影响药物效应机体因素.ppt

影响药物效应的因素影响药物效应的因素                        ——机体因素机体因素                 一、年龄一、年龄  1 婴幼儿药理学特点婴幼儿药理学特点 u新生儿药物与血浆蛋白的结合率低新生儿药物与血浆蛋白的结合率低                u婴儿血脑屏障的功能较差婴儿血脑屏障的功能较差       u药物药物t1/2明显延长明显延长u清除率慢清除率慢u对药物更为敏感对药物更为敏感u处于发育阶段处于发育阶段,易受到药物的影响易受到药物的影响       2. 老年药理学特点老年药理学特点药动学药动学药动学药动学       •1. 1.血浆蛋白含量降低血浆蛋白含量降低血浆蛋白含量降低血浆蛋白含量降低       •2. 2.肝功能下降肝功能下降肝功能下降肝功能下降        •3. 3.肾功能下降、排泄是影响老年人药肾功能下降、排泄是影响老年人药肾功能下降、排泄是影响老年人药肾功能下降、排泄是影响老年人药动学的最重要因素动学的最重要因素动学的最重要因素动学的最重要因素药效学药效学药效学药效学       •1. 1.个体差异较大个体差异较大个体差异较大个体差异较大   , ,易引起药物毒副作用易引起药物毒副作用易引起药物毒副作用易引起药物毒副作用•2. 2.对药物的耐受性相应也较差对药物的耐受性相应也较差对药物的耐受性相应也较差对药物的耐受性相应也较差•3. 3.老年人的用药剂量，一般为成年人老年人的用药剂量，一般为成年人老年人的用药剂量，一般为成年人老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的剂量的剂量的剂量的3/43/4左右左右左右左右二 、   性别   妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。

选择药物要注意选择药物要注意选择药物要注意   •1. 1. 如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物激素等能引起致畸的药物激素等能引起致畸的药物激素等能引起致畸的药物   •2. 2. 临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸的呼吸的呼吸的呼吸   •3. 3. 哺乳期用药避免用影响婴儿的药物哺乳期用药避免用影响婴儿的药物哺乳期用药避免用影响婴儿的药物哺乳期用药避免用影响婴儿的药物, ,因有些因有些因有些因有些药物可进人乳汁药物可进人乳汁药物可进人乳汁药物可进人乳汁   三、心理因素－安慰剂效应   安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)指由本身没有特殊药理活性的指由本身没有特殊药理活性的指由本身没有特殊药理活性的指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。

制剂 药物总效应药物总效应 药理学药理学 效应效应非特异性非特异性 药物效应药物效应非特异性非特异性 医疗效应医疗效应自然自然 恢复恢复安慰剂绝对效应安慰剂绝对效应 安慰剂效应安慰剂效应 安慰剂安慰剂 是导致药是导致药物治疗发物治疗发生效果的生效果的重要影响重要影响因素之一因素之一 安慰剂产生的效应称为安慰剂效应安慰剂产生的效应称为安慰剂效应药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个病人服药后药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个病人服药后的效应实际是由多种因素引起的，包括药理学效应、非特异性药物效的效应实际是由多种因素引起的，包括药理学效应、非特异性药物效应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复等四个因素非特异性药物应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复等四个因素非特异性药物效应和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，加上疾病的自然恢复，效应和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，加上疾病的自然恢复，则是安慰剂效应因此安慰剂效应是导致药物治疗发生效果的重要影则是安慰剂效应因此安慰剂效应是导致药物治疗发生效果的重要影响因素之一响因素之一                    安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的安慰剂效应主要由病人的心理因素引起，它来自病人对药物和医生的信赖，病人在经医生给予药物后，会发生一系列的精神和生理上的变信赖，病人在经医生给予药物后，会发生一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标。

化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且包括许多客观指标                  在评价药物的临床疗效时，应考虑安慰剂效应的影响实际上不少药在评价药物的临床疗效时，应考虑安慰剂效应的影响实际上不少药物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用，只是安慰剂效应物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用，只是安慰剂效应          四、疾病状态        疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变• •肝肾功能不全引起药物在体内蓄积，产生过强或过久的药肝肾功能不全引起药物在体内蓄积，产生过强或过久的药肝肾功能不全引起药物在体内蓄积，产生过强或过久的药肝肾功能不全引起药物在体内蓄积，产生过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应物作用，甚至发生毒性反应物作用，甚至发生毒性反应物作用，甚至发生毒性反应   • •小肠或胰腺疾病或心衰及肾病综合征，影响药物吸收或分小肠或胰腺疾病或心衰及肾病综合征，影响药物吸收或分小肠或胰腺疾病或心衰及肾病综合征，影响药物吸收或分小肠或胰腺疾病或心衰及肾病综合征，影响药物吸收或分布。

布   • •甲低状腺功能低下，对哌替啶的敏感性增高甲低状腺功能低下，对哌替啶的敏感性增高甲低状腺功能低下，对哌替啶的敏感性增高甲低状腺功能低下，对哌替啶的敏感性增高• •体温过低，显著降低许多药物的消除体温过低，显著降低许多药物的消除体温过低，显著降低许多药物的消除体温过低，显著降低许多药物的消除五、遗传因素• 遗传是药物代谢和效应的决定因素遗传在药遗传是药物代谢和效应的决定因素遗传在药遗传是药物代谢和效应的决定因素遗传在药遗传是药物代谢和效应的决定因素遗传在药物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的，异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的，异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的，异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的，异卵双生子中安替比林和双香豆素异卵双生子中安替比林和双香豆素异卵双生子中安替比林和双香豆素异卵双生子中安替比林和双香豆素(cou—(cou—matin)t1/2matin)t1/2的变异程度比同卵双生子高的变异程度比同卵双生子高的变异程度比同卵双生子高的变异程度比同卵双生子高6 6～～～～2222倍。

倍     •1、遗传因素对药动学的影响、遗传因素对药动学的影响• •基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因差异的主要原因差异的主要原因差异的主要原因   • •药物转运蛋白、药物代谢酶、受体的遗传多态性是导致药药物转运蛋白、药物代谢酶、受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要因素。

物反应个体和群体差异的重要因素• •药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔应个体和群体差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型表型是在环境影种等位基因引起，并由此导致多种表型表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状药物代响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状药物代谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定基因型是生物机体形成表型性状的遗传物的代谢率确定基因型是生物机体形成表型性状的遗传结构医结构医` `学教育网搜集整理表型是个体间药物代谢和反学教育网搜集整理表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基因型则是反应差异的根本原应差异的表现，而基因型则是反应差异的根本原 药物反应种族差异• •种族因素包括遗传和环境两个因素种族因素包含遗传和种族因素包括遗传和环境两个因素。

种族因素包含遗传和环境两个方面不同种族具有不同的遗传背景（如不同的环境两个方面不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率），长期生活在不同基因型及相同基因型的不同分布频率），长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异不少药物响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸服用普萘洛尔后的心血管反应中更容易出现面红和心悸服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差药物代谢国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗 　　　　• •药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临药物反应种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。

美国床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素美国FDAFDA还在还在19951995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专医年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专医` `学教育网搜集整理门用于黑人心力衰竭的学教育网搜集整理门用于黑人心力衰竭的BiDil. BiDil. • •与种族之间的药物代谢和反应差异比较，同一种族内的个与种族之间的药物代谢和反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要体差异更为显著和重要 • •如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在自人和中国人中产生如在口服同一剂量的普萘洛尔后，在自人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无论是在白人中还是的血浆浓度平均值差异不到一倍，但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到1010倍 2、遗传对药效学的影响、遗传对药效学的影响如对华法林耐受者肝脏维生素如对华法林耐受者肝脏维生素K环氧化物还原酶的受体与华环氧化物还原酶的受体与华法林亲和力降低而使药效降低法林亲和力降低而使药效降低    如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为约为 1/50000。

    如伯氨喹、阿霉素、氨苯砜和一些磺胺如伯氨喹、阿霉素、氨苯砜和一些磺胺类药物，在极少数病人中引起的溶血并类药物，在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血，就是因为这些个体的葡导致严重贫血，就是因为这些个体的葡萄糖萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏G6PD 缺乏是一种连锁隐性遗传这种缺乏是一种连锁隐性遗传这种酶对于维持红细胞内的谷胱甘肽酶对于维持红细胞内的谷胱甘肽（（GSH）的含量必不可少，而）的含量必不可少，而GSH又是又是防止溶血所必需的伯氨喹等能在正常防止溶血所必需的伯氨喹等能在正常红细胞中损坏红细胞中损坏GSH而使之减少，但是只而使之减少，但是只有在有在G6PD缺乏的红细胞中才能导致溶血缺乏的红细胞中才能导致溶血六、昼夜节律六、昼夜节律。