身材矮小属正常生理变异。

为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查部分身材矮小属正常生理变异为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查矮小症病因分类§非内分泌缺陷§特发性矮小（FSS、nFSS）§体质性青春发育延迟（CDGP）§营养不良§生长激素缺乏（GHD）§垂体发育异常§GHD、GHRH缺陷§GH受体缺陷（Laron综合症）§IGF-I缺陷§颅脑损伤、脑浸润病变§其他§骨软骨发育不良§染色体病（Turner综合征）§宫内发育迟缓（IUGR)§慢性疾病（慢性肾衰）§内分泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP） PUMCH 2073例以矮小为主诉的例以矮小为主诉的矮小症患者的的病因构成矮小症患者的的病因构成 正常正常正常正常变化变化变化变化 64.7%64.7%64.7%64.7%青春期延迟青春期延迟37.4%家族性身矮家族性身矮16.5%2 2种因素同时存在种因素同时存在11.0%病病病病理理理理性性性性原原原原因因因因特发性矮小特发性矮小7.9%生长激素缺乏性生长激素缺乏性身矮身矮7.9%性早熟性早熟3.2%骨发育障碍骨发育障碍2.3%染色体异常染色体异常0.8%宫内发育迟缓宫内发育迟缓1.4%TurnerTurner综合征综合征1.4%其他其他5.0%基因基因基因基因疾病疾病疾病疾病POUIFIPOUIFI(Pit-1)(Pit-1)多发性垂体激素缺乏多发性垂体激素缺乏PROP-1PROP-1多发性垂体激素缺乏多发性垂体激素缺乏GHRHGHRH生长激素缺乏生长激素缺乏GHRHGHRH受体受体家族性单纯性生长激素缺乏家族性单纯性生长激素缺乏GH-NGH-N家族性单纯性生长激素缺乏家族性单纯性生长激素缺乏GHGH受体受体生长激素不敏感综合征生长激素不敏感综合征(Laron(Laron综合征综合征) )IGF-1IGF-1IGF1IGF1缺乏缺乏( (对对GHGH不敏感不敏感) )IGF-1IGF-1受体受体对对IGF1IGF1不敏感不敏感SHOXSHOX(PHOG) (PHOG) Leri-WeillLeri-Weill综合征，综合征，TurnerTurner综合征，特发性矮小综合征，特发性矮小矮小症的病因构成矮小症的病因构成继发性继发性GHD的病因构成（的病因构成（2073例）例）n下丘脑垂体区肿瘤下丘脑垂体区肿瘤105例例 颅咽管瘤颅咽管瘤 生殖细胞瘤生殖细胞瘤 错构瘤等错构瘤等 其他颅内肿瘤其他颅内肿瘤67例例 星形细胞瘤星形细胞瘤 室管膜瘤室管膜瘤 神经胶质瘤神经胶质瘤 成神经管细胞瘤成神经管细胞瘤 鼻咽瘤鼻咽瘤 颅外肿瘤治疗后颅外肿瘤治疗后57例例 白血病白血病 淋巴瘤淋巴瘤 其他实质性肿瘤包括其他实质性肿瘤包括 胰腺实性假乳头状瘤（胰腺实性假乳头状瘤（SPTP））7例例 纤维板层肝细胞癌（纤维板层肝细胞癌（FLC））1例例其他获得性其他获得性GHD137例例 头颅创伤头颅创伤70例例 中枢神经感染中枢神经感染18例例 脑积水脑积水15例例 肉芽肿肉芽肿19例例 组织细胞增多症组织细胞增多症12例例 血管畸形血管畸形3等等 **伴面中线发育不全的伴面中线发育不全的GHD 27例例 空泡蝶鞍空泡蝶鞍 伴中线腭裂伴中线腭裂 蜘蛛膜囊肿蜘蛛膜囊肿 先天性脑积水等先天性脑积水等 下丘脑下丘脑垂体垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递信号传递(IGF,IGFBP,I型型IGF-R 生长生长肝肝靶组织靶组织H-P-IGF 轴轴GHRH信号传递信号传递合成合成 ALS)GH和IGF1对机体生长贡献Efstratiadis et al. Dev Biol 2001 体重体重W= 野生型野生型 100 %G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 %D=IGF-I+GHR KO 17 %矮小病因诊断？n过去----GH缺乏nGHDn非GHD (ISS)n目前趋势----IGF1缺乏n原发性IGF1Dn继发性IGF1DIGF1缺乏（IGF1D）§ §原发性§GHR缺陷§GH信号传导缺陷§IGF1合成障碍§IGF1抵抗§ §继发性GHD§下丘脑性GH缺乏症§垂体性GH缺乏症60-80%矮小患儿病因不明 ISS 流行病学ISSn身高符合矮小定义，排除其他疾病nBWt正常、GH分泌正常n目前包含CDGP、FSSn 分类：FSS 与 non-FSSCDGPn CDGP多见男孩n 在14岁人群可达5% 随访3年仅为0.1%n 青春期前矮小病因之一（ISS）n 小年龄临床诊断CDGP困难 nconstitutional advancement of growth（（CAG））nconstitutional delay of Growth（（CDG））。

CAGCDGPapadimitriou et al. JCEM 2010, 95如何诊断n矮小的评价（程度、特点、病因）n筛查试验和初步诊断试验n评价GH-IGF轴功能n基因分析n社会心理学评估矮小症青少年神经心理的特点矮小症青少年神经心理的特点n与正常儿童相比，智商属于正常范围，与正常儿童相比，智商属于正常范围，n情绪方面：恐惧、焦虑、抑郁的情绪情绪方面：恐惧、焦虑、抑郁的情绪n不愿上学，对学习没有兴趣，容易生气，与父母难以沟通，敌意、不愿上学，对学习没有兴趣，容易生气，与父母难以沟通，敌意、想轻生、认为活得没有意思，度日如年，兴趣减想轻生、认为活得没有意思，度日如年，兴趣减少少n社交恐怖症：不能见人，一见人就紧张、害怕、心慌、出汗，因社交恐怖症：不能见人，一见人就紧张、害怕、心慌、出汗，因此回避人多的场合，上课不敢抬头看黑板，不敢看老师、同学此回避人多的场合，上课不敢抬头看黑板，不敢看老师、同学n心理特点心理特点:具有内向、情绪不稳的个性特征具有内向、情绪不稳的个性特征n行为特点行为特点:存在交往不良和社交退缩现象存在交往不良和社交退缩现象n社会能力方面社会能力方面n活动能力和社交能力较差活动能力和社交能力较差n可能由于其外观幼稚，常受家长过度保护、运动受限等可能由于其外观幼稚，常受家长过度保护、运动受限等矮小患儿的心理干预重要性矮小患儿的心理干预重要性n不应只着重身高，更应注重维护其不应只着重身高，更应注重维护其心理健康心理健康n心理问题既会直接影响长个，也影响治疗的顺应性心理问题既会直接影响长个，也影响治疗的顺应性n和孩子共同面对问题和孩子共同面对问题 加强父母与孩子的交流和沟通加强父母与孩子的交流和沟通n用平等的态度与孩子对话用平等的态度与孩子对话n养成与孩子对话的习惯，做一个帮孩子解决问题的家养成与孩子对话的习惯，做一个帮孩子解决问题的家长长n给孩子表达他想法的机会，允许孩子犯错误给孩子表达他想法的机会，允许孩子犯错误n多组织集体活动，如协和增高夏令营多组织集体活动，如协和增高夏令营如何诊断n病史n母孕史（围生期）n出生史n出生身长、体重n生长发育史n双亲发育史家族矮小史n体格检查n身高（Ht）n体重（Wt）n体重指数（BMI）n生长速率（GV）n指距、坐高、头围n靶身高（THt）n第二性征检查（Tanner分期）临床观察临床观察——生长曲线（生长曲线（Ht））临床观察临床观察——GV曲线曲线实验室常规检查n血Rt、尿Rt、肝、肾功能n血氨、电解质n甲状腺激素检测n 血糖、胰岛素n 骨骼系统检查n 头颅鞍区MRI……特殊检查指征n身高 < -2SD（或<第3百分位数）n骨龄 < 实际年龄 2 岁以上者n生长速率 < 第25百分位n< 2 岁儿童（< 7 cm/年）n4.5岁至青春期儿童（< 5 cm/年）n青春期儿童（< 6 cm/年）实验室特殊检查n骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程n反映各年龄段的骨成熟度n左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况n我国临床多采用G-P图谱法n正常骨龄与实际年龄相差±1岁 落后/超前过多 视为异常实验室特殊检查nGH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)nGH峰值< 5g/L（ 完全性GHD） 5~10g/L （部分性GHD）n须两项试验提示异常方能确诊GHDnIGF-I和IGFBP-3测定：　存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据GH激发试验局限性n非生理性体外动态试验n所谓“正常”反应标准? 人为因素n存在年龄、性发育依赖性变化n结果判定受到检测方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）n患者花费、不适、副反应危险性n综合分析判断实验室特殊检查nIGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估n其他激素检测： 依据临床表现n影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 n染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变GHD病因诊断n血清IGF-1、IGFBP-3 ↓↓ →头颅鞍区MRINEJM, 2002;347(20):1604-11JCEM 2002, 87(11):5076-84微腺瘤与大腺瘤微腺瘤与大腺瘤68760F/13岁，外院怀疑垂体腺瘤垂体高度12.2mm垂体增生DD:甲减合并垂体增生矢状位平扫加增强甲减合并垂体增生矢状位平扫加增强DD:Rathke囊肿冠状位平扫加增强囊肿冠状位平扫加增强Rathke囊肿囊肿矢状矢状位平位平扫加扫加增强增强矮身材治疗n矮身材助长疗效取决于其病因n生长激素治疗——FDA批准适应症n1985GHDn1993慢性肾衰n1996~1997Turner综合征n2000Prader-Willi综合症n2001SGAn2003ISSFDAFDA已经批准的已经批准的rhGHrhGH十大适应十大适应症症___________________________________________ 适应症适应症 批准时间批准时间——————————————————————— GHD患儿的长期治疗患儿的长期治疗 1995.3.25 AIDS相关的代谢病和消瘦相关的代谢病和消瘦 1996.8.23 PWS患儿的长期治疗患儿的长期治疗 2000.6.20 IUGR出生后持续矮小出生后持续矮小 2001.7.25 成人成人GHD的替代治疗的替代治疗 2001.7.25 Turner综合征伴生长障碍的治疗综合征伴生长障碍的治疗 2003.7.25 特发性矮小特发性矮小 2003.7.25 短肠综合征短肠综合征 2003.12.1 儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28 SHOX基因但不伴基因但不伴GHD的患儿的患儿 2006.11.1———————————————————————矮身材儿童的治疗措施取决于其病因矮身材儿童的治疗措施取决于其病因助长治疗的伦理原则n助长治疗应有临床证据支持n应注意考虑患儿的自身意愿n即使是有效治疗也需考虑药物的风险和收益n疗程中须持续评价药物有效性和安全性n助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Htn治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通SGA / IUGRnSGA  成年矮身材n 10~15% 缺乏出生后追赶生长n 在矮小人群占 20~30%n SGA  成年性疾病n MS、CHD、中风  风险增加儿科医生儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治关注成年疾病的儿科防治如何界定SGAn BWt 和（或）BLn < 第10百分位n < 第3百分位n < -2SD（共识推荐）n界定前提n精确推算胎龄n精确测量：BWt、BL、BHCn参考人群范围（判断临界值）Clayton PE, et al. JCEM 2007;92:804如何识别生长缺陷n < 2 岁n偏矮：随访GV 追赶生长？n矮小：监测 Ht SDS n > 2 岁n GVn Ht SDS矮小矮小或或偏矮偏矮GH治疗SGA时机n大部分SGA生后追赶生长n2~3年后Ht可达THt相称生长曲线范畴n强调对SGA儿定期随访观察n一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗GH治疗SGA生长缺陷美国美国（（FDA 2001））欧洲欧洲（（EMEA 2003））起治年起治年龄龄2岁岁4岁岁身高身高 SDS忽略忽略-2.5 SDS生生长长速率速率无追赶生无追赶生长长 < 0 SDS靶身高靶身高（（-））Ht SDS ≥ 1 SD< MPH SDS药药物物剂剂量量0.070 mg/kg/d0.035 mg/kg/d 注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 Un03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗n非GHD 病因不明nHt < -2 ~ -3SDnPAH < -2SDSn循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效n建议5岁始治 n平均疗程 5.3年平均FHt ∆4~6cm rhGH治治疗疗ISS1. P Cohen, et al. JCEM. First published ahead of print September 9, 2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509 2. Finkelstein BS,et al. Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7. GH治疗矮身材剂量n根据需要和疗效进行个体化调整n目前国内常用剂量： 0.1~0.15 U/(kg.d)（每周0.23~0.35 mg/kg）n青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD　0.15~0.20 U/(kg.d) （每周0.35~0.46 mg/kg）GH用法与疗程n用法n每晚临睡前皮下注射n注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周　每次更换注射点，避免皮下脂肪组织萎缩n疗程 视需要而定　　通常不宜短于1~2年　　过短不利患儿终身高获益GH停药指征nISS达近似AHt （GV<2cm/年）nBA男孩>16岁，女孩>14岁nISS达正常AHt范围内（> - 2SDS）n其他影响疗程的因素n患者家属的满意度n进一步治疗的花费利益分析n其他原因CDGP者幼年Ht受损程度与FHt提示提示：：• 幼年身高受损严重同幼年身高受损严重同样可影响成年身高样可影响成年身高• 应重视监控此类患儿应重视监控此类患儿的幼年身高变化的幼年身高变化CDGPHorm Res 2007;68:99–104n青春期前矮小青春期前矮小通常无需治疗通常无需治疗n严重矮小者可严重矮小者可影响终身高影响终身高n可适当干预可适当干预（小剂量睾酮）（小剂量睾酮）严重矮小严重矮小 一般矮小一般矮小随 访n每3-6个月随访一次监测Ht、GV、 血IGF-I、IGFBP-3、T4、 血糖和胰岛素n每年检查骨龄 PAHn疗程中应观察性发育情况（Tanner） GHDLaron综合征综合征0100100正常人正常人ISSTSrhGH敏感性敏感性GH分泌分泌如何鉴定助长疗效GH疗效评价n短期最佳观察指标—— nΔHtSDS ΔGV ΔGVSDSn需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱n长期观察参数—— AHSDS AHSDS-HtSDS0 AH-PAH0 AH-THtGH疗效评价n第一年疗效特征nΔHtSDS > 0.3 ～ 0.5 nΔGV > 3 cm/年，或 ΔGV SDS > 1n目标：尽量恢复儿童期的正常Htn根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）　　Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: ASummary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyand the European Society for Paediatric Endocrinology WorkshopCohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, Chernausek SD, Savage MO, Wit JM; on behalf of the 2007 ISS Consensus Workshop participants.J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-4217. Epub 2008 Sep 9.ISS国际诊治共识国际诊治共识背景n2007年10月在Santa Monica举办的国际ISS共识会议上，该领域的32位资深专家对现有的关于ISS的大量文献综述和临床经验进行审阅和讨论，就每一个相关细节的证据进行评价并投票表决，达成了统一意见n该共识意见已经得到了GHRS、 LWPES、ESPE、SLEP、 JSPE、 CPEG、 APPES和APEG的认可ISS的定义nISS是指个体的身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高２个标准差(-2SDS)，并且没有证据支持系统性疾病、内分泌疾病、营养性疾病或染色体异常nISS患儿的出生体重正常、生长激素分泌正常n体质性发育及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小(FSS)属于ISS范畴ISS的定义-排除诊断n需排除骨骼发育不良、Turner综合症和SGA等异形表型的矮小患儿n需排除病因清楚的矮小症，例如乳糜泄、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺陷或抵抗、甲状腺功能低下、科兴综合症等流行病学n60-80%的矮小症病因不明，归为ISS ISS分类n根据生长学指标分类，可分为有家族矮小史的ISS（FSS）和相对于父母而言矮小的ISS（non-FSS ）n分类依据：父母中位高度 （MPH）nTanner法计算：MPH=父母身高的平均值6.5cmn精确计算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS n根据有无骨龄延迟分类，可以提示有无青春发育延迟，有助于预测成人身高ISS诊断n矮小的评价（程度、特点、病因）n筛查试验和初步诊断试验n评价GH-IGF轴功能n基因分析n社会心理学评估矮小儿童的评价n仔细采集病史（包括家族史和过去史）n特别要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的状况n出生史：了解有无胚胎发育异常和围产期综合症n父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度n采集生长学指标并绘制图表n全面体格检查（包括体型特点、身体比例和青春发育阶段）n评定矮小的程度和比例：测定臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，头围（4 岁以下儿童）n身高评价参考n小于5岁使用WHO的推荐标准*，更大儿童最好使用种族特异性的生长曲线 　　　　　*http://www.who.int/childgrowth/en/筛查试验和初步诊断实验n全血计数、ESR、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、FT4和IGF-I水平n核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系统异常的矮小男童）n骨龄测定n骨骼系统检查（对于怀疑骨发育异常）n乳糜泄的诊断评价GH-IGF轴功能nGH激发试验的GH峰值>10ng/ml，但目前正在引入一个更低的标准nIGF-I水平测定（强烈推荐）nIGFBP-3（只对３岁以下的患儿诊断有意义）n结果判定受到监测方法等因素影响基因分析n若怀疑特定的基因异常相关的疾病（如Noonan综合症和GH不敏感综合症），需要检测相应的靶基因nSHOX基因分析 不做常规分析，只用于临床发现支持SHOX单倍剂量不足的患者ISS的社会心理后果n矮小可能是社会心理问题的危险因素、比如社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低、易受到不良少年的攻击n但心理病理罕见ISS儿童治疗中的伦理原则nISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持n患儿的兴趣是最主要的考虑点n促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案n治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题n治疗的初级目标是达到正常成人身高，次级目标是接近儿童期正常身高n治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通ISS治疗的标准n生长学指标nISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同n美国等规定的治疗标准：身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高2.25个标准差的ISS，本次会议提议界限波动于-2SDS至-3SDSn建议开始治疗年龄为５岁n生化指标n无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗n心理学指标n权衡矮小的程度和患儿的处理能力GH治疗的替代措施n合成作用的类固醇：氧雄龙，睾酮nIGF-InGnRH 类似物n芳香酶抑制剂n心理咨询针对不同患者亚群的治疗措施n对于CDGP，骨龄和青春期发育都延迟，身高大于- 2.5 SDSü睾酮—男性患儿最适合的治疗方法ü低剂量的雌激素—晚发育女性患儿的选择n非CDGP的ISS患儿，则考虑生长激素治疗是否决定使用GH治疗？—预测成人身高的作用n预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）有助于决定是否使用GH治疗•骨龄延迟会影响预测的准确性–骨龄延迟约２年的患儿的平均成人身高接近预测成人身高–无骨龄延迟的患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高–骨龄延迟大于２年的患儿的成人身高远远低于预测成人身高成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开始时骨龄延迟程度的相关性分析始时骨龄延迟程度的相关性分析较高剂量组较高剂量组 其他剂量组其他剂量组对照组对照组Jan M. Wit. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.是否决定使用GH治疗？—现有身高的作用n现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强n身高低于正常身高 - 2.25 SDS，FDA批准的ISS治疗标准n身高低于正常身高 - 2.0 SDS，且低于中位父母身高 - 2.0 SDS，和/或预测成人身高低于正常身高- 2.0 SDS，亦可考虑给予GH治疗GH治疗反应的评定n提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征nΔheight SDS > 0.3-0.5 n第一年身高速率增加 > 3 cm/年，或 HV SDS > +1n最重要是要尽量恢复儿童时期的正常身高n根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应　　GH治疗反应的评定n生化特征n血清IGF-I测定可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，成为调节GH剂量的一个工具n心理学特征n改善生活质量是对ISS进行GH治疗的目的，但目前尚无可以常规使用的确定的该领域的监测手段GH治疗反应分析指标n短期的结果测量( < 2年)需要考虑年龄，青春发育状态，和单个患者的生长滞后的程度n对于大多数ISS，身高SDS的变化是最好的评估GH治疗的指标n但某些情况下，生长速率、生长速率SDS和生长速率的变化也是很有用的n长期的生长学参数: 成人身高SDS、成人身高SDS-治疗开始时身高SDS、成人身高-预测身高、成人身高-靶身高n长期的心理学指标和反映代谢的指标0.5 0.2 SDS3.7cmP=0.015-2.34±0.17-1.77±0.17P<0.04GH治疗ISS的疗效分析长期GH治疗（平均4-7年）后， ISS患儿与历史对照或治疗前预测成人身高或非治疗组或安慰剂组相比，成人身高平均增加 3.5-7.5 cmLeschek EW, et al. J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004ISS — GH治疗反应变异性大lGH治疗反应的变异性很大，呈剂量依赖性。

l影响GH治疗反应的多种因素中许多还不能确定，其中年龄、体重、剂量和身高不足程度可以解释40%的反应变异性｝｝*0.57 SDS3.6 cmP=0.025Jan M. Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.FH SDSDose1Dose2Dose3hGH疗效欠佳的原因疗效欠佳的原因n治疗的顺应性不好治疗的顺应性不好n制剂或注射技术不好制剂或注射技术不好n亚临床甲减的影响亚临床甲减的影响n同时有全身慢性疾病同时有全身慢性疾病n治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素n脊柱曾经进行放射性治疗脊柱曾经进行放射性治疗n骨骺已经闭合骨骺已经闭合n未进行综合治疗（运动，饮食，睡眠，情绪）未进行综合治疗（运动，饮食，睡眠，情绪）n其他等等其他等等•关键是在专科门诊进行长期随访，密切监测，关键是在专科门诊进行长期随访，密切监测，•及时寻找原因，好采取针对性措施，对过渡期及时寻找原因，好采取针对性措施，对过渡期GHD尤为重要！尤为重要！IGF-I — GH治疗反应的评价指标一项为期一项为期2 2年的临床研究提示年的临床研究提示 IGF-IIGF-I水平与短期的身高增加有相水平与短期的身高增加有相关性，但血清关性，但血清IGF-IIGF-I是否可作为判定是否可作为判定GHGH治疗反应的指标还未在长治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实期研究中得到证实Cohen P et al. J Clin Endocrinol Metab 92: 2480–2486, 2007)GH治疗的安全性和有效性的监测nGH治疗期每3-6个月监测高度、体重、青春期发育、和不良反应n随访时体格检查应监察有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和股骨头滑脱n治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价治疗反应n定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度n血清IGF-I监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，可以有助于剂量调整GH治疗的剂量调整策略n根据体重-选择和调节剂量n根据治疗反应-调节剂量nISS治疗剂量nFDA批准的剂量范围：0.3-0.37 mg/kg/wk*1n2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达0.47 mg/kg/wk *2n生长预测模型-未来的剂量调整工具n血清IGF-I水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以及监测安全性（IGF-I > 2.5SDS要考虑减少剂量） *1附件1-Dose for ISS in somatropin products *2 FDA approved prescribing information for Genotropin.ISS —加用青春期调节剂？nISS 患儿青春期开始若预测身高低于- 2.0 SDS，可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂n青春期调节剂的潜在问题n缺乏长期有效性和安全性的研究数据n青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的GH治疗的疗程n观念一：ISS达到近似成人身高后应停药，即生长速率<2cm/年，和/或男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁n观念二： ISS达正常成人身高范围内（> - 2SDS）可终止治疗n其他影响疗程的因素n患者家属的满意度n进一步治疗的花费利益分析n其他原因GH治疗的副作用nISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小n目前尚无长期副作用的报道n治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和代谢相关副作用GH治疗低反应nGH治疗第一年低反应n生长速率SDS < +1或身高SDS变化值 < 0.3-0.5(取决于年龄)n新出现的治疗低反应评价工具n预测模型n特定年龄或特定性别的GH反应图表n处理n在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量n增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH未来研究方向n改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群和评价治疗反应n引入心理学的评估工具、干预方法和结果n进行控制良好的临床研究以探讨GH和GnRH类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-I等领域结 论（1）nISS特指个体的身高低于给定性别、年龄和人群的平均身高 – 2 SDS，并且无证据支持其他原因所致的矮小症n美国等规定身高小于- 2.25 SDS的ISS可以考虑GH治疗，矮小的程度是决定治疗的重要因素nFDA批准的GH治疗ISS的剂量为0.3-0.37 mg/kg/wk，2008年5月Genotropin 的ISS批准剂量可达0.47 mg/kg/wk n提示GH治疗ISS第一年成功反应的短期生长学特征包括：ΔHt SDS > 0.3-0.5，第一年身高速度获得值 > 3 cm/年，或HV SDS > +1结 论（2）nGH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。

nIGF-I水平的测定有助于评价依从性，GH敏感性，短期疗效和监测安全性，但IGF-I是否可作为治疗反应判定的指标还未在长期研究中得到证实nISS患儿GH治疗的副作用与GH治疗其他适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更低当前治疗的热点：过渡期的治疗当前治疗的热点：过渡期的治疗* 过渡期（移行期）粗略的界定为自青春期过渡期（移行期）粗略的界定为自青春期中后期开始至彻底的成人成熟为止这中后期开始至彻底的成人成熟为止这意味着从十几岁的中后期到达到终身高意味着从十几岁的中后期到达到终身高后后6-8年的一段时间（年的一段时间（10-18）n从儿科向成人内分泌有序转换，以优化从儿科向成人内分泌有序转换，以优化依从性和接受度，并尽量减少治疗中断依从性和接受度，并尽量减少治疗中断n改善患者的预后和生活质量改善患者的预后和生活质量Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care 过渡期管理目标过渡期管理目标1.重新评估病因和疾病特定的处理方法重新评估病因和疾病特定的处理方法2.重新评估重新评估GH治疗方案治疗方案; 3.达到完全的成年机体发育，包括瘦体重和达到完全的成年机体发育，包括瘦体重和BMD;4.完成青春期、性和生殖的成熟完成青春期、性和生殖的成熟;.5.减少代谢和心血管疾病的风险减少代谢和心血管疾病的风险; 6.达到成人的心理发育水平达到成人的心理发育水平;7.健康教育以确保患儿了解疾病从而在健康监护决健康教育以确保患儿了解疾病从而在健康监护决策中发挥自主性。

策中发挥自主性AACE:Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care 过渡期过渡期GHD患儿治疗中的伦理原则患儿治疗中的伦理原则n患儿的兴趣是最主要的考虑点，但是父母的态度和社会上的恐矮心患儿的兴趣是最主要的考虑点，但是父母的态度和社会上的恐矮心理的正负面影像，理的正负面影像，知情同意的原则知情同意的原则,高迷心窍的问题高迷心窍的问题n促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益及其他治疗方案促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益及其他治疗方案nGH治疗应以小剂量起始，并将剂量调整到正常化血清治疗应以小剂量起始，并将剂量调整到正常化血清IGF-I水平水平到相应的性别年龄最近的研究表明这种个体化、逐步、固定剂量到相应的性别年龄最近的研究表明这种个体化、逐步、固定剂量的调整提高了总体耐受性和效果的调整提高了总体耐受性和效果n治疗的治疗的初级目标是达到正常成人身高，初级目标是达到正常成人身高， 次级目标是接近儿童期正常身高并要注意包括心理等健康次级目标是接近儿童期正常身高并要注意包括心理等健康n治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通n“公平，公正，公开公平，公正，公开”的原则的原则移行期移行期GHD的诊疗思路的诊疗思路Eur. J.Endocrinol. 152 (2005) 165–170重新评价重新评价GH-IGF轴功能轴功能n nCOGHDCOGHD患儿接受过童年患儿接受过童年患儿接受过童年患儿接受过童年GHGH治疗，应在达治疗，应在达治疗，应在达治疗，应在达FAHFAH且且且且GHGH治疗停止至少治疗停止至少治疗停止至少治疗停止至少1 1个月后个月后个月后个月后进行重估，在考虑重新开始进行重估，在考虑重新开始进行重估，在考虑重新开始进行重估，在考虑重新开始GHGH治疗之前查明他们的治疗之前查明他们的治疗之前查明他们的治疗之前查明他们的GHGH状况。

状况nCOGHD患者确诊成人患者确诊成人GHD首选的首选的GH兴奋试验是胰岛素耐量试验（兴奋试验是胰岛素耐量试验（ITT），），GHRH+ARG试验，胰高血糖素试验和单独试验，胰高血糖素试验和单独ARG试验试验 n n存在不可逆下丘脑存在不可逆下丘脑存在不可逆下丘脑存在不可逆下丘脑- -垂体结构性病变，全垂体功能减退证据（至少垂体结构性病变，全垂体功能减退证据（至少垂体结构性病变，全垂体功能减退证据（至少垂体结构性病变，全垂体功能减退证据（至少3 3种垂体种垂体种垂体种垂体激素缺乏）且脱离激素缺乏）且脱离激素缺乏）且脱离激素缺乏）且脱离GHGH治疗时血清治疗时血清治疗时血清治疗时血清IGF-IIGF-I水平低于年龄性别相应的参考范围水平低于年龄性别相应的参考范围水平低于年龄性别相应的参考范围水平低于年龄性别相应的参考范围者被视为者被视为者被视为者被视为GHDGHD，不需要进一步做，不需要进一步做，不需要进一步做，不需要进一步做GHGH兴奋试验兴奋试验兴奋试验兴奋试验 n n强烈推荐如强烈推荐如强烈推荐如强烈推荐如IGF-1IGF-1水平高于相应年龄均值矮小儿童不需做水平高于相应年龄均值矮小儿童不需做水平高于相应年龄均值矮小儿童不需做水平高于相应年龄均值矮小儿童不需做GHGH激发试验激发试验激发试验激发试验n n创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血目前被认为是引起创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血目前被认为是引起创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血目前被认为是引起创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血目前被认为是引起GHDGHD的疾病。

的疾病这些患者这些患者这些患者这些患者GHDGHD可能是暂时；故可能是暂时；故可能是暂时；故可能是暂时；故GHGH兴奋试验应至少兴奋试验应至少兴奋试验应至少兴奋试验应至少1212月后进行月后进行月后进行月后进行 AACE&ESPEGHDGHD与与COGHDCOGHD的治疗攻略比较的治疗攻略比较治疗目的治疗目的治疗剂量治疗剂量治疗频率治疗频率疗程疗程儿童青少年儿童青少年GHD追赶生长追赶生长达到理想达到理想FAHFAH0.5-0.7IU 0.5-0.7IU /kg/W/kg/W每日睡前皮下注每日睡前皮下注射射1 1次次年龄越小，则疗年龄越小，则疗效越好，持续到效越好，持续到骨骺愈合骨骺愈合CO-AGHD完全成年机体发育，完全成年机体发育，包括瘦体重和包括瘦体重和BMD，青春期、，青春期、性和生殖成熟性和生殖成熟;.减减少代谢和心血管疾少代谢和心血管疾病的风险病的风险;达到成达到成人的心理发育水平人的心理发育水平;健康教育以确保患健康教育以确保患儿了解疾病从而在儿了解疾病从而在健康监护决策中发健康监护决策中发挥自主性挥自主性给药方案个体化，给药方案个体化，不依赖体重小剂不依赖体重小剂量起始，逐步增量起始，逐步增加到能使加到能使IGF-1正常化而为引起正常化而为引起难以接受的副作难以接受的副作用的最小剂量用的最小剂量每日睡前一次，每日睡前一次，对于顺从性差的对于顺从性差的患者则患者则隔日注射隔日注射一次一次GHGH注射或每注射或每周三次周三次GHGH，每周，每周的总剂量相同的总剂量相同 COAGHD治疗初步结果分析治疗初步结果分析观察项目观察项目治疗治疗6月（月（n=25））治疗治疗1年（年（n=12））身高增高身高增高(cm)1.52FAT%(下降下降)5.5%9.2%BMD%(增加增加)2.4%5.9%握力增加握力增加%5.7%6.7%QOL评分改善评分改善%10%15%骨质疏松症是老年时期具有病理结果的儿童青少年时期疾病儿童与青少年儿童与青少年时期骨骼发育、时期骨骼发育、峰值骨量峰值骨量骨质疏松症骨质疏松症随年龄增长随年龄增长的骨质流失的骨质流失过渡期过渡期GHD患儿的骨量发育问题患儿的骨量发育问题过渡期过渡期GHD患者骨量发育情况患者骨量发育情况身高身高SDBMI 骨密度骨密度Z值值腰椎腰椎股骨颈股骨颈大转子大转子股骨干股骨干髋骨髋骨总体总体其他其他-4.29±2.12 19.83±3.91-1.20±1.09-0.83±0.83-0.75±0.93 -0.84±0.87-0.76±0.87单样本单样本t检验：检验： P=0.00 GHD患者身高显著低于正常参考值，骨密度显著低于健康青少年。

患者身高显著低于正常参考值，骨密度显著低于健康青少年rhGH治疗对过渡期治疗对过渡期GHD患儿患儿BMD的影响的影响Z值值腰椎腰椎股骨颈股骨颈Ward’s三三角角大转子大转子股骨干股骨干髋骨总体髋骨总体治疗前治疗前-1.98±0.65-1.12±0.88 -0.46±0.84-0.95±0.91-0.96±0.83-0.90±0.88 治疗后治疗后-1.59±0.60 -0.65±0.68-0.19±0.74-0.55±0.80-0.84±0.81-0.65±0.80差值差值0.21±0.080.46±0.27 0.27±0.19 0.40±0.23 0.12±0.16 0.25＋＋0.18 配对配对t检检验验 P=0.00P=0.08P=0.01治疗后患者骨密度显著高于治疗前患者的骨密度，可认为期治疗后患者骨密度显著高于治疗前患者的骨密度，可认为期6个月个月的的rhGH治疗能显著提高青少年治疗能显著提高青少年GHD患者的骨密度患者的骨密度现实问题的提出现实问题的提出n史教授：治病不美容史教授：治病不美容n治疗疾病治疗疾病——reducereduce不利因素不利因素 ——lessenlessen不利因素不利因素——追求完美追求完美 ——恐矮时代，高迷心窍恐矮时代，高迷心窍n重组人生长激素既是一个真实的写照重组人生长激素既是一个真实的写照n1985, rhGH的诞生给儿科内分泌带来了极大的改变的诞生给儿科内分泌带来了极大的改变n治疗原则：少则替代，多则抑制治疗原则：少则替代，多则抑制 n 严重的身材矮小即为残疾，必须得到治疗严重的身材矮小即为残疾，必须得到治疗n hGHhGH疗法是一种能改善身高的安全方法疗法是一种能改善身高的安全方法n hGHhGH疗法改善身高的同时能够改善患者生活质量疗法改善身高的同时能够改善患者生活质量hGHhGH被用于治疗特发性矮小被用于治疗特发性矮小——即用于增高治疗即用于增高治疗Turner syndrome and Turner syndrome and ……hGH ErahGH EraQuestions？？n对医生来说，按市场的导向来使用对医生来说，按市场的导向来使用GHGH是否合理呢？是否合理呢？n能否用一个人的身高来衡量成功或者更有所作为呢？能否用一个人的身高来衡量成功或者更有所作为呢？ test growth effects first assess rationale and value latern面对一个拥有每年数十亿美元的面对一个拥有每年数十亿美元的GHGH市场，我们如何才能有所为呢？市场，我们如何才能有所为呢？n面对高迷心窍的社会和家长，我们该如何应对？面对高迷心窍的社会和家长，我们该如何应对？n尤其是社会评价体系的变更尤其是社会评价体系的变更? ?身高标准的变迁？身高标准的变迁？n急功就利的社会期许？迫不及待的要成长？急功就利的社会期许？迫不及待的要成长？n技术至上论？改善遗传？？？？？？？？技术至上论？改善遗传？？？？？？？？n矮小症治疗纳入医保体系之中（异常而非多样性）矮小症治疗纳入医保体系之中（异常而非多样性）n身材矮小已经不是一种人群多样性或变异，而是一种残疾或社会心理的异常原因身材矮小已经不是一种人群多样性或变异，而是一种残疾或社会心理的异常原因矮小症患儿的矮小症患儿的基因筛查基因筛查日益重视日益重视未来工作未来工作重点重点线性生长的线性生长的监测指标监测指标 尚不敏感、有效尚不敏感、有效GHD诊断标准诊断标准提出质疑提出质疑AGHD，，IGHD患者的患者的发育问题发育问题热点与难点热点与难点如：如：GH-N、、pit-1SHOX、、GHR等基因等基因如：如：IGF-1和和IGFBP-3 NTproCNP如：如：hGH峰值峰值7 or 10ng/ml如：如：血清血清INSL3PUMCH的当前工作重点的当前工作重点建立我国儿童青少年以下生长发育相关指标的正常值参考范围建立我国儿童青少年以下生长发育相关指标的正常值参考范围建立我国儿童青少年以下生长发育相关指标的正常值参考范围建立我国儿童青少年以下生长发育相关指标的正常值参考范围 截面和纵向的生长发育截面和纵向的生长发育截面和纵向的生长发育截面和纵向的生长发育 IGF-1IGF-1、、、、IGFBP3IGFBP3、、、、INSL3INSL3等等等等初步探索其在早期诊断与治疗生长发育相关疾病中的价值初步探索其在早期诊断与治疗生长发育相关疾病中的价值初步探索其在早期诊断与治疗生长发育相关疾病中的价值初步探索其在早期诊断与治疗生长发育相关疾病中的价值研究研究研究研究影响影响影响影响rhGHrhGH促线性生长效应的遗传及非遗传因素促线性生长效应的遗传及非遗传因素促线性生长效应的遗传及非遗传因素促线性生长效应的遗传及非遗传因素 筛查筛查筛查筛查GHRGHR等的基因多态性等的基因多态性等的基因多态性等的基因多态性 建立数学预测模型了解各遗传及非遗传因素对疗效的影响程度建立数学预测模型了解各遗传及非遗传因素对疗效的影响程度建立数学预测模型了解各遗传及非遗传因素对疗效的影响程度建立数学预测模型了解各遗传及非遗传因素对疗效的影响程度促进促进促进促进rhGHrhGH个体化用药，节约个体化用药，节约个体化用药，节约个体化用药，节约医疗成本医疗成本医疗成本医疗成本筛查矮小症患者及家系的以下基因筛查矮小症患者及家系的以下基因筛查矮小症患者及家系的以下基因筛查矮小症患者及家系的以下基因 如如如如GH-NGH-N、、、、pit-1pit-1、、、、shoxshox等等等等初步研究其导致生长发育障碍的机制，探索产前诊断的可能性初步研究其导致生长发育障碍的机制，探索产前诊断的可能性初步研究其导致生长发育障碍的机制，探索产前诊断的可能性初步研究其导致生长发育障碍的机制，探索产前诊断的可能性知知识识决决定定高高度度能能力力决决定定高高度度我们很难成为他们。