B细胞通讯与信号转导.ppt

6.3 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递递◆◆与细胞表面受体结合的信号分子：与细胞表面受体结合的信号分子： 亲水性信号分子亲水性信号分子◆6.3.1 ◆6.3.1 细胞表面受体分类：细胞表面受体分类：A、离子通道偶联受体、离子通道偶联受体B、、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体C、、酶连受体酶连受体信号分子信号分子离子离子 信号分子信号分子 （二聚体）（二聚体） 质膜质膜信号分子信号分子G蛋白蛋白活化的活化的G蛋白蛋白 活化的酶活化的酶 酶酶无活性的催化结构域无活性的催化结构域活化的催化结构域活化的催化结构域 一、一、 离子通道偶联的受体：离子通道偶联的受体： ◆参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应 ◆具有信号分子结合的部位具有信号分子结合的部位, , 同时本身又是离子通道跨膜蛋白同时本身又是离子通道跨膜蛋白 ◆信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象, ,导致离子通道的开启或关闭导致离子通道的开启或关闭, ,使某种离子发生瞬间快速的内流使某种离子发生瞬间快速的内流或外流或外流, ,改变靶细胞的膜电位。

改变靶细胞的膜电位 ◆离子通道有：离子通道有： 化学门控、电压门控和机械性门控通道化学门控、电压门控和机械性门控通道n乙酰胆碱受体结构模型乙酰胆碱受体结构模型 •神经肌肉接点处的离子通道型受体神经肌肉接点处的离子通道型受体 二、二、 G G蛋白耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活 G G蛋白耦联受体：蛋白耦联受体：G G蛋白：三聚体蛋白：三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白 ◆◆由由αα、、ββ、、γγ三个亚基组成三个亚基组成 ◆ ◆ββ、、γγ两亚基紧密结合形成异二聚体两亚基紧密结合形成异二聚体, , 蛋白变性时会分开蛋白变性时会分开 ◆ ◆αα和和βγβγ异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧 ◆α ◆α亚基具有亚基具有GTPaseGTPase活性，是分子开关活性，是分子开关 ◆α◆α亚基具有三个功能位点：亚基具有三个功能位点：①GTP①GTP结合位点；结合位点；②②鸟苷三磷酸水解酶鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)(GTPase)活性位点；活性位点；③ADP-③ADP-核糖化位点核糖化位点◆G◆G蛋白的活化与失活：蛋白的活化与失活： G G蛋白耦联受体蛋白结构：蛋白耦联受体蛋白结构：n7 7次跨膜的膜蛋白次跨膜的膜蛋白n哺乳类三聚体哺乳类三聚体G G蛋白的主要种类及其效应器蛋白的主要种类及其效应器 见见P P232232 表表8-28-2三、三、 G G蛋白在信号传递中效应（激活或抑制效应蛋白在信号传递中效应（激活或抑制效应酶活性）的产生酶活性）的产生: :6.3.2 G6.3.2 G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路ncAMPcAMP信号通路信号通路n磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路nG G蛋白耦联离子通道信号通路蛋白耦联离子通道信号通路一、一、cAMPcAMP信号通路：信号通路：⒈ ⒈ 特点：特点：以以cAMPcAMP为第二信使，为第二信使，G Gαα亚基的首要效应亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节胞内第二信使化调节胞内第二信使cAMPcAMP的浓度水平，进而影响的浓度水平，进而影响信号通路的下游事件。

信号通路的下游事件⒉ cAMP⒉ cAMP信号通路的组分信号通路的组分　　　　①①激活型激素受体（激活型激素受体（R Rs s）或抑制型激素受体（）或抑制型激素受体（R Ri i）；）；　　　　 ② ②活化型调节蛋白（活化型调节蛋白（G Gs s）或抑制型调节蛋白（）或抑制型调节蛋白（G Gi i）；）；　　　　 ③ ③腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclaseAdenylyl cyclase））⒊ ⒊ 腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶：n1212次跨膜蛋白，跨膜区有次跨膜蛋白，跨膜区有2 2组整合结构域组整合结构域n胞质侧具有胞质侧具有2 2个大而相似的催化结构域个大而相似的催化结构域n在在MgMg2+2+和和MnMn2+2+存在时，腺苷酸环化酶催化存在时，腺苷酸环化酶催化ATPATP生成生成cAMPcAMPn正常情况下细胞内正常情况下细胞内cAMPcAMP浓度浓度≤10≤10-6-6n腺苷酸环化酶激活后，腺苷酸环化酶激活后，cAMPcAMP水平急剧增加，水平急剧增加，使靶细胞产生快速应答使靶细胞产生快速应答n细胞内细胞内cAMPcAMP水平下降导致信号反应终止水平下降导致信号反应终止。

ncAMPcAMP浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的重要分子基础答胞外信号的重要分子基础环腺苷酸降解环腺苷酸降解⒋ ⒋ 腺苷酸环化酶激活与抑制腺苷酸环化酶激活与抑制n腺苷酸环化酶受不同受体腺苷酸环化酶受不同受体- -配体复合物的激活或抑制配体复合物的激活或抑制 激活型与抑制型受体进行信号传导的效应激活型与抑制型受体进行信号传导的效应★nG GS S的调节作用：的调节作用： 图示 GS信号转导过程模式图 ⑴ ⑴ 当细胞没有受到激素刺激，当细胞没有受到激素刺激，GsGs处于非活化态，处于非活化态，αα亚基与亚基与GDPGDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；⑵ ⑵ 当激素配体与当激素配体与RsRs结合后，导致结合后，导致RsRs构象改变，暴露出与构象改变，暴露出与GsGs结结合的位点，使激素合的位点，使激素- -受体复合物与受体复合物与GsGs结合，结合，GsGs的的αα亚基构象亚基构象改变，从而排斥改变，从而排斥GDPGDP，结合，结合GTPGTP而活化，使三聚体而活化，使三聚体GsGs蛋白解蛋白解离出离出αα亚基和亚基和βγβγ基复合物，并暴露出基复合物，并暴露出αα亚基与腺苷酸环亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；化酶的结合位点；⑶ ⑶ 结合结合GTPGTP的的αα亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATPATP转化为转化为cAMPcAMP。

⑷ ⑷ 随着随着GTPGTP的水解的水解αα亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用⑸ α⑸ α亚基与亚基与βγβγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态亚基重新结合，使细胞回复到静止状态 ⑹⑹ 活化的活化的βγβγ亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能，如心肌细胞中递信号的功能，如心肌细胞中G G蛋白耦联受体在结合乙酰蛋白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化的胆碱刺激下，活化的βγβγ亚基复合物能开启质膜上的亚基复合物能开启质膜上的K+K+通通道，改变心肌细胞的膜电位此外道，改变心肌细胞的膜电位此外βγβγ亚基复合物也能与亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对结合膜上的效应酶结合，对结合GTPGTP的的αα亚基起协同或拮抗作亚基起协同或拮抗作用nG Gi i的调节作用：的调节作用： GiGi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：①①通过通过G Giαiα亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②②通过通过GiGiβγβγ亚基复合物与游离亚基复合物与游离GsGs的的αα亚基结合，阻断亚基结合，阻断GsGs的的αα亚基对腺苷酸环化酶的活化。

亚基对腺苷酸环化酶的活化⒌ ⒌ 细菌细菌毒素对毒素对cAMPcAMP信号途径的影响信号途径的影响n细菌细菌毒素通过催化毒素通过催化GsGsαα或或GiGiαα发生化学修饰而影响发生化学修饰而影响cAMPcAMP信号途信号途径径. .◆霍乱毒素霍乱毒素(cholera toxin)(cholera toxin)n霍乱毒素能催化霍乱毒素能催化ADPADP核糖基共价结合到核糖基共价结合到GsGs的的αα亚基上，致使亚基上，致使αα亚基丧失亚基丧失GTPGTP酶酶的活性，结果的活性，结果GTPGTP永久结合在永久结合在GsGs的的αα亚基上，使亚基上，使αα亚基处于持续活化状态，亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化导致霍乱病患者小肠细胞内腺苷酸环化酶永久性活化导致霍乱病患者小肠细胞内Na+Na+和水持续外流，和水持续外流，产生严重腹泻而脱水产生严重腹泻而脱水◆百日咳毒素百日咳毒素(whooping couch toxin)(whooping couch toxin)n百日咳毒素催化百日咳毒素催化GiGi的的αα亚基亚基ADP-ADP-核糖基化，结果降低了核糖基化，结果降低了GTPGTP与与GiGi的的αα亚基结亚基结合的水平，使合的水平，使GiGi的的αα亚基不能活化，从而阻断了亚基不能活化，从而阻断了RiRi受体对腺苷酸环化酶的抑受体对腺苷酸环化酶的抑制作用，导致气管上皮细胞内制作用，导致气管上皮细胞内cAMPcAMP水平增高，促进液体、电解质和黏液分泌水平增高，促进液体、电解质和黏液分泌减少。

减少⒍⒍ cAMP信号通路的主要效应信号通路的主要效应通过蛋白激酶通过蛋白激酶A完成完成A、激活靶酶：、激活靶酶：B、开启基因表达：、开启基因表达：§⒈⒈ cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A§⒉⒉ cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A的活化的活化§⒊⒊ 活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶A所催化的生化反应所催化的生化反应§⒋⒋ 靶细胞中靶细胞中cAMP引发的效应引发的效应● 影响细胞代谢和细胞行为影响细胞代谢和细胞行为------------细胞快速应答胞外信号的过程细胞快速应答胞外信号的过程● 影响细胞基因表达影响细胞基因表达------细胞缓慢应答胞外信号的过程细胞缓慢应答胞外信号的过程§§⒌⒌ 影响靶细胞基因表达的影响靶细胞基因表达的cAMPcAMP信号途径的反应信号途径的反应链链 激素激素→G蛋白耦联受体蛋白耦联受体→G蛋白蛋白→腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶→cAMP→依赖依赖cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A→基因调控蛋白基因调控蛋白→基因转录基因转录★★拓展：由拓展：由G蛋白偶联的受体介导的信号通路，为什么通过类似的机制会蛋白偶联的受体介导的信号通路，为什么通过类似的机制会引发不同的细胞反应？？引发不同的细胞反应？？二、磷脂酰肌醇信号通路：二、磷脂酰肌醇信号通路：  也也 称称 为为 IPIP3 3、、 DGDG、、 CaCa2+2+信信 号号 通通 路路 , ,或或 称称 为为PKC(Protein kinase C)PKC(Protein kinase C)系统系统，或称为，或称为双信使系统双信使系统。

信号分子：信号分子： 有各种激素、神经递质类和一些局部介质有各种激素、神经递质类和一些局部介质系统组成系统组成●●受体受体●G●G蛋白蛋白 ●●效应酶效应酶--------磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)信号跨膜传递机理信号跨膜传递机理--------第二信使的产生第二信使的产生 胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G G蛋白偶联受体结合，激活蛋白偶联受体结合，激活质膜上的质膜上的磷酯酶磷酯酶C(PLCC(PLC) )，，使质膜上的使质膜上的4,5-4,5-二磷酸磷脂酰二磷酸磷脂酰肌醇肌醇(PIP(PIP2 2) )水解成两个第二信使，即水解成两个第二信使，即1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP(IP3 3) )和和二酰基甘油二酰基甘油(DAG)(DAG)，使胞外信号转换为胞内信号使胞外信号转换为胞内信号磷脂酰肌醇信号途径磷脂酰肌醇信号途径激活的磷脂酶激活的磷脂酶C 磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 二酰基甘油二酰基甘油 肌肌 醇醇 三三 磷磷 酸酸 蛋蛋 白白 激激 酶酶 C 内内 质质 网网磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路特点：特点：信号传递过程：信号传递过程：信号分子信号分子 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 激活激活G蛋白蛋白 激活磷脂酶激活磷脂酶C  第二信使第二信使IP3和和DAG  A、、IP3—Ca2+途径：途径： IP3  ER膜膜上上IP3受体受体钙库释放钙库释放Ca2+ 胞内胞内Ca2+浓浓度上升度上升级联反应级联反应 生物效应；生物效应； B、、DAG—PKC途径：途径： DAG 蛋白激酶蛋白激酶C（（PKC）活化）活化 不同的底物不同的底物蛋白蛋白磷酸化磷酸化生物效应；生物效应； IPIP3 3的功能的功能IPIP3 3动动员员的的钙钙释释放放 细胞内细胞内CaCa2+2+浓度水平调控机制浓度水平调控机制 P P239239图图8-208-20n质膜上的质膜上的CaCa2+2+泵、泵、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换器和交换器和CaCa+2+2通道通道n内质网膜上的内质网膜上的CaCa+2+2泵和泵和CaCa+2+2通道通道 内质网膜上的内质网膜上的IPIP3 3- -门控门控CaCa2+2+通道通道 Ca Ca2+2+的作用的作用◆ ◆ 在不同类型细胞中，可激活或抑制各种靶酶和运输在不同类型细胞中，可激活或抑制各种靶酶和运输系统，改变膜的离子通透性，诱导膜融合或改变细系统，改变膜的离子通透性，诱导膜融合或改变细胞骨架的结构与功能胞骨架的结构与功能------------短期生理效应。

短期生理效应◆ ◆ 对双信使系统本身的功能具有调节作用对双信使系统本身的功能具有调节作用 钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin(calmodulin，，CaM)CaM) 每个钙调蛋白分子中有四个钙离子结合位点每个钙调蛋白分子中有四个钙离子结合位点. . 在无信号刺激时，不与钙离子结合，没有活性；在在无信号刺激时，不与钙离子结合，没有活性；在信号刺激条件下，细胞内钙离子浓度升高，钙离子信号刺激条件下，细胞内钙离子浓度升高，钙离子与之结合，使之活化，产生生物活性与之结合，使之活化，产生生物活性钙调蛋白的结构钙调蛋白的结构◆◆ 钙调蛋白活化靶酶的过程：钙调蛋白活化靶酶的过程： P240钙钙调调蛋蛋白白激激活活靶靶酶酶自磷酸化自磷酸化钙调蛋白激酶钙调蛋白激酶钙调蛋白钙调蛋白第一步第一步第二步第二步 DAG DAG的作用的作用n活化与质膜结合的蛋白激酶活化与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)C(PKC)蛋白激酶蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)C(Protein kinase C,PKC)◆PKC◆PKC是钙离子和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物。

是钙离子和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物◆◆在未受刺激的细胞中在未受刺激的细胞中,PKC,PKC分布在细胞质中分布在细胞质中, ,呈非活性构象它呈非活性构象它的激活需有的激活需有CaCa2+2+、、DAGDAG和磷脂酰丝氨酸的存在和磷脂酰丝氨酸的存在◆◆信号刺激时，信号刺激时，PIPPIP2 2水解，水解，DAGDAG瞬间积累并结合在质膜上瞬间积累并结合在质膜上◆IP◆IP3 3动动员员释释放放CaCa2+2+, ,磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸的的存存在在条条件件下下，，导导致致PKCPKC转转位位到到质质膜膜内内表表面面与与DGDG结结合合而而被被活活化化，，进进而而使使不不同同类类型型细细胞胞中中不不同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化靶细胞内靶细胞内PKCPKC被激活后所引发的短期生理效应：被激活后所引发的短期生理效应：n细胞分泌细胞分泌n细胞收缩细胞收缩 靶细胞内靶细胞内 PKC PKC 被激活后所引发的长期生理效应被激活后所引发的长期生理效应 ----- -----细胞增殖、分化、衰老和死亡等细胞增殖、分化、衰老和死亡等蛋蛋白白激激酶酶C C的的激激活活与与基基因因调调控控无活性的蛋白激酶无活性的蛋白激酶C有活性的蛋白激酶有活性的蛋白激酶C编码区编码区结合位点结合位点编码区编码区 无转录活性的无转录活性的 基因基因1与基因与基因2 有转录活性的有转录活性的 基因基因1与基因与基因2  信号通路的终止途径：信号通路的终止途径：● ● DAGDAG信号的解除信号的解除 DAGDAG是是由由PIPPIP2 2水水解解得得到到的的暂暂时时性性产产物物, , 寿寿命命只有几秒钟只有几秒钟, , 靠两种方式进行降解靠两种方式进行降解: : ◆◆被被DAGDAG磷磷酸酸激激酶酶磷磷酸酸化化, ,生生成成磷磷脂脂酸酸(PA),PA(PA),PA被被转转化化为为CMP-CMP-磷磷脂脂酸酸, ,再再与与肌肌醇醇作作用用合合成成磷磷脂脂肌肌醇醇(PI)(PI)。

◆DAGDAG被被DAGDAG酯酯酶酶水水解解成成单单脂脂酰酰甘甘油油,进进一一步步水水解解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油●● IPIP3 3信号作用的终止信号作用的终止 ◆IPIP3 3的水解的水解 在在5’5’磷酸酶的作用下磷酸酶的作用下, , 水解为水解为(1,4) IP(1,4) IP2 2, , 并进并进一步水解成肌醇一步水解成肌醇5’5’磷酸酶是一种膜结合的酶磷酸酶是一种膜结合的酶 ◆◆在在胞胞浆浆中中的的肌肌醇醇磷磷酸酸脂脂3-3-激激酶酶的的作作用用下下IPIP3 3被磷酸化成被磷酸化成(1,3,4,5) IP(1,3,4,5) IP4 4● ● CaCa2+2+信号解除信号解除 胞胞内内CaCa2+2+浓浓度度持持久久地地升升高高, , 可可激激活活CaCa2+2+- -ATPATP酶酶（（质质膜膜、、内内质质网网膜膜的的钙钙泵泵）），，从从而而降降低低胞胞质质中中的的 CaCa2+2+浓浓度度，，使使胞胞质质中中的的CaCa2+2+迅迅速速恢恢复复到到基基态态水水平平(10(10-7-7 M),M),并并使使活活性性CaM-CaM-酶酶复复合合物物解离解离, ,从而酶失去活性从而酶失去活性, ,细胞反应终止。

细胞反应终止三、三、G G蛋白耦联受体介导离子通道的调控：蛋白耦联受体介导离子通道的调控： 离子通道偶联受体介导的信号传递：离子通道偶联受体介导的信号传递：n离子通道偶联受体又称配体门离子通道或递质门离子通道偶联受体又称配体门离子通道或递质门离子通道离子通道n神经递质与受体结合，导致受体通道蛋白构象改神经递质与受体结合，导致受体通道蛋白构象改变，使离子通道开启或关闭，从而改变质膜的离变，使离子通道开启或关闭，从而改变质膜的离子通透性，瞬间将胞外化学信号转换为电信号，子通透性，瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突出后细胞的兴奋性继而改变突出后细胞的兴奋性◆乙酰胆碱受体与信号传递乙酰胆碱受体与信号传递增加细胞膜对增加细胞膜对Na+ 的通透性的通透性动作动作电位电位神经递质与受体神经递质与受体结合结合神经递质被释放神经递质被释放到突触间隙到突触间隙动作电位到达神动作电位到达神经末梢经末梢轴突轴突包含神经包含神经递质的小递质的小泡泡突触突触离子通道离子通道肌肉细肌肉细胞表面胞表面 G G蛋白耦联受体介导的蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控离子通道及其调控n此类此类G G蛋白耦联受体是通过第二信使的作用间接调蛋白耦联受体是通过第二信使的作用间接调节离子通道活性的受体。

节离子通道活性的受体n包括一些神经递质以及嗅觉受体和眼睛的光受体包括一些神经递质以及嗅觉受体和眼睛的光受体nGiGi蛋白耦联的蛋白耦联的M-M-型乙酰胆碱受体活化导致型乙酰胆碱受体活化导致K+K+通道通道开放nGtGt蛋白耦联的光受体活化诱发蛋白耦联的光受体活化诱发cGMP-cGMP-门控阳离子通门控阳离子通道的关闭道的关闭 P P243243。