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2022复发性子宫颈癌的综合治疗（全文）子宫颈癌是威胁女性最常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率位居妇科恶性 肿瘤的第2位得益于HPV疫苗的接种，子宫颈癌在局部兴旺国家发病 率有下降趋势，但全球发病率仍逐年上升，在全球36个国家中居女性恶 性肿瘤致死率的首位一旦出现复发，治疗效果和预后均较差，5年生存率仅为 10% 〜20%o 复发性子宫颈癌(recurrent cervical cancer, rCC )的治疗是妇科恶性肿瘤的难点，也是临床研究的热点问题近年随着手术 技术的改良、放疗理念的改进，为复发性子宫颈癌的治疗提供了基本的技 术支撑；靶向治疗、免疫治疗等治疗方法的开展，晚期及复发患者的维持 治疗成为可能，有望为复发性子宫颈癌患者带来长期生存1复发性子宫颈癌的定义与分类复发性子宫颈癌是指在初始手术和（或）放化疗后，再次出现子宫颈、阴道等盆腔部位的肿瘤复发，淋巴结或远处转移根据复发部位分 为盆腔内复发和盆腔外复发，其中盆腔内复发又分为中心性复发和非中心 性复发：中心性复发是指局限于子宫颈或阴道的局部复发，且复发病灶向 侧方侵犯未达盆壁；非中心性复发是指盆腔淋巴结转移或盆侧壁的复发, 或中心性复发病灶侵达盆壁。

盆腔外复发是指盆腔以外的淋巴结转移（包 括腹股沟淋巴结、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结等）或远处 转移（肺、肝、骨等X该分类对于复发性子宫颈癌的病情评估和治疗方 案选择具有重要指导意义2手术治疗手术是治疗早期子宫颈癌的有效手段之一，也可为局部适宜的复发性子宫 颈癌患者提供治愈的机会美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC )进行了一项回顾性研究,对 21例放疗后复发性子宫颈癌患者进行根治性子宫切除术，随访73个月后, 62%的患者存活复发肿瘤直径42cm的患者术后均未再出现复发，肿瘤 直径＞ 2cm的患者有7/10再复发术后长期存活的13例患者中，为解 除梗阻，有8例次接受尿路改道或结肠造屡结论认为，对于放疗后中心 性复发性子宫颈癌患者，接受根治性子宫切除术可获得较好的治疗效果 另有研究对79例复发性子宫颈癌患者进行分析，结果发现,挽救性手术 (salvage surgery )后患者的 3 年无进展生存率(progression-freesurvival ,PFS 师总生存率［overall survival ,0S 汾别为 50.4%和 56.5% , 明显优于姑息治疗者。

Germanova等汇总了 518例复发性妇科肿瘤的多 中心研究，发现复发性子宫颈癌患者手术治疗后的中位生存期为57个月， 3年OS和PFS分别为60.2%和47.5%结论认为，恰当而有指征的复发 性子宫颈癌患者，经二次手术治疗可以获得较长的生存期，二次手术的基 本要求是保证手术阴性切缘，到达肿瘤完全切除是预后的重要影响因素 Kanao等对28例放疗后复发性子宫颈癌患者行盆腔廓清术，也到达了较 好的治疗效果2年OS和无病生存率(disease-free survival , DFS )分 别到达76%和68.9%上述多项研究说明，挽救性手术包括子宫切除术、盆腔廓清术等，可作为 复发性子宫颈癌，尤其是中心性复发患者的根治性治疗手段放疗后盆腔 中心性复发或病灶持续存在的患者，如病灶较小，那么可考虑行单纯子宫切 除术或根治性子宫切除术；如病灶侵犯比邻器官，单纯子宫切除术或根治 性子宫切除术不能到达完全切除，可基于多学科联合诊疗(MDT )行盆腔 廓清术需要强调的是，既往经历手术、放化疗综合治疗的复发患者，由 于组织水肿纤维化，增加二次手术的难度，术中出血、继发感染、静脉血 栓形成和屡等围手术期并发症发生率高，应慎重选择。

而对于非中心性复 发或盆腔外复发，除非以解除梗阻、缓解病症为目的，否那么再次手术难以 提高疗效和生存3放射治疗放射治疗是子宫颈癌初始治疗或补充治疗的重要手段尽管局部单纯中心 性复发患者或可接受手术治疗，但复发性子宫颈癌大多病期较晚，在诊断 复发时已经出现盆侧壁、淋巴结的复发甚至远处转移，故不适宜于再次手 术，根治性或姑息性放疗能够在很大程度上弥补无法手术治疗的缺憾Kim等对子宫切除术后未补充放疗而盆腔复发患者行挽救性放疗，全盆腔 照射中位剂量为45Gy，然后进行可见肿瘤区局部推量(中位剂量16Gy1 结果69.7%的患者获得完全缓解(complete response , CR ), 5年PFS、 局部控制率(local control , LC )s远处无转移生存率(distant metastasis-free survival , DMFS )和 OS 分另U为 62.7%、79.5%、72.5% 和60.1%o严重的急性和晚期毒性(>3级)发生率分别为12.1%和3.0% 结论认为，既往未行放疗的复发性子宫颈癌，在全身治疗基础上补充放疗 可作为根治性的治疗手段，不仅能获得较高的治愈率，还能够防止手术带 来的系列并发症。

既往有放疗史的患者，传统观念认为再程放疗疗效较差，副反响较大，容 易产生严重的晚期不良反响放疗之于子宫颈癌，有别于其他肿瘤放疗的 是，除外照射外，还可利用子宫颈的天然解剖优势对局部肿瘤进行近距离 治疗近距离治疗剂量梯度变化快，周围组织受量低，可以在有效保护周 围组织的前提下极大地提高肿瘤区域的剂量，以到达最高的肿瘤控制这 一特殊性决定了子宫颈癌的照射剂量可远高于其他肿瘤，这也是子宫颈癌 高治愈率的重要原因，也决定了子宫颈癌即使放疗后复发，仍然有可能进 行根治性放疗Xiang等报道了 73例子宫颈癌放疗后阴道复发而接受再程放疗 (re-irradiation , rRT )的患者外照射后通过近距离治疗将A点推量至 60〜72 Gy ,患者的5年OS达40% ,但有近半数患者出现晚期并发症， 25%的患者出现严重的肠道和膀胱毒性该研究发表时间较早，可能与当 时外照射和内照射的技术受限有关当代的放疗技术以调强放疗和三维近 距离治疗为主流，在控制不良反响的把控上较二维时代放疗更加精准Lee 等通过图像引导近距离放射治疗44例子宫颈癌阴道复发患者其中13例 为再程放疗，晚反响组织2Gy分割等效剂量(equivalent dose in 2 Gy z EQD2 )总量限制在70〜75Gy以内。

结果显示，再程放疗组和非再程放 疗组的2年OS分别为55%和80%o该研究中再程放疗组的照射剂量较 高，3级以上并发症发生率为23%O Randall等认为,再程放疗剂量到达 47.5Gy ( EQD2 )以上即可到达良好的局部肿瘤控制，患者生存期明显提 高Kim等对接受放疗的125例复发性子宫颈癌患者进行观察性分析，再 程外照射放疗的中位剂量为54Gy ( 40 ~ 76Gy ), 5年LFFS、PFS和OS 率分别为47.1%, 33.2%和66.5% 2级以上晚期并发症发生率仅为9.6% , 该研究认为，在正常组织受量控制得当的情况下，挽救性再程放疗对复发 性子宫颈癌平安有效对于孤立复发或寡转移子宫颈癌患者，可考虑选择立体定向放疗 (stereotactic body radiation therapy , SBRT \ Murray 等对 205 例 盆腔放疗后复发行再程立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy , SABR )的患者进行了系统分析放疗剂量和分割次数的 中位值为 30Gy/4.5f (15Gy/3f ~ 60Gy/3f ), 1 年 LC 为 51% ~ 100% , 9 例患者出现3级毒性,6例患者出现4级毒性。

该系统分析认为，SABR 再程放疗可作为放疗后复发的一种选择既往盆腔手术史，或应用抗血管 生成药物，放射治疗的累积剂量较高，可能会增加SABR再程照射的毒性 风险此外，亦有研究使用放射性粒子植入治疗复发性子宫颈癌患者Brabham等报道Aul98粒子植入治疗19例复发性妇科恶性肿瘤，中位 处方剂量为50Gy , 95%的患者达CR ,超过一半的患者无瘤生存，仅1 例患者出现3级毒性术中放疗(intraoperative radiation therapy , IORT )能够直视肿瘤病 灶进行放疗，将危及器官推开防止照射Gemignani等报道了 17例根治 性手术切除联合高剂量率术中放疗治疗复发性妇科恶性肿瘤，在接受完全 大体切除的患者中，3年局部控制率为83% ; 6例镜下切缘阳性患者只有 1例(17% )出现局部复发患者3年DFS和OS均为54%0不适合或 难以到达理想盆腔廓清术的患者，大剂量的术中放疗联合根治性切除可以 提供较好的局部控制但术中放疗只能进行单次照射，照射范围及剂量难 以准确评估复发性子宫颈癌患者的再程放疗面对很多挑战:（1）首程放疗时正常组织 已经历不同放射剂量的暴露，尤其是晚反响组织，再程放疗将会加大组织 的累积损伤。

2）复发后对治疗的整体耐受性下降，一定程度上影响治疗 剂量的加量3）首程放疗会造成放射野内组织的纤维化和血供减少，再 程放疗时肿瘤的敏感性降低，不利于提高再程放疗的疗效目前，尚缺乏 复发性子宫颈癌再程放疗的明确指征基于肿瘤生物学和正常组织反响， 假设放疗后短时间内复发，提示肿瘤的侵袭性更强，对放疗的敏感性较差， 再程放疗的疗效可能也较差，再程放疗的不良反响也更为严重4化疗化疗作为传统的抗肿瘤治疗方式，在子宫颈癌的治疗中虽不及手术和放疗 重要，但仍然占有一席之地，尤其是对于存在转移病灶或较高转移风险的 患者，化疗是控制淋巴结转移和远处转移的重要手段复发性子宫颈癌的 肿瘤生物学行为往往较差，容易出现淋巴结转移或远处转移，同时患者在 初始治疗时大多经历手术、放疗等，化疗在巩固复发子宫颈癌治疗效果中 发挥重要的补充作用以顺粕为基础的联合化疗是复发或转移性子宫颈癌的标准化疗方案 GOG204研究对4种以顺粕为基础的双药联合方案进行了比照，结果发 现，顺柏/紫杉醇有效率高，血小板减低及贫血等副反响发生率低在未接 受过柏类药物的患者中，顺粕/紫杉醇方案的总生存期高于卡笆/紫杉醇方 案既往接受过顺粕治疗的复发性子宫颈癌患者，卡粕/紫杉醇方案可能会 有一定获益。

JCOG0505试验显示，卡粕/紫杉醇方案与顺粕/紫杉醇方案 用于复发性子宫颈癌治疗时，两者总生存期相当，卡粕/紫杉醇方案有更好 的耐受性因此，紫杉类和铀类的联合化疗可作为复发性子宫颈癌的一线 化疗方案值得注意的是，在一项回顾性分析中，无笆间期缺乏6个月与 较差的生存相关（P < 0.001 ）上述一线化疗失败的患者，二线化疗可考 虑选择白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、氟尿口密咤（5-FU1吉西他滨等5免疫与靶向治疗复发或转移性子宫颈癌患者,手术和（或）放化疗后不易到达CR ,寻找 长期维持治疗的抗肿瘤手段是面临的迫切问题化疗虽可作为复发性子宫 颈癌治疗的基础，但全身毒副反响较大，长期应用容易耐药并且具有药物 累积毒性，不适宜于维持治疗抗血管生成药物的问世为肿瘤维持治疗提 供了较好的方式GOG240研究发现，与单纯化疗相比，应用粕类为基础 的化疗联合贝伐珠单抗，复发性子宫颈癌患者的中位总生存期延长3.5个 月（16.8个月vs. 13.3个月，P < 0.05 ）在全身化疗的基础上加用抗血 管生成治疗不仅能够提高治疗的有效率，也能够在化疗基础上给予维持治 疗缺点是以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物，个别患者有高血压、 血栓栓塞事件和胃肠道屡等不良事件的发生。

其余靶向药物如阿帕替尼、安罗替尼等抗血管生成药物，以及Larotrectinib或Entrectinib等针对NTRK基因的靶向药物，在复发、晚期子宫颈癌的研究中也显示出一定的抗肿瘤效果，并具有良好的耐受性 此外，靶向组织因子(tis。