急性肾损伤新型生物标记物策略分析.doc

急性肾损伤新型生物标记物策略分析急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是一种 常见病AKI多继发于严重感染、大手术或休克，也有少部 分继发于肾毒性药物仅有30%的AKI患者具有基础肾脏病 早期发现、早期治疗可逆转AKI,但早期诊断难度较大当 常用的肾功能指标如尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、 肌肝(serum creatinine, SCr)明显升髙时，AKI已进展 至晚期近年来早期诊断AKI的新型生物标记物研究较多， 本文将就新型生物标记物做一综述KllU1 AKI的传统生物标志物用于评估肾功能的传统生物标记物是SCr但是SCr对 于AKI的敏感度和及时性都不够理想，当SCi•异常时，肾脏 可能已经丧失了多达50%的功能肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)的测定方法比较复杂，影响因素 较多［1］而尿量则是一个更为粗略的估测方法，并且受到 肾前、肾后因素的影响，用于评估肾功能有失精确联合SCr和GFR以及尿量制定的RIFLE和AKIN系统已 经被广泛用于临床实践和研究RIFLE系统是2002年急性透 析质量指导组制定的有关急性肾衰竭(AFR)的分层诊断标 准［2］。

RIFLE标准可预测ARF患者的病死率，但是在诊断 AKI的特异性和灵敏度方面缺乏足够的临床实验支持AKIN 系统是2005年于荷兰阿姆斯特丹制定的新的AKI共识［3］ 该标准虽然可以提高AKI诊断的敏感度，但在预测住院危重 患者的病死率方面与RIFLE并无差别，见表1由于传统的诊断方法具有一定的局限性，寻找能够更为 早期、敏感和特异的AKI生物标记物已成为研究的热点2 AKI的新型生物标记物2. 1中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）人类NGAL是一个相对分子质量为25 000、由178个氨 基酸组成的多肽，属于脂质运载蛋白族正常生理状态下， NGAL在粒细胞成熟过程中由骨髓释放，遭受损伤时粒细胞、 肾小管细胞、上皮细胞以及肝细胞均可表达NGALo NGAL增 高的时间窗比血肌軒提早24〜48 h,因此是肾小管损伤的早 期生物标记物研究证实，NGAL在危重病患者中具有早期诊 断AKI的意义［4］并与多种心脏事件（心脏手术、冠状动 脉造影、心功能不全等）造成的AKI相关，此外，肾肿瘤、 顺钳的毒性损伤以及冠状动脉疾病的严重程度也与NGAL相 关。

研究证实，不论在同源性较好的人群（进行心脏手术的 成人和儿童）［5-11］还是同源性较差的人群（ICU和急诊患 者）［12-15］,以及造影剂相关性肾病（CIN）、慢性肾脏疾 病(CKD)患者和其他人群中［16-19］, NGAL均可作为AKI的 早期生物标记物，并且能够预测AKI的病程和严重度以及是 否需要进行肾脏替代治疗(RRT)O更为重要的是，NGAL可以 鉴别AKI和因慢性疾病导致的GFR改变以及肾前性氮质血症 ［20］ oNGAL诊断AKI的临床研究结果见表2［8, 21-29］由此 可见，不同的临床研究表明NGAL对于诊断AKI的能力差异 比较大，可能与研究人群的基础疾病、样本的采集时间点以 及保存方式不同有关有研究表明，同一份尿样［专业提供 论文代写和服务，欢迎您的光临］经过-20 C及-80匸保存6 个月后，前者NGAL的浓度较后者降低［30］ o研究证实NGAL水平与心功能状态呈正相关，NYHA分级 为IV级的患者，血、尿NGAL的浓度最高，并且与预后相关 ［31］ o在心梗后心衰的大鼠模型中，NGAL在非缺血的左心室 标本中表达增多，主要集中在心肌细胞内［32］近期的一项 多中心研究发现，在2322例危重症成人和儿童中有20%表现 为NGAL增高而SCr正常，这部分患者临床预后不良［33］。

综上所述，NGAL不仅仅是AKI的早期敏感生物标记物， 而且与心功能状态相关，并且是疾病严重、预后不良的预测 指标2. 2胱蛋白酶抑制物C (cystatin C, CysC)CysC是一个相对分子质量13 300的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制物，以恒定的速率由各种有核细胞生成有研究表 明血清CysC对于诊断GFR —过性轻度改变的准确性优于SCr 和肌軒清除率(CCr),且增高的时间窗较SCr早，在儿童CPB 术后12 h即显著增高［34-35］进行心脏手术的成年人通过检测尿CysC可在术后6 h 内发现AKTo 一项对49个研究进行的meta分析得出同样结 论，且CysC (0. 926)和SCr (0. 837)的AUC较上述研究更 高［36］心脏术后血清CysC水平与AKI的严重程度与持续 时间、住ICU时间、需要RRT以及院内病死率相关［37］,在 诊断CIN方面CysC的准确度更佳有研究证实，CysC对于 AKI的诊断和预后均有价值［38-39］ o2. 3 肾损伤分子-1 (kidney injury molecule-1, KIMT)KIM-l是一个跨膜糖蛋白，在损伤的近端肾小管表达， 不存在于正常的肾组织中。

KIM-1在CIN的研究较少，一项 研究表明在心导管术后24 h和48 h KIM-1有增高的趋势， 但是没有统计学意义［40］ o另一项针对CHF的研究中，HF患 者的KIM-1水平较健康对照人群髙，并且与NT-proBNP.死 亡以及因CHF住院相关，且独立于GFR［41］更早期的研究 证实KIM-1在鉴别缺血性AKI与肾前性氮质血症方面具有一 定价值［42］ o2.4N-乙酰-&beta；-氨基葡萄糖昔酶(N~acetyl—&beta；-glucosaminidase, NAG)NAG是一种主要存在于肾近曲小管的溶酶体酶，在中毒 性肾疾病中研究较多，可诊断多种肾毒性药物、造影剂、环 境毒物以及缺血造成的急性肾小管损伤［43］ o 论文代写与NGAL、KIM-1比较，NAG诊断CSA-AKI的能力较差， 不同研究得到的结果表明其AUC在0.61〜0. 78之间［44］ o 在CIN的研究表明，NAG与其他常规的标记物(尿&alpha； 1 和&beta；2微球蛋白、微量白蛋白)类似，在CIN患者和非 CIN患者之间没有差异［45］ o2. 5 白介素-18 (interleukin-18, IL-18)IL-18是一个相对分子质量18 000的促炎因子，产生于 近端肾小管上皮细胞，在肾小管缺血坏死时尿中IL-18水平 增高［46］ o有研究证实尿IL-18在AKI时增高，而在CKD、 泌尿系统感染、肾病综合征或肾前性氮质血症时并不增高 ［47］。

在CIN患者中，IL-18能够预测AKI的发生，但是在 心脏手术后患者中预测AKI的能力不稳定2. 6肝型脂肪酸结合蛋白(liver-type fatty acid binding proteins, L-FABPs)L-FABP在人类近曲肾小管表达，可通过肾小球滤过，并 经近曲小管上皮细胞重吸收一项研究表明，CPB术后4 h［专 业提供论文代写和服务，欢迎您的光临]尿中L-FABP的浓度显著增高，而血清 L-FABP的浓度在术后12 h才开始增加，表明尿中L-FABP来 源于肾小管损伤，术后4 h尿L-FABP是AKI的独立预测因 素，其 AUC 为 0.81[48]3联合应用生物标记物的效果目前能够作为AKI的生物标记物数量较多，敏感性和特 异性各不相同少数研究评估了联合使用生物标记物对于 AKI的诊断能力，结果如表3所示，有些研究发现联合使用 可以提高对于AKI的诊断能力，但是有些研究结论则相反 [49-52] o因此联合使用生物标记物的意义还需要进一步探 讨4结语近年来有关AKI的新型生物标记物的研究逐渐增多 NGAL是肾小管损伤的早期生物标记物，是较为肯定的早期诊 断AKI的标记物。

胱蛋白酶抑制物C (CysC)是评估GFR比 较准确的标记物血浆CysC增高提示预后不良KIM-1在鉴 别缺血性AKI与肾前性氮质血症方面具有一定价值但是NAG 和IL-18的诊断意义并不确定L-FABP的研究则较少参考文献[1] 尹永杰，张京晓.急性肾损伤发病机制的研究进展 [J].中华急诊医学杂志，2013, 22 (3)： 324-327.[2] Bellomo R, Ronco C, Kellum JA. Acute renalfailure definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs： the second in ternational consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) group [J]・ Crit Care, 2004, 8 (4)： R204-R212. 毕业论文[3] Ronco C, Levin A, Warnock DG, et a 1. Improvingoutcomes from acute kidney injury (AKI)： Report on an initiative [J]. Int J Art if Organs, 2007, 30 (5)：373-376.[4] 徐兴凯，李岩，徐猛进，等.尿中性粒细胞明胶酶 相关脂质运载蛋白在危重病患者急性肾损伤早期诊断中的 意义[J]・中华急诊医学杂志，2013, 22 (5)： 505-510.[5] Wagener G, Jan M, Kim M, et al. Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after aduIt cardiac surgery[J]・ Anesthesiology, 2006, 105 (3)： 485-491・[6] Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et a 1. Urinaryneutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery[J]・ Am J Kidney Dis, 2008, 52 (3)： 425-433・[7] Koyner JL, Bennett MR, Worcester EM, et al.Urinary cystatin C as an early biomarker of acute kidney injury following aduIt cardiothoracic surgery[J]. Kidney Int, 2008, 74 (8)： 1059-1069.[8] Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery一a prospective cohort study[J]・ Crit Care Med, 2009, 37 (2)： 553-560.。